藥物分析學(xué)：第八章 對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析

1、藥物分析第 八 章對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析Analysis of Aromatic Amine Drugs1局麻藥物 它是一類能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基HN-C-R2 O2第一節(jié)對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對氨基苯甲酸酯母體CH3二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物?；疦HCO7鹽酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)鹽酸妥卡尼鹽酸羅哌卡因鹽酸布比卡因（Bupivacaine Hydrochloride）芳伯氨基酯鍵,易水解

2、脂烴胺Cl反應(yīng) 鹽酸普魯卡因三、主要理化性質(zhì)101.芳伯氨基特性：重氮化偶合反應(yīng)；芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。2.弱堿性：叔胺氮的側(cè)鏈，具有弱堿性，能成鹽；能與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。苯佐卡因除外鹽酸利多卡因、布比卡因、羅哌卡因除外113.與金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)：酰氨基上氮可與Cu2+, Co2+絡(luò)合，生成有色配位化合物沉淀12利多卡因124.UV：苯環(huán)、取代基與脂肪胺側(cè)鏈6. 溶解性： 游離堿多為堿性油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑； 其鹽酸鹽則易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑5.水解特性：酯鍵或酰胺鍵易水解，水解產(chǎn)物為對氨基苯甲酸，對丁氨基苯甲酸13

3、第二節(jié)、鑒別試驗(yàn) 分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH-萘酚橙黃猩紅色生成偶氮染料一、重氮化-偶合反應(yīng)間接反應(yīng)直接反應(yīng)水解15 丁卡因雖無芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可與NaNO2反應(yīng)生成N亞硝基化合物的乳白色沉淀。 特例鹽酸丁卡因：CH3N(CH3)2N(CH3)217 1. 與銅和鈷離子反應(yīng)：（芳酰氨的特征） 利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物，該有色物質(zhì)溶入氯仿顯黃色；與氯化鈷生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀。二、與金屬離子反應(yīng)18(1)與銅離子的反應(yīng)19鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等，在同樣條件下不發(fā)生此反應(yīng)。(2

4、)與鈷鹽反應(yīng)(3)與汞離子反應(yīng)對氨基苯甲酸酯類（苯佐卡因）黃色紅色或橙黃色硝酸汞煮沸硝酸酸化芳酰胺類（鹽酸利多卡因） 2. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng) ： 基于普魯卡因胺分子中芳酰胺結(jié)構(gòu)，可被濃過氧化氫氧化成羥肟酸，再與三氯化鐵形成配位化合物羥肟酸鐵。（紫紅色暗棕色棕黑色 ）1.鹽酸普魯卡因的鑒別 三、水解產(chǎn)物反應(yīng)鹽酸普魯卡因 + NaOH普魯卡因油狀物對氨基苯甲酸鈉 + 二乙氨基乙醇（使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色）對氨基苯甲酸鈉 + HCl對氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）242. 苯佐卡因的鑒別（乙醇）（碘仿臭氣，黃色沉淀）25三硝基苯酚衍生物的制備：鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因黃色沉淀黃色沉淀四、制備衍生

5、物測熔點(diǎn)五、紫外特征吸收光譜法鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺六、紅外吸收光譜法鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？采用TLC法中的雜質(zhì)對照品法進(jìn)行檢查。第三節(jié) 特殊雜質(zhì)與檢查雜質(zhì)來源： 水解產(chǎn)生、脫羧、氧化第四節(jié) 含量測定Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定具潛在芳伯氨基的藥物經(jīng)水解芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原（一）亞硝酸鈉滴定法 30還原1. 基本原理：Ar-NHCOR + H2OAr-NH2 + RCOOHH +Ar-NH2 + NaNO2 +2HClAr-N2+Cl- + NaCl +2H2O 永

6、停滴定法指示反應(yīng)終點(diǎn) Ch.P2015中的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其片劑與注射液可直接采用本法2.測定主要條件：(1) 加入適量KBr加快反應(yīng)速度在鹽酸體系中，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為： NaNO2 + HClHNO2 + NaClHNO2 + HClNOCl + H2OKHCl反應(yīng)平衡常數(shù)重氮化的反應(yīng)歷程為：控速步驟KBr + HClHBr + KClHNO2 + HBrNOBr + H2OKHBr重氮化的反應(yīng)歷程為：HNO2 + HClNOCl + H2OKHCl KHBr 比KHCl大300倍生成NOBr量大得多加快反應(yīng)速度為啥加入KBr ？ 重氮化速度加快 重氮鹽在酸性介質(zhì)中

7、穩(wěn)定 防止生成偶氮氨基化合物（一）亞硝酸鈉滴定法 (2) 加過量HCl加速反應(yīng)：Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl強(qiáng)酸Ar-NH2 : HCl 1 : 2.56 HNO2 + HClNOCl + H2O36(3) 室溫條件下滴定: T太高Ar-N2+Cl- + H2O Ar-OH + N2 + HCl 溫度高反應(yīng)速度快；每升高10加快2.5倍亞硝酸鈉滴定法一般在室溫1030進(jìn)行，15 以下結(jié)果較準(zhǔn)確重氮化反應(yīng)一般在0-5進(jìn)行；低溫反應(yīng)太慢快速滴定法 將滴定管尖端插入液面下2/3處，一次性將反應(yīng)所需的大部分NaNO2迅速加入待測液中，使其盡快反應(yīng)。然后將滴

8、定管提出液面，少量水淋洗尖端，在緩慢滴定至終點(diǎn)。(4) 滴定管尖端插入液面下滴定38(3) 內(nèi)指示劑法 中性紅 不可逆指示劑3.指示終點(diǎn)的方法 (1) 永停滴定法 (2) 外指示劑法用KI-淀粉指示劑(4) 電位法A 永停滴定法原理：在被測溶液中插入兩個(gè)相同鉑電極，滴定終點(diǎn)前，無亞硝酸，回路中無電流；終點(diǎn)過后，微量的亞硝酸與鉑電極起氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生電流，電流計(jì)指針偏轉(zhuǎn)不在回復(fù)，即為滴定終點(diǎn)。10200mV靈敏的檢流計(jì)原理：滴定終點(diǎn)，溶液中稍過量的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2B 外指示劑法淀粉-KI糊劑或試紙滴定時(shí)，把淀粉-KI試液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板

9、上劃，如果立即出現(xiàn)藍(lán)色即到滴定終點(diǎn)。(二）非水溶液滴定法 基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測含量。在滴定鹽酸丁卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酸合質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+ + CH3COO-2BHCl + Hg(Ac)22BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下： 本類藥物可利用芳伯氨基的重氮化偶合反應(yīng)，生成的有色偶氮染料，在可見光范圍內(nèi)測定吸收度進(jìn)行比色測定。但專屬性較低，凡能重氮化的有機(jī)

10、化合物如磺胺類、對氨基酚、對氨基苯甲酸等有干擾本類藥物均含有苯環(huán)，具有特征紫外吸收ChP2015：注射用鹽酸丁卡因ChP2015：鹽酸普魯卡因注射液、對乙酰氨基酚（三）分光光度法（四）HPLC法練習(xí)題： 1簡述亞硝酸鈉滴定法的原理及KBr的作用。 2試從鹽酸普魯卡因的結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析其可能具有哪些鑒別反應(yīng)和含量測定方法？ 44謝謝！45例1鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有A. 重氮化偶合反應(yīng)B. 羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C. 氧化反應(yīng)D. 磺化反應(yīng)E. 碘化反應(yīng) 46例2采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有A. 苯巴比妥B. 鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D. 注射用鹽酸普魯卡因E. 鹽酸去氧腎上腺素 47例3下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者A. 乙酰水楊酸B. 對氨基水楊酸鈉C. 對乙酰氨基酚D. 普魯卡因E. 苯佐卡因 48例4. 亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是A. 添加BrB. 生成NO+Br C生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反應(yīng)進(jìn)行 49例5中國藥典（2015年版）所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為A. 電位法 B. 永停法C. 外指示劑法 D. 內(nèi)指示劑法E. 自身指示劑法 50例6亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有A. 自身指示劑法B. 內(nèi)指示劑法C. 永停法D. 外指示劑