臨床藥理學課件：第十章 心境障礙的藥物治療

1、第十章 心境障礙的藥物治療心境障礙(mood disorder)又稱情感障礙（affective disorders）.是以顯著而持久的情感或心境改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M精神障礙。臨床上主要表現(xiàn)為情感高漲或低落，伴有相應(yīng)的認知行為改變及軀體癥狀。 高漲躁狂 低落抑郁一、臨床類型和臨床表現(xiàn)例 ，女，33歲，母有躁狂癥。二年前有過失眠.抑郁.渾身無力.甚至悲觀消極數(shù)月。近2周出現(xiàn)躁狂發(fā)作、言語增多、內(nèi)容夸大，自稱：“我現(xiàn)在講話象黃河之水，洶涌澎湃，一瀉千里”?！爸v話講得快，心理充滿樂觀”?！拔椰F(xiàn)在記憶力特別好，比以前聰明”。醫(yī)生問她幾歲，答道：“三十三，三月初三生，三月桃花開，開花結(jié)果給猴吃，我正好是

2、屬猴的”。睡眠需要減少，認為一天二三小時睡眠已足，在病房愛管閑事，唱歌跳舞，稍不如意，則大發(fā)脾氣?！叭摺?情感高漲思維奔逸活動增多躁狂癥情感低落思維遲緩意志活動減退抑郁癥討厭自己，瞧不起自己,不喜歡到人多的地方去。與人交往時頭腦中不自主會冒出：“人家瞧不起怎么辦！”頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神，注意力不集中.壓抑，沒有自信心.有自殺的念頭,死了算了.根據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界有3%的人口患有憂郁癥。約15%的抑郁癥病人最終死于自殺。 按WHO估計，全球每秒鐘就有1個人自殺，而每20秒則有1個人自殺成功。而我國的相關(guān)統(tǒng)計資料顯示我國每兩分鐘有9人自殺，其中1人成功。國內(nèi)自殺的人群中抑郁癥占到

3、60左右。 “在我眼里，到處都是我自我毀滅的工具?？梢杂梅宽敾蚍客獾臈鳂渖系?，可在汽車間吸入一氧化碳，可以用浴盆接被我割開動脈后的血液。我還想著其它的死亡方式，心臟病突發(fā)死亡來得突然，可以免除我自殺的罪名。我還幻想穿短袖襯衣長時間的在樹林里散步，使自己因長時間受冷而得肺炎這些可怕的幻想，讓正常人恐懼，而對心情極度沮喪的我則是極具誘惑力的夢想?！?躁狂發(fā)作（manic episode）2抑郁發(fā)作3雙相障礙混合性發(fā)作 同時出現(xiàn)快速循環(huán)發(fā)作 一年內(nèi)至少4次4環(huán)性心境障礙(cyclothymia)交替出現(xiàn)不符合診斷標準與生活應(yīng)激無明顯關(guān)系5惡劣心境(dysthymic disorder)持久的心境低落

4、 焦慮、軀體不適感和睡眠障礙 輕躁狂抑郁正常 遺傳因素、社會心理因素、神經(jīng)生化改變、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常等。1.遺傳因素：家系調(diào)查表明親屬的患病率高于一般人群，有遺傳現(xiàn)象。雙生子研究表明同卵雙生的同病率高于異卵雙生。寄養(yǎng)子研究表明親生父母的患病率高于養(yǎng)父母。2.社會心理因素：負性生活事件（喪偶）。3.神經(jīng)生化改變：5-HT，去甲腎上腺素(NE) ，多巴胺(DA)，-氨基丁酸(GABA)缺乏。4.神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常：下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-生長素軸的功能異常。 二、病理機制生理功能:痛覺傳遞、焦慮、認知、藥物依賴、情感、精神運動、覺醒-睡眠周期、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)

5、、視覺、學習記憶、心血管運動等。耗竭5-HT:利血平、對氯苯丙酸提高突觸間隙的5-HT濃度：促進合成：色氨酸、 5-羥色氨酸抑制再攝?。篢CAs、 SSRIs抑制降解：MAOI5-HT假說色氨酸色氨酸羥化酶5-羥色氨酸脫羧酶5-羥色胺促發(fā)抑郁抗抑郁5-HT功能活動降低所致抑郁癥患者尿中NE代謝產(chǎn)物MHPG低于正常值，而躁狂發(fā)作時升高；-甲基酪氨酸，抑制NE的合成可以控制躁狂癥，而使抑郁癥患者癥狀加重；TCAs抑制NE的回收，可以治療抑郁癥。NE假說NE降低導(dǎo)致抑郁NE升高導(dǎo)致躁狂提高多巴胺功能的藥物：左旋多巴、溴隱亭可以緩解抑郁癥狀；使部分雙相障礙的抑郁發(fā)作轉(zhuǎn)為躁狂；降低DA水平的藥物(利血平

6、)、疾病(帕金森病)可導(dǎo)致抑郁；抑郁發(fā)作時腦脊液及尿中多巴胺的主要降解產(chǎn)物HVA水平降低。DA假說腦內(nèi)DA功能降低可能導(dǎo)致抑郁，DA功能增高可導(dǎo)致躁狂癥?？拱d癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉可加強GABA功能，具有抗心境障礙的作用；抑郁癥患者血漿和腦脊液中GABA水平下降。GABA假說GABA功能下降所致。躁狂癥：在5-HT 的基礎(chǔ)上，NA。抑郁癥：在5-HT 的基礎(chǔ)上， NA。腦內(nèi)單胺類功能失衡5-HT、NE、GABA、DA、ACH水平低下-抑郁5-HT低下、NE亢進-躁狂神經(jīng)遞質(zhì)異常5-HT1A低下， 5-HT2A 、5-HT2C亢進；NE1受體低下，2、受體超敏-抑郁受體功能改變神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂晝夜

7、規(guī)律消失血中糖皮質(zhì)激素,甲狀腺刺激素（TSH）和T3下丘腦-垂體-腎上腺軸下丘腦-垂體-甲狀腺軸下丘腦-垂體-生長素軸 三、心境障礙的常用藥物（一）抗躁狂藥物(antimanic drugs) 心境穩(wěn)定劑(mood stabilizers)碳酸鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平。拉莫三嗪、氯氮平、奧氮平與喹硫平。躁狂癥：治療躁狂發(fā)作的首選藥物，急性、輕度療效顯著，80%。預(yù)防躁狂發(fā)作有效。雙相障礙的躁狂或抑郁發(fā)作。對抑郁有效，不如躁狂明顯。分裂情感性精神病、精神分裂癥伴情緒障礙或興奮躁動。 輕癥、典型躁狂癥療效較好。碳酸鋰(1ithium carbonate)1、藥代動力學：主要的藥動學參數(shù)： 生物利用度

8、 100%； 達峰時間0.5-2h； 半衰期(t1/2)228 h； 9515%經(jīng)尿排泄。甲狀腺、腎濃度高；腦脊液濃度為血藥濃度1/2。 鋰雖然吸收快而完全，但顯效較慢 （1周左右起效，6-8周完全緩解）：半衰期(t1/2) 228 h，常規(guī)用藥-天達穩(wěn)態(tài)濃度通過血腦屏障進出腦組織和神經(jīng)細胞緩慢中毒劑量與治療劑量接近：有效血清鋰濃度 0.6-1.2mmol/L；中毒血清鋰濃度 1.4 mmol/L濃度1.2mmol/L時就需要監(jiān)測和護理。評價療效、毒性重視臨床判斷：胞漿血漿比值高，細胞內(nèi)蓄積。在細胞內(nèi)起作用。進出細胞緩慢，療效、毒性相對于血藥濃度變化滯后。95%腎臟排泄急慢性腎炎、腎功能不全禁

9、用在近曲小管與Na+競爭重吸收，缺鈉或低鹽飲食者禁用任何引起鈉鹽丟失的因素與藥物都會導(dǎo)致鋰潴留：腹瀉、嘔吐、大量出汗噻嗪類利尿藥非甾體抗炎藥（阿司匹林、撲熱息痛、舒林酸除外）紅霉素、甲硝唑、四環(huán)素等抗生素中毒時，靜脈補充含鹽溶液2.作用機制i+ Na+ 、K+、Ca2+ 、Mg+。影響離子分布:影響細胞功能（置換細胞內(nèi)鈉引起細胞興奮性降低）。取代Ca2+ 、Mg+等多種離子的生理功能：影響遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)第二信使系統(tǒng)。轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（ Na+ -K+）i 離子通道環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇(PI)：第二信使cAMP系統(tǒng)和PI系統(tǒng)不平衡cAMP系統(tǒng)，PI系統(tǒng)躁狂cAMP系統(tǒng)，PI系統(tǒng)抑郁鋰抑制AC

10、，減少cAMP生成，抗躁狂作用。鋰抑制肌醇-1-磷酸酶，減少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成，防治抑郁癥。神經(jīng)遞質(zhì)：調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)平衡。單胺類遞質(zhì)不平衡5-HT NA 躁狂5-HT NA 抑郁鋰抑制Ca2+內(nèi)流，減少Ca依賴的NE和DA釋放，增加突觸間隙CA攝取和滅活。但不影響或促進5-HT釋放。3.不良反應(yīng)及注意事項（1）胃腸道反應(yīng)：早期。惡心、腹瀉、嘔吐、大便失禁。（2）甲狀腺功能減退： 5%-10%。早期多尿、煩渴、過量飲水，后期可出現(xiàn)甲狀腺腫大和黏液性水腫。指標；TSH升高。呋噻米、卡馬西平。（3）手細震顫、可逆的心電圖改變、神經(jīng)肌肉阻滯、影響性功能、致畸。（4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

11、中毒。粗震顫、眩暈、構(gòu)音不清、舞蹈樣動作、共濟失調(diào)、肌陣攣、驚厥、淡漠、意識障礙、昏迷。（5）鋰中毒及其處理中毒癥狀：胃腸道癥狀、小腦運動異常、大腦功能障礙。措施：立即停用鋰鹽，大量給予生理鹽水或高滲鈉鹽加速鋰的排泄，或進行血液透析。苯乙肼、超苯環(huán)丙胺：不可逆性，非選擇性的 ，療效差， 起效慢，有嚴重的肝臟、心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)， 現(xiàn)已不用或少用。苯乙肼用于恐懼癥。嗎氯貝胺：可逆性MAOIs， 選擇性（ ）起效快、不良反應(yīng)較少，對多種抑郁有效。作為二線藥物主要用于三環(huán)類或其他藥物治療無效的抑郁癥。對伴睡眠過多、食欲和體重增加的非典型抑郁或輕性抑郁或焦慮抑郁混合狀態(tài)效果較好。服用嗎氯貝胺時不宜大

12、量進食含酪胺食物。1.單胺氧化酶抑制劑MAOIs（二）抗抑郁藥2.三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)： 米帕明(imipramine， 丙米嗪 )、氯米帕明(clompramine，氯丙米嗪 ) 、多塞平(doxepin，多慮平 )、曲米帕明(trimipramine，三甲丙米嗪)。 第一代單胺攝取抑制藥，非選擇性，抑制NE和5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙這兩種遞質(zhì)的濃度。 正常人服用米帕明后出現(xiàn)安靜、嗜睡，但抑郁癥病人連續(xù)服藥后，出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象。療效明顯優(yōu)于。起效慢，一般周后始起效，周療效最佳。 不良反應(yīng)較多，M受體阻斷，抗膽堿作用，口干、便秘、排尿困難等。l、Hl受體阻斷：過度鎮(zhèn)靜。心臟毒性

13、（體位低血壓、心律失常、房室傳導(dǎo)沮滯等）。一線藥:療效確切,價格低廉;不良反應(yīng)和禁忌癥較多. 米帕明：抗抑郁作用強，鎮(zhèn)靜作用弱，適用于行為思維均較遲鈍的抑郁癥患者；有明顯阻斷M膽堿受體的作用，對心肌有奎尼丁樣直接抑制效應(yīng)。 阿米替林：有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用 ，兼有抗焦慮，改善睡眠， 適用于伴有焦慮的抑郁患者；不良反應(yīng)比米帕明嚴重，偶有加重糖尿病癥狀。易轉(zhuǎn)躁狂。氯米帕明：對5-HT再攝取有較強的抑制作用，而其活性代謝物去甲氯丙米嗪則對 NE 再攝取有相對強的抑制作用?？挂钟糇饔脧姡m用于行為思維均較遲鈍的抑郁癥患者。多塞平：作用比阿米替林緩和，抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用明顯，對伴有焦慮癥狀的抑郁癥療效最佳。

14、（3）選擇性5-HT再攝取抑制劑選擇性高:抑制突觸前膜對5-HT的回收。藥動學特性好:口服生物利用度高/半衰期都較長（18-26小時）療效好:優(yōu)于,適用于各種類型抑郁癥。不良反應(yīng)較少而輕微，抗膽堿及心臟副作用少，注意:應(yīng)避免與MAOIs等合用，否則易致5-HT過多的綜合征。目前為治療抑郁癥的一線藥物：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。氟西汀百優(yōu)解 ，優(yōu)克， fluxetine，prozac抑郁癥，8歲以上兒童及青少年推薦使用；軀體疾病伴發(fā)的抑郁癥狀（腦卒中）；強迫癥。“Are you prozac today？”禮來.T1/2長：短期給藥約-3天，長期-天，其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀

15、的半衰期可達79天。-q. d.嗜睡作用輕，有一定的振奮作用：能顯著改善抑郁癥的精神運動性抑制和無力，疲乏，但可能導(dǎo)致某些患者的焦慮、激動和失眠。-不要當安眠藥用特點.激動5-HT系統(tǒng)：食欲減退，能有效治療神經(jīng)性貪食和暴食發(fā)作，治療貪食癥及肥胖。-有些病人體重增加。4. 氟西汀和去甲氟西汀均抑制肝CYP2D6酶：影響阿普唑侖、普羅帕酮、地高辛、環(huán)孢素、苯妥英（YP2C9）等藥物的代謝。特點氟西汀誘發(fā)洋地黃中毒： 一名93歲婦女于養(yǎng)老院中使用卡托普利50mgd-1,呋塞米40mgd-1,雷尼替丁300mgd-1和地高辛0 .125mgd-1等藥物,維持治療至少2個月。因出現(xiàn)抑郁癥狀,加用氟西汀1

16、0mgd-1。 1周后出現(xiàn)惡心嘔吐,地高辛血清濃度已從1. 01. 4nmolL-1升高至4 .2nmolL-1。停用地高辛和氟西汀后,至地高辛血清濃度恢復(fù)正常范圍; 重新使用地高辛0 125mgd-1,其后3周地高辛血清濃度在0 .91. 4nmolL-1。 因抑郁癥狀仍存在,故重新使用氟西汀,地高辛血清濃度又升高。病例 適宜于各種抑郁癥（自殺企圖明顯的病人）、強迫癥（SSRI中最好）、社交焦慮癥、驚恐性障礙、身體變形障礙。 氟伏沙明fluvoxamine，氟伏草胺，蘭釋特點T1/2 約15小時，10天左右內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度。抗膽堿效應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)小，可用于伴有青光眼前列腺肥

17、大的病人。氟伏沙明對肝臟CYPlA2酶抑制作用最強，也能抑制CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。代謝物M2是很強的CYP2D6抑制劑藥物。苯妥英、美西律、華法林、咖啡因、茶堿、氯氮平、環(huán)孢素、氟哌啶醇、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪。氟伏沙明與西沙必利、特非那定和阿司咪唑合用,可出現(xiàn)QT間期延長和節(jié)律位點改變等,誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的危險,臨床上禁止合用。氟伏沙明也是最容易導(dǎo)致5-HT綜合征的藥物。藥物相互作用帕羅西汀paroxetine，seroxat，賽樂特葛蘭素史克公司1991年各型抑郁癥:老年性重型伴焦慮驚恐發(fā)作、社交焦慮癥、強迫癥等。T1/2約為24小時，肝臟代謝后從腎臟排

18、出,代謝產(chǎn)物無活性.血藥濃度變異較大。對CYP2D6等肝藥酶抑制較輕.改善焦慮和失眠。-失眠/嗜睡停藥綜合癥發(fā)生率較高:困倦、惡心、失眠、頭痛、惡夢、神經(jīng)過敏、無力、腹瀉.引起性功能障礙較多。特點抑郁癥、強迫癥T1/2約為26小時,血藥濃度與用量相關(guān)性較好.對肝臟細胞色素P450酶抑制作用弱，配伍禁忌少.安全:老年患者女性兒童軀體疾病。激動-失眠;性功能障礙。舍曲林sertraline，zoloft，左洛復(fù)美國輝瑞公司1990年,英國T1/2約為36小時.選擇性最高-“最純”抗抑郁作用起效快且副作用少。對肝臟細胞色素P450酶的影響最小，幾乎沒有藥物配伍禁忌。老年性抑郁障礙和軀體疾病伴發(fā)抑郁障

19、礙。西酞普蘭citalopram， Celexa,喜普妙丹麥Lundbeck公司1998年,美國起效快（用藥1周左右見效4日）； 安全性高，耐受性好； 抗抑郁譜廣，對伴有焦慮者也有效；與其他藥相互作用少；可使注意力集中，增強記憶力，加快反應(yīng)速度和改善智力等。（4）羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）:文拉法辛wenlafaxine一線藥、 拮抗能神經(jīng)元末端突觸前腎上腺素,導(dǎo)致和釋放增加;阻斷 和受體;阻斷組胺受體-鎮(zhèn)靜及改善睡眠的作用。心臟安全性好,對心率和血壓無不良影響，無性功能障礙和焦慮等副作用。對重度、伴焦慮、激越、睡眠障礙的病人療效比單一機制的藥物好。(5)去甲腎上腺素能及特異

20、性5-HT2選擇性阻斷藥 (NaSSA）米氮平 （)一線藥 (6)NE和DA再攝取抑制劑(NDRI)抑制NE和DA的再攝取無抗膽堿副作用, 心血管副作用少，無性功能障礙。無鎮(zhèn)靜作用， NE和DA增多導(dǎo)致興奮、激動、激越等。對睡眠過度的單、雙相抑郁、遲滯性抑郁有效布普品精神?。杭ぴ?、妄想、幻覺等；誘發(fā)癲癇。安非他酮（bupropion,Wellbutrin)英國葛蘭素-史克 1989年 (7)5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑(SARI)曲唑酮(trazodone,desyrel)阻斷5-HT2受體，繼發(fā)激動5-HT1A受體抗焦慮、鎮(zhèn)靜效果明顯，適用于伴有焦慮、失眠、激越、自殺觀念的抑郁患者；無抗膽堿和認知副作用，適用于老年患者；無性功能障礙，可治療陽痿。（海綿體血管擴張，痛性陰莖勃起，女性性欲增強）（8）其他：路憂泰-抑郁、焦慮。 T1/2為24-48h，可通過血腦屏障。 抑制5-HT、NE、DA的再攝