免疫學(xué)-適應(yīng)性免疫應(yīng)答T細(xì)胞課件

1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答指抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后激發(fā)適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T及B）活化、增殖、分化，最終通過效應(yīng)T細(xì)胞或抗體將抗原消除的全過程。抗原是激發(fā)免疫應(yīng)答的始動(dòng)因素。免疫應(yīng)答是由多細(xì)胞、多因子參加并受到嚴(yán)格調(diào)控和制約的復(fù)雜生理過程。1.概 念2.場 所淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場所?；钴S的免疫應(yīng)答常伴有局部淋巴結(jié)腫大。當(dāng)免疫應(yīng)答逐漸減弱時(shí)，腫大的淋巴結(jié)也將恢復(fù)正常。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段可表現(xiàn)為局部，也可表現(xiàn)為全身性反應(yīng)。3.過 程識(shí)別階段（感應(yīng)階段） 指APC對(duì)抗原的攝取、加工、提呈以及T、B細(xì)胞對(duì)抗原信息識(shí)別的一系列過程；活化、增殖和分化階段（反應(yīng)階段） 指T、B細(xì)胞接受抗原刺激后

2、活化、增殖的階段；效應(yīng)階段 指產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的階段。免疫應(yīng)答的三個(gè)階段：正免疫應(yīng)答：對(duì)抗原產(chǎn)生排斥反應(yīng)負(fù)免疫應(yīng)答：對(duì)抗原不起反應(yīng)，又叫免疫耐受。 正、負(fù)免疫應(yīng)答的2種表現(xiàn) 正 常 異 常 （生理性，免疫保護(hù)） （病理性，免疫損傷） 正免疫應(yīng)答 抗感染，抗腫瘤 反復(fù)感染，腫瘤發(fā)生負(fù)免疫應(yīng)答 自身耐受 超敏反應(yīng)，自身免疫 根據(jù)對(duì)抗原刺激是否作出反應(yīng)分：4.類 型 根據(jù)參與細(xì)胞和效應(yīng)機(jī)制分： 體液免疫：B介導(dǎo)，抗體參與,抵抗胞外感染微生物及蛋白質(zhì)抗原。 細(xì)胞免疫：T介導(dǎo)， Tc，CK參與,抵抗胞內(nèi)感染微生物和同種異體移植物排斥反應(yīng)。5. 主要特征 特異性 記憶

3、性 放大性 MHC限制性清除胞內(nèi)寄生物：病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲；抗腫瘤；移植排斥；免疫損傷T細(xì)胞應(yīng)答的過程TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物；初始T細(xì)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞；發(fā)揮免疫效應(yīng)第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別 概念：初始T細(xì)胞膜表面TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異性結(jié)合稱為抗原識(shí)別。特點(diǎn)是雙識(shí)別，即TCR識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物中抗原肽的同時(shí)，識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物中MHC分子，體現(xiàn)MHC限制性。 TCR雙識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物： TCR識(shí)別MHC肽結(jié)合槽中的抗原肽 TCR識(shí)別MHC肽結(jié)合槽兩側(cè)的螺旋第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別 一、APC向T提呈抗

4、原 APC *MHC -抗原肽呈遞TCR* T細(xì)胞TCR識(shí)別抗原肽有MHC限制性; MHC II類分子 - CD4 MHC I 類分子 - CD8 且增強(qiáng)了MHC -抗原肽-TCR的親和力 具體過程如下： 二、APC與T的相互作用 P147 圖15-1第一步：T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 A P C 表 面 - 初始T細(xì)胞表面 粘附分子 相應(yīng)受體為T細(xì)胞表面的TCR特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽提供機(jī)會(huì)LFA-3ICAM-1CD2 (LFA-2)LFA-1 (CD11a+CD18)第一步 二、APC與T的相互作用第二步：T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 A P C 表 面 - 初始T細(xì)胞表面 抗原肽-MHC

5、 TCR-CD3由CD3向胞內(nèi)傳遞特異性識(shí)別信號(hào),通過改變協(xié)同刺激分子間親和力,延長T細(xì)胞與APC間的結(jié)合時(shí)間,以便有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞活化、增殖，直至形成效應(yīng)T細(xì)胞第三步：TCR 輔助受體 - CD4 / CD8與MHC/ MHC結(jié)合，增加TCR與抗原肽/MHC復(fù)合物結(jié)合的親和力T細(xì)胞APC第四步：共刺激分子（協(xié)同刺激分子）結(jié)合CD28-B7（CD80/CD86）B7第五步：形成免疫突觸 T細(xì)胞突觸或免疫突觸 APC與T相互作用中，隨細(xì)胞膜流動(dòng)和膜分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)以 MHC-抗原肽-TCR 為中心的索狀特殊結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)促進(jìn)免疫分子相互作用及T信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 P14

6、8 圖15-2免疫分子相互連接 多肽-MHC復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn) 免疫突觸的形成第一階段：交界面的形成，CD4/CD8分子在該階段可阻止T細(xì)胞的移動(dòng)第二階段：肽-MHC的運(yùn)輸。 TCR-肽-復(fù)合物向交界面的中心移動(dòng)形成一中央束，ICAM-1重新分布，在外周形成另一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。第三階段：免疫突觸的形成。中央束鎖定不再移動(dòng)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)1h以上第二節(jié) T細(xì)胞的活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等 一、T細(xì)胞活化涉及的分子第一信號(hào)：雙識(shí)別抗原肽MHC CD4 / CD8第二信號(hào)：協(xié)同剌激分子B7(CD80/86)CD28增強(qiáng)信號(hào)：細(xì)胞因子TCR-CD3雙信號(hào)活化： 雙識(shí) 別 第一信號(hào)

7、二、T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)（了解）靶基因的轉(zhuǎn)錄TCR結(jié)合抗原肽TCR的位置和構(gòu)象改變受體交聯(lián)ITAM磷酸化ZAP-70活化轉(zhuǎn)錄因子活化PTK激活圖15-4：TCR及輔助受體啟動(dòng)T細(xì)胞活化信號(hào)(1) 磷脂酶C-活化 甘油二脂 三磷酸肌醇(2)MAP激酶的活化蛋白激酶C活化轉(zhuǎn)錄因子去磷酸轉(zhuǎn)入核內(nèi)核因子-B去磷酸活化T細(xì)胞 核因子去磷酸AP-1 去磷酸IL-2，CTLA-4等CD28/B7第 二信號(hào)三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因表達(dá)（了解） 轉(zhuǎn)錄因子活化 NF-AT NF-B AP-1 基因表達(dá) 四、T細(xì)胞的克隆性增殖和分化 被活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化成為效應(yīng)

8、T細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血液循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集的部位。 多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過程如IL2、IL4、IL6、IL7、IL12、IL15、IL18；其中IL2是促進(jìn)T增殖最重要的因子。1、CD4+T細(xì)胞的增殖分化2 、CD8+T細(xì)胞的增殖分化第一種為Th細(xì)胞依賴型的CD8+T細(xì)胞第二種為Th細(xì)胞非依賴型的CD8+T細(xì)胞二者的區(qū)別取決于CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞是否表達(dá)共刺激分子第二種第一種第三節(jié) 效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)CD4+Th細(xì)胞的作用CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）的作用記憶性T形成T活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 TH1 細(xì)胞的效應(yīng) 經(jīng)活化M而誘生炎癥反應(yīng)（TDTH） 在宿主抗胞內(nèi)病原

9、菌中起重要作用 TH2 細(xì)胞的效應(yīng) 輔助體液免疫應(yīng)答參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染 一、Th細(xì)胞的效應(yīng)1、Th1對(duì)M的作用： 激活MTH1合成的細(xì)胞因子IFN-和表達(dá)CD40L 在啟動(dòng)M活化中重要作用。增強(qiáng)MHC類分子、B7的表達(dá)，提呈抗原更有效分泌IL-12使未受刺激的CD4+ TH細(xì)胞分化為TH1細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。TH1 細(xì)胞的效應(yīng)產(chǎn)生IL-3、GM-CSF等，能刺激骨髓干細(xì)胞產(chǎn)生新的M。分泌TNF使炎癥區(qū)域的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促使M穿越血管壁到感染灶 T與M所提呈抗原結(jié)合， 可誘導(dǎo)M活化 誘生并募集M2、Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用： 產(chǎn)生IL-2等CK，促進(jìn)Th1、CTL增殖

10、，正反饋擴(kuò)大效應(yīng)3、 Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用： 產(chǎn)生TNF-和淋巴毒素等，活化中性粒細(xì)胞TH1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子： -招兵買馬，全民皆兵 輔助體液免疫應(yīng)答 產(chǎn)生IL-4、5、10、13等CK 參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染 分泌CK激活嗜堿性細(xì)胞、 肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞TH2 細(xì)胞的效應(yīng)Th細(xì)胞的功能體液免疫參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染（1）效-靶結(jié)合 雙信號(hào)識(shí)別效應(yīng)性CTL 直接接觸 37C、Mg2+ 靶細(xì)胞 二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)CD8+TC細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用分泌細(xì)胞毒素及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，殺傷帶抗原的靶細(xì)胞（2）CTL的極化細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體、胞漿顆粒等向效-靶接觸部

11、位重新排列、分布，確保CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子作用于所接觸的靶細(xì)胞。（3）致死性打擊 TC細(xì)胞向靶細(xì)胞釋放胞漿顆粒， 內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。 TC活化后表達(dá)FasL與靶細(xì)胞上的 Fas受體結(jié)合，激活胞內(nèi)的 CASPASE信號(hào)傳導(dǎo)途徑， 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡； TC分泌的TNF-也能介導(dǎo)靶細(xì)胞 壞死或凋亡。 Tc殺傷靶細(xì)胞的過程：Tc殺傷靶細(xì)胞特點(diǎn)：1、特異性和MHC限制性 (雙識(shí)別) 識(shí)別靶細(xì)胞上的抗原肽：MHC-復(fù)合物，結(jié)合緊密，接觸處攻擊，準(zhǔn)確有效；2、直接殺傷 (毒素+凋亡) 二種以上細(xì)胞毒素：穿孔素和顆粒酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解，直接殺傷胞內(nèi)病原體； 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡：活化T細(xì)胞表達(dá)FasL，與靶

12、細(xì)胞表達(dá)的Fas 結(jié)合，啟動(dòng)凋亡程序；3、反復(fù)循環(huán)殺傷CTL的再循環(huán)三、Tm的形成 對(duì)特異性抗原有記憶能力的長壽T細(xì)胞 再次遇到相同抗原 低抗原濃度 低協(xié)同剌激信號(hào) CK自分泌的正反饋效應(yīng)強(qiáng)能產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更有效的再次免疫應(yīng)答 活化的淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡有助于控制免疫應(yīng)答強(qiáng)度和維持自身耐受活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(主動(dòng)) (Activaion induced cell death, AICD) T細(xì)胞活化后高表達(dá)FasL - 與表達(dá)Fas的T細(xì)胞結(jié)合后可啟動(dòng)凋亡。四、T活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過度激活CTLA-4調(diào)控T細(xì)胞的活化FasL致其它表達(dá)Fas的T細(xì)胞凋亡(自相殘殺)表達(dá)Fas和FasL的活化效應(yīng)殺傷細(xì)胞凋亡(自殺