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1、藥物發(fā)現(xiàn)途徑及左旋鹽酸利嗪的發(fā)現(xiàn)2014 級(jí)護(hù)理 3 班（括號(hào)內(nèi)為貢獻(xiàn)比例）：1410108324 唐項(xiàng)濤（25%）1410108312（25%）1410108314（25%）1410108313（25%）摘要：由于疾病的不斷涌現(xiàn)，人類對(duì)新藥的需求也越來越迫切。人類在漫長(zhǎng)的歷史發(fā)展中或是偶然或是有意發(fā)現(xiàn)了大量的藥物，其方法途徑大相徑庭，本文對(duì)查閱的相關(guān)資料進(jìn)行整理，匯總出一些新藥發(fā)現(xiàn)的規(guī)律性途徑，對(duì)以往歸類方式有所借鑒也有小組內(nèi)分析的創(chuàng)新性歸納，在完成作業(yè)的同時(shí)也期望幫助新藥藥工作，取得新藥與開發(fā)的最佳效果。工作者根據(jù)新藥發(fā)現(xiàn)的規(guī)律來設(shè)計(jì)和安排新1 藥物發(fā)現(xiàn)途徑藥物的發(fā)現(xiàn)與經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歷史過程

2、，在此過程中出現(xiàn)了多種多樣的藥物發(fā)現(xiàn)途徑，尤其是近代以來，隨著化學(xué)科學(xué)的發(fā)展和計(jì)算機(jī)技術(shù)飛躍式進(jìn)步，依賴于計(jì)算機(jī)等高新技術(shù)的藥物發(fā)現(xiàn)途徑更是如雨后春筍，本文對(duì)所了解的藥物發(fā)現(xiàn)途徑進(jìn)行整理分類，重點(diǎn)介紹目前發(fā)展比較快、應(yīng)用比較廣、效率比較高、技術(shù)比較成一些相關(guān)途徑。1.1 意外發(fā)現(xiàn)很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)帶有偶然性。這種偶然性在新藥中尤為常見。1928 年英國(guó)年輕的細(xì)菌學(xué)家一次在葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)中偶而發(fā)現(xiàn)那次培養(yǎng)的細(xì)菌有一些菌落沒有生長(zhǎng)。他沒有輕易放過這一現(xiàn)象，而立即進(jìn)行分析。很快他發(fā)現(xiàn)，在這次實(shí)驗(yàn)中培養(yǎng)基被一種霉菌污染了。正是這種霉菌，消滅了培養(yǎng)基中的葡萄球菌。這種霉菌屬于青霉菌屬，因而將由它所產(chǎn)生的能的物

3、質(zhì)稱為青霉素。這一偶然的發(fā)現(xiàn)，不僅為人類提供了青霉素這一良藥，而且首次寫下了抗生素這一光輝篇章。這是在吩噻嗪類安定藥氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)同樣有很多偶然的中偶然發(fā)現(xiàn)新藥的例子。吩噻嗪類化合物在 40 年代是作為抗組胺藥的。1949 一 1952在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上見到異丙嗪有延長(zhǎng)妥類藥物睡眠的作用，并在法國(guó)首先將它在臨了氯丙嗪。很快發(fā)現(xiàn)它能加強(qiáng)作為麻醉強(qiáng)化劑應(yīng)用，19491950 年 Charpentier的作用，并能產(chǎn)生人工冬眠。1952 年，當(dāng)法國(guó)的一些臨床醫(yī)師在將氯丙嗪作為冬眠合劑應(yīng)用于有躁狂癥的人身上時(shí)，意外的見到了氯丙嗪有明顯的治療作用。這就大大地開辟了氯丙嗪的臨床適應(yīng)證，也從此揭開了藥理學(xué)的序幕。

4、這是在臨床應(yīng)用中偶然發(fā)現(xiàn)新藥的例子。新藥被偶然發(fā)現(xiàn)的例子太多了。有很多途徑會(huì)促使新藥被偶然發(fā)現(xiàn)。這里僅作為一般的舉例。1.2 藥物篩選1.2.1 原始時(shí)期的藥物篩選古代，人類在尋找新藥的漫長(zhǎng)歷史中，最常用的方法是靠“嘗試”，通過“嘗試”積累各種藥物知識(shí)。這就是“嘗百草”的辦法?！啊笔侵袊?guó)的神話人物，他代表著當(dāng)時(shí)從事新藥評(píng)價(jià)工作的若干代人。這樣的代表人物不僅中國(guó)有，外國(guó)也有。不僅史前時(shí)代，尋找新藥靠經(jīng)驗(yàn)積累；即使在有文字記載的歷代里，相當(dāng)長(zhǎng)久的時(shí)期中，尋找新藥的主要途徑也仍然是靠經(jīng)驗(yàn)的積累。我國(guó)從漢朝的本草經(jīng)到明朝李的本草綱目），其中收載的藥物，絕大多數(shù)都是廣大勞動(dòng)人民通過對(duì)天然物品的親身嘗試而

5、取得的經(jīng)驗(yàn)。國(guó)外，從古希臘的 Asklos 到晚近，也無不都是總結(jié)了當(dāng)時(shí)廣大勞動(dòng)人民由親身嘗試所取得的經(jīng)驗(yàn)而積累著藥物知識(shí)。這種雖然原始，但是它曾經(jīng)為人類找到過不少有用的藥物。這種即使在今后，段。通過這也仍然可以幫助尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。但是這種畢竟不是一種效率較高種來評(píng)價(jià)新藥畢竟要花出很大的代價(jià)，要走不少彎路，要花漫長(zhǎng)的時(shí)間積累。據(jù)估計(jì)，我國(guó)現(xiàn)在臨床常用藥物中，大約不到 20是過去幾千年人類靠經(jīng)驗(yàn)積累下來的藥物。而80以上都是近 50 年來出來的新藥。而國(guó)外的比例更高。可見，現(xiàn)代的科學(xué)段擁有巨大的潛力，而古老的經(jīng)驗(yàn)段顯得非常有限。1.2.2 目前常用的藥物篩選途徑目前藥物篩選主要分兩大類：高通量藥

6、物篩選和虛擬藥物篩選，兩種方法各有利弊。1.2.2.1 高通量藥物篩選高通量篩選技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬的樣品，并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系，它具有微量、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點(diǎn)。簡(jiǎn)言之就是可以通過一次實(shí)驗(yàn)獲得大量的信息，并從中找到有價(jià)值的信息。眾多的化合物是篩選途徑的首要條件，也是高通量篩選的基礎(chǔ)。通過化學(xué)、天然物提取分離、微生物發(fā)酵或表達(dá)獲得的化合物，經(jīng)多年積累已形成一定規(guī)模，可采用館的方式，編列成化合物庫。隨著自動(dòng)化快速

7、篩選方法的蓬勃發(fā)展，現(xiàn)有化合物庫已難以滿足篩選的要求，擴(kuò)大多樣性化合物庫容量和資源共享的管理學(xué)，是篩選途徑迫切要解決的問題。高通量藥物篩選又可以分為隨機(jī)篩選、經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選、藥物合理設(shè)計(jì)和篩選、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞分子水平篩選等。1.2.2.1.1 隨機(jī)篩選隨機(jī)篩選是最經(jīng)典的藥物篩選方式，在歷史上曾發(fā)揮過重要作用，特別在 5060 年代較為變通。它用一個(gè)或多種生物試驗(yàn)評(píng)篩化合物或自然資源。現(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過隨機(jī)篩選得到的。隨機(jī)篩選典型代表，如利用細(xì)菌培養(yǎng)法從自然資源中篩選抗菌素，利用瘤株細(xì)胞培養(yǎng)法從多種來源的化學(xué)物質(zhì)中篩選抗癌藥物；年代后利用受體（競(jìng)爭(zhēng)）隨機(jī)篩選神經(jīng)性藥物等。但隨機(jī)篩

8、選發(fā)現(xiàn)新藥的機(jī)率較低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，篩選個(gè)化合物可發(fā)現(xiàn)一個(gè)有活性化合物，一個(gè)投放市場(chǎng)的藥物，常需篩選上萬個(gè)化合物，例如國(guó)家腫瘤（）每年篩選一萬個(gè)化合物，連續(xù)年，只有一個(gè)成為上市藥物。尤其早期（年代）隨機(jī)篩選常用整體動(dòng)物試驗(yàn)方法，不但速度慢、所獲信息少、耗資巨大，且不能有效地利用化合物資源。因此，隨機(jī)篩選遭到冷落，新藥研制部門，特別是藥物門很少依靠隨機(jī)篩選做為發(fā)現(xiàn)新藥的主要。隨著篩選技術(shù)方法的進(jìn)步和自動(dòng)化技術(shù)在藥物篩選中的應(yīng)用，特別是年代以來，組合化學(xué)在新藥發(fā)展機(jī)篩選的公司。中確立了重要的地位，隨機(jī)篩選又逐漸興起，甚至出現(xiàn)了專門從事隨1.2.2.1.2 經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選是使用最為廣泛的傳統(tǒng)

9、的篩選方法。這種篩選主要特點(diǎn)是篩選緊密配合，經(jīng)重復(fù)性試驗(yàn)過程，根據(jù)化合物構(gòu)型與藥物療效的關(guān)系，不斷對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,找到選擇性導(dǎo)向或候選化合物。它屬于定向與篩選，成敗的關(guān)鍵在于確定適當(dāng)?shù)暮Y選目標(biāo)和范圍，選好靶標(biāo)和篩選指標(biāo)。60 年代以來，特別是 70 年代以后，這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)中占主導(dǎo)地位。年代以來這種篩選方式更強(qiáng)調(diào)靶標(biāo)的選擇，提出了基于機(jī)制的篩選,即根據(jù)疾病的分子機(jī)制，選擇關(guān)鍵靶標(biāo)，建立相應(yīng)篩選方法，進(jìn)行靶向篩選。1.2.2.1.3 藥物合理設(shè)計(jì)和篩選這種篩選的策略是將基于機(jī)制的篩選與藥物合理設(shè)計(jì)融合為一體，為了進(jìn)行藥物合理設(shè)計(jì)，必須獲得靶標(biāo)大分子的結(jié)構(gòu)，特別是三維結(jié)構(gòu)的信息。因此，該

10、種篩選策略的第一步是靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)分析。在實(shí)施中也可取已知三維結(jié)構(gòu)的靶標(biāo)，直接進(jìn)行藥物合理設(shè)計(jì)，作為工作的起始點(diǎn)。如果大分子一級(jí)結(jié)構(gòu)已知，三維結(jié)構(gòu)尚未闡明者，可根據(jù)同源蛋白建模等方法其三維結(jié)構(gòu)。大分子一級(jí)結(jié)構(gòu)不清，只有配體結(jié)構(gòu)信息的，根據(jù)其配體推導(dǎo)藥效模型，或提出假想受體，間接設(shè)計(jì)化合物。合理性藥物發(fā)現(xiàn)需要理論計(jì)算藥物設(shè)計(jì)化學(xué)生物篩選密切配合，其關(guān)鍵在于藥物設(shè)計(jì)。成功的藥物合理設(shè)計(jì)可大量減少化學(xué)和生物篩選的工作量，提高新藥發(fā)現(xiàn)的機(jī)率，降低獎(jiǎng)金投入；不成功的藥物合理設(shè)計(jì)，則無異于經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選。1.2.2.1.4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞分子水平篩選動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞分子水平篩選是高通量藥物篩選的兩種主要的途

11、徑，其各自特點(diǎn)及兩者區(qū)別如下表所示：1.2.2.2 虛擬藥物篩選虛擬藥物篩選是藥物篩選技術(shù)發(fā)展的另一個(gè)方向，由于實(shí)體的藥物篩選需要構(gòu)建大規(guī)模的化合物庫，提取或培養(yǎng)大量實(shí)驗(yàn)必須的靶酶或靶細(xì)胞，并且需要復(fù)雜的設(shè)備支持，因而進(jìn)行實(shí)體的藥物篩選要投入對(duì)化合物可能的活性做出的，虛擬藥物篩選是將藥物篩選的過程在計(jì)算機(jī)上模擬，進(jìn)而對(duì)比較有可能成為藥物的化合物進(jìn)行有針對(duì)性的實(shí)體體篩選，從而可以極大地減少藥物開發(fā)成本。優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)舉例動(dòng)物實(shí)驗(yàn)反映藥物的整體治療作用，不良反應(yīng)和毒性作用手工操作, 所需時(shí)間長(zhǎng), 勞動(dòng)強(qiáng)度大, 技術(shù)要求高, 樣品量大離體試驗(yàn)細(xì)胞分子水平篩選能直接反映藥物作用機(jī)理,操作能機(jī)械化、微量化、自

12、動(dòng)化、低費(fèi)用、快速化不能直接反映藥物作用高通量篩選根據(jù)計(jì)算原理，虛擬藥物篩選分為基于小分子結(jié)構(gòu)的篩選和基于藥物作用機(jī)理的篩選兩類，前者通過對(duì)已知具有相同作用機(jī)理的化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系，繪制出藥物的藥效團(tuán)模型，依照模型對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，這種篩選技術(shù)本質(zhì)上是一種數(shù)據(jù)庫搜索技術(shù)；后者主要應(yīng)用分子對(duì)接技術(shù)，實(shí)施這種篩選需要獲知藥物作用靶標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)，通過分子模擬計(jì)算化合物庫中的小分子與靶標(biāo)結(jié)合的能力，候選化合物的生理活性。 建立合理的藥效團(tuán)模型、準(zhǔn)確測(cè)定或靶標(biāo)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)、精確和快速地計(jì)算候選化合物與靶標(biāo)相互作用的能變化是進(jìn)行虛擬藥物篩選的關(guān)鍵，也是限制虛擬篩選準(zhǔn)確性的瓶頸。雖然虛擬篩選的

13、準(zhǔn)確性有待提高，但是其快速廉價(jià)的特點(diǎn)使之成為發(fā)展最為迅速的藥物篩選技術(shù)之一。1.3 定向發(fā)掘所謂定向發(fā)掘，就是已知藥理作用，從而分離其有效成分或在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。這是發(fā)現(xiàn)新藥的一種行之有效的方法。它減少了隨機(jī)篩選的盲目，又沒有高通量篩選那么大的工程量。目前，人們主要用兩種方法來進(jìn)行藥物的定向發(fā)掘。一是在已知藥理作用的植物中分離出有效成分，二是從生化物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，然后再對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行改造，從而新藥。1.3.1 從已知藥理作用的植物中分離有效成分自然界中很多植物都有藥性，中醫(yī)稱之為藥材。若能將其有效成分提取出來，便可進(jìn)行新藥的。例如，是一種一年生草本植物，在公元前五世紀(jì)左右，希臘

14、人把的花或果榨汁入藥。發(fā)現(xiàn)它有安神、安眠、鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、忘憂的功效。的未成熟果實(shí)。1806 年法國(guó)用利刀割破果皮，待流出的漿液稍凝固后，將其刮干，即成為生化學(xué)家首次在中分離出，其衍生物鹽酸是臨常用的麻醉劑，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，多用于、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑。morphine1.3.2 已知生化物質(zhì)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物通過化學(xué)或生物方法對(duì)各種途徑獲得的具特定生物活性的先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及改造，以提高活性或減少副作用是新藥尋找的常用方法。因?yàn)橄葘?dǎo)物化學(xué)結(jié)構(gòu)已知且活性已確定，因此成功率較廣篩法大大提高。如頭孢菌素類、二氫吡啶類鈣拮抗劑喹諾酮類

15、抗菌藥都是通過對(duì)先導(dǎo)物的改造獲得的以中草藥有效成分作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)。青蒿素衍生物蒿甲醚及青蒿琥酯是成功例子。1.4 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)是新藥發(fā)現(xiàn)的一條重要途徑。在新藥發(fā)現(xiàn)中，藥物設(shè)計(jì)是指以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體分子結(jié)構(gòu)。藥物設(shè)計(jì)與其他途徑相比具有安全性、有效性、穩(wěn)定性以及可控性等特性。絕大多數(shù)藥物設(shè)計(jì)是通過認(rèn)識(shí)、化學(xué)結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的，可以說化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點(diǎn)和主要點(diǎn)。和重構(gòu)按照本文的劃分方法，藥物設(shè)計(jì)包含已知受體三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、未知受體三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和尋找先導(dǎo)化合物三個(gè)方面的內(nèi)容。1.4.1 已知受體三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)已知受體三

16、維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)是針對(duì)受體的空間結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)藥物空間結(jié)構(gòu)的方法。具體包括三維結(jié)構(gòu)搜索法、模板定位法、原子生長(zhǎng)法、分子碎片法和動(dòng)力學(xué)計(jì)算法等。隨著生物化學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展以及計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛躍式進(jìn)步，人類對(duì)內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)這一領(lǐng)域的和探索不斷深入。探測(cè)內(nèi)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)對(duì)相關(guān)藥物設(shè)計(jì)提供了極大的幫助。例如，人類通過深入了解天冬氨酸蛋白水解酶水解 HIV 蛋白肽鍵的過程構(gòu)象，設(shè)計(jì)了天冬氨酸蛋白水解酶阻斷酶，可以有效幫助相關(guān)疾病的治療。1.4.2 未知受體三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)未知受體三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)主要是通過計(jì)算機(jī)虛擬模擬受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)藥物設(shè)計(jì)的不斷嘗試和藥物療效的不斷驗(yàn)證或者通過尋找相關(guān)活性類似物來實(shí)

17、現(xiàn)。其具體方法包括活性類似物法、藥效基團(tuán)模型法、假想受體點(diǎn)陣法、分子形狀法和比較分子場(chǎng)法。這方面典型的代表是苯海拉明和特非那定的發(fā)現(xiàn)。1.4.3 尋找和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。其貨物途徑多種多樣，一般包括：一、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。 植物來源。如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及等中分離提取的生物堿。 微生物來源。如青霉素動(dòng)物來源。如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的，具有降壓作用。海洋藥物來源。如 Eleutherobin 是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細(xì)胞微管蛋白聚合作用。 二、通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)

18、先導(dǎo)化合物。如在組胺的基礎(chǔ)上發(fā)展的 H1 受體拮抗劑和 H2 受體拮抗劑。 三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物如青霉素、受體阻斷劑。四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物如由偶氮化合物磺胺米發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物，阿司咪唑進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)諾阿司咪唑。五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)由異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗病藥物。六、從藥物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。這些方法為尋找大量的先導(dǎo)化合物提供了依據(jù)，也有力地促進(jìn)了新藥的發(fā)現(xiàn)。1.5 先導(dǎo)化合物優(yōu)化1.5.1 天然化合物簡(jiǎn)化將結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物簡(jiǎn)化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡(jiǎn)單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化。如將結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化為多種鎮(zhèn)痛片斷(如苯嗎喃和喃部分)和最簡(jiǎn)結(jié)構(gòu)哌替啶(度冷丁) ,并得出鎮(zhèn)

19、痛藥的基本結(jié)構(gòu)1.5.2先導(dǎo)化合物類似物公司發(fā)現(xiàn) AngII 受體拮抗劑 S830度邦公司進(jìn)行類似物，發(fā)現(xiàn)氯沙坦1.5.3 連接兩個(gè)藥物或藥效基團(tuán)Roche 公司研制的Ro-23-9424 由氟星和頭孢噻肟二藥連接而成因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。優(yōu)化方法：1、通過化學(xué)操作和生物學(xué)評(píng)價(jià)、發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)；或得到特異性高、毒副作用小的藥物。2、改變先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，反復(fù)試驗(yàn)。例如利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。

20、1.5.4 定量構(gòu)效關(guān)系 QSAR人古等以 4喹諾酮3羧酸為基礎(chǔ)，以 R1,R6,R7,R8H 為先導(dǎo)，引入不同取代基，以對(duì)大腸桿菌的抑菌活性為指數(shù)，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系4喹諾酮3羧酸，研發(fā)出諾氟沙星。諾氟沙星 norfloxaxin1.5.5 三維定量構(gòu)效關(guān)系 3DQSAR擬合出藥物的理化和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效的定量關(guān)系以此關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物。3D-QSAR 的基本流程如下：計(jì)算一系列化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象并求出藥效構(gòu)象計(jì)算化合物與環(huán)境的作用能計(jì)算作用能與活性的關(guān)系 并以圖形表達(dá)計(jì)算結(jié)果1.6 生物藥物生物藥物屬于新興藥物，尤其是近代以來隨著生命科學(xué)的飛躍發(fā)展，通過生物發(fā)現(xiàn)、診新型藥物的應(yīng)用越來越廣泛。其主

21、要途徑包括：生化藥物、斷試劑。工程藥物、抗體及1.6.1 生化藥物生化藥物即運(yùn)用生物化學(xué)理論方法和技術(shù)從生物資源的生物活性物質(zhì)。通常是 aa蛋白、多肽、核酸或核苷酸類、酶及輔酶、維生素、激素等。生化藥物既可作用機(jī)體的組成成份又具有重要的生理功能，它易被機(jī)體吸收，針對(duì)性強(qiáng)，療效高，毒副作用小，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高，具有極其廣闊的應(yīng)用發(fā)展前景。生化藥物的來源也十分廣泛：（1）動(dòng)物來源：可來源于動(dòng)物的各個(gè)組織。如胰臟是富含多種生化藥物激素、酶、多肽等；胃粘膜及胃液中可提取多種蛋白酶；肝臟中可提取細(xì)胞生長(zhǎng)因子、SOD、抑肽酶、RNA 等。（2）血液及其它物：血液中可提取白、免疫球蛋白、干擾素、SOD 等，還可以

22、提取凝血酶、血紅蛋白等。另外還有尿液提取尿酶、人絨毛膜促激素。（3）海洋生物：藻類中提取抗腫瘤防心疾病的藥物；魚類中提取細(xì)胞色素 C、磷脂及多種激素。（4）微生物。（5）植物 ：從紫杉中提取的紫杉醇具有抗腫瘤作用；月見草中本提取-亞麻酸；從用木瓜中提取木瓜蛋白酶；從中草藥中提取抗腫瘤抗輻射的多糖。（6）化學(xué)：主要是一些小分子生化藥物，如 aa、V、激素等。1.6.2工程藥物工程藥物即利用工程技術(shù)各種生物活性物質(zhì)。如干擾素、等。工過程藥物的生產(chǎn)是先確定對(duì)某種疾病有預(yù)防和治療作用的蛋白質(zhì)，然后將控制該蛋白質(zhì)程的取出來，經(jīng)過系列操作后將放入可以大量生產(chǎn)的受體細(xì)胞，如細(xì)菌、酵母菌、動(dòng)物或動(dòng)物細(xì)胞、植物

23、或植物細(xì)胞中去，在受體細(xì)胞不斷繁殖過程中，大規(guī)模地生產(chǎn)具有預(yù)防和治療這種疾病的蛋白質(zhì)，即和藥物。國(guó)外現(xiàn)有的物主要有：藥物，國(guó)內(nèi)大部分也能生產(chǎn)，我國(guó)目前生產(chǎn)的常用于臨床的工程藥（1）干擾素類，它是以白細(xì)胞為來源的干擾素克隆和表達(dá)的工程藥物，包括-1b、-2a、-2b，是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的抗炎藥物。如與抗藥物合用，可以提高其療效，還可用于各種性疾患、多種、的治療。（2）干擾素類，其來源于類淋巴細(xì)胞，是一種免疫調(diào)節(jié)劑具有抗腫瘤、抗、調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，廣泛用于腫瘤，如肝細(xì)胞瘤、肺癌、癌、腎細(xì)胞癌、白血病、惡性黑色素細(xì)胞癌等，以及免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性硬皮病、瘢痕疙瘩等。

24、（3）白細(xì)胞介素-2：它是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，用重組技術(shù)生產(chǎn)的 IL-2 與天然的生物活性相同。其參與免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié) T 淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，刺激 T 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞及 LAK 細(xì)胞的增殖，增強(qiáng) B 淋巴細(xì)胞的增殖和抗體的，誘導(dǎo)-干擾素的，可以增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，提高化療的療效，對(duì)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有一定的預(yù)防作用。（4）粒細(xì)胞，可促進(jìn)造血分化，增殖，刺激粒、單核巨噬細(xì)胞成熟、，增強(qiáng)白細(xì)胞的多種功能，以增強(qiáng)機(jī)體抗、抗細(xì)菌及抗腫瘤的能力。用于防治多種原因引起的白細(xì)胞減少癥，如再生性貧血，化療、放療引起的白細(xì)胞減少；骨髓移植物及骨髓異常增生綜合征；與干擾素并用治療性肝炎、；與并用治療。（5）表皮生

25、長(zhǎng)因子，它可用于角膜損傷及角膜移植、嚴(yán)重?zé)齻盎际改c潰瘍的。鏈激酶其為溶血性鏈球菌產(chǎn)生的非酶蛋白質(zhì)，可間接激活纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)為具有活性的纖溶酶，使蛋白分解為蛋白降解產(chǎn)物，將已形成的血栓溶解后清除。用于靜脈溶栓和冠脈溶栓。（6）（7）（8）成細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它可用于創(chuàng)口修復(fù)、間歇性外周疾病。紅細(xì)胞生長(zhǎng)素它可用于腎性貧血、惡性貧血、化療引起的貧血。胰島素其由二條肽鏈經(jīng)兩個(gè)二硫鏈相連，技術(shù)人工人胰島素及人胰島素原，以降低抗原性，并通過化學(xué)方法延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，制成各種不同制劑以供臨床選用，用于治療。（9）人生長(zhǎng)激素，通過細(xì)菌重組DNA 技術(shù)人工人生長(zhǎng)激素，用于治療生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥與兒童矮

26、小，以及與目前，我國(guó)自行開發(fā)的株胸甘激酶應(yīng)用于肝癌、肺癌、胃癌、宮頸癌、有關(guān)的分解代謝性消瘦。工程化細(xì)胞制劑、細(xì)胞免疫治療等技術(shù)和藥劑，等疾病，均具有良好的臨床療效。1.6.3 抗體及不是抗體，而是一種經(jīng)過滅活處理的，這種經(jīng)過特殊處理后失去了其活性，對(duì)人構(gòu)不成威脅，但其特征沒有改變，當(dāng)免疫系統(tǒng)識(shí)別并將其清除后，就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，從免疫學(xué)角度應(yīng)該是抗原。但是在防疫部門或其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)，也存在很多抗體類，例如丙種球蛋白、破傷風(fēng)免疫球蛋白、等屬于抗體。免疫球蛋白、抗狂犬病血清、狂犬病免疫球蛋白1.6.4試劑試劑從一般用途來分，可分為體內(nèi)試劑和體外試劑兩大類。除用于的制如舊結(jié)核菌素、布氏菌素、錫克氏毒素等皮內(nèi)用的體內(nèi)試劑等