內(nèi)酰胺類抗生素

1、42 -內(nèi)酰胺類抗生素1Peptidoglucan 肽聚糖gram-positive cocci G+球菌Methicillin 甲氧西林Staphylococcus aureus 金黃色葡萄球菌Pseudomonas aeruginosa 綠膿假單胞菌Anaerobes 厭氧菌Nephrotoxicity 腎毒性2一、抗菌作用機(jī)制 1.-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制均相似：抑制胞壁黏肽合成酶（即青霉素結(jié)合蛋白，PBPs）阻礙細(xì)胞壁黏肽（肽聚糖）合成細(xì)菌胞壁缺損水分滲入菌體膨脹裂解而死 2.細(xì)菌自溶酶的溶解作用 PBPs是-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)。第一節(jié) 抗菌作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性3 細(xì)菌胞漿內(nèi)合成

2、N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再與氨基酸形成雙糖聚合物，形成肽聚糖。革蘭陽性菌細(xì)胞壁4革蘭陰性菌細(xì)胞壁5二、細(xì)菌耐藥機(jī)制1.細(xì)菌產(chǎn)生水解酶2.PBPs的組成和功能改變3.革蘭陰性菌的“牽制機(jī)制”4.細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變5.細(xì)菌缺少自溶酶6內(nèi)酰胺類抗生素指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素；分類：青霉素類、頭孢菌素類，及其他-內(nèi)酰胺類抗生素；優(yōu)點(diǎn)：殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)證廣及臨床療效好；7化學(xué)結(jié)構(gòu)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu) 為7-氨基頭孢烷酸 青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青酶烷酸 B: -內(nèi)酰胺環(huán)，A：噻唑環(huán) B: -內(nèi)酰胺環(huán)，A：噻嗪環(huán)8 結(jié)構(gòu)：主核 6-氨基青霉烷酸(6-A

3、PA) 活性 側(cè)鏈 R-CO- 抗菌譜和藥理特性分類：天然品：以青霉素G 為代表 半合成品：有四類 一、青霉素類（penicillins）9青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎 10天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。分類11（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基

4、，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制 （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜12【體內(nèi)過程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌； 臨床上 im 2次/日，iv1次/日 為什么？因為有抗生素后效應(yīng)13為了延長青霉素的作用時間，可采用難溶制劑普魯卡因青霉素（procacaine penicillin）芐星青霉素（benzat

5、hine penicillin;長效西林,bicillin) 與丙磺舒合用 合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間141.大多數(shù)的G+陽性球菌 葡萄球菌：金黃色、 表皮； 鏈球菌：草綠色（甲型）、 溶血性（乙型）、 肺炎等3.桿菌 革蘭陽性桿菌：白喉、 炭疽 革蘭陽性厭氧桿菌：產(chǎn)氣莢膜、 破傷風(fēng)等 革蘭陰性桿菌：百日咳、 流感2.G-球菌 腦膜炎球菌； 淋球菌等4.螺旋體 鉤端螺旋體屬-如：病原性鉤端螺旋體； 疏螺旋體屬- 如：回歸熱螺旋體； 密螺旋體屬- 如：梅毒螺旋體5.放線菌但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 抗菌作用、抗菌譜15抗菌譜 :

6、對結(jié)核桿菌、真菌、病毒也無效16【臨床應(yīng)用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病；5、鉤端螺旋體病、梅毒，首選6、放線菌病17【不良反應(yīng)】1.過敏反應(yīng)/變態(tài)反應(yīng) 與劑量無關(guān)1）皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等；2）過敏性休克最嚴(yán)重，

7、表現(xiàn)位立即出現(xiàn)低血壓、支氣管痙攣性哮喘、腹痛、惡心、嘔吐及紫癜樣皮疹等；病患常因搶救不及時死于循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制;18發(fā)生機(jī)理：青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物半抗原+蛋白全抗原機(jī)體抗體速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)19 搶 救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1% 腎上腺素 0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用人工呼吸機(jī)等。一定要及時!20防治詢問過敏史；皮試；專用注射器，藥物新鮮配制；避免饑餓時注射或局部用藥；作好搶救準(zhǔn)備首選腎上腺素注意:臨

8、用前新鮮配制藥后需觀察30min不能在沒有搶救藥物、搶救設(shè)備的條件下使用；21皮 試 注 意 事 項1.第一次用藥需作皮試；2.更換批號需重作皮試；3.停藥24h以上重作皮試4.皮試陽性者禁用青霉素id1000u/ml的青霉0.050.1ml，15min后觀察:局部紅腫、腫塊1cm，癢-陽性,皮試方法22搶救措施立即給予皮下或肌內(nèi)注射0.1腎上腺素0.5-1ml； 嚴(yán)重患者，可將腎上腺素稀釋后iv/ivgtt；心臟停跳者可心內(nèi)注射；糾正缺氧，尼克剎米激素：地塞米松5-10mg iv 或 氫化可的松200mg+葡萄糖滴注 升壓藥：多巴胺、阿拉明等脫敏：異丙嗪25mg同時采用其他急救措施，eg.呼

9、吸困難者；23為什么注射完青霉素不能立即離去？242赫氏反應(yīng)(Herxheimer reaction) 治療梅毒、鉤端螺旋體病時，癥狀加劇現(xiàn)象，一般:開始治療后68h，于1224h消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等癥狀機(jī)理：病原體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)預(yù)防：初次小劑量給藥253.毒性反應(yīng)腎功能低下者，大劑量注射青霉素鈉鹽/鉀鹽易引起高血鈉、高血鉀，水、電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重者抑制心臟功能；鞘內(nèi)注射/大劑量注射引起青霉素腦病；大劑量注射可導(dǎo)致凝血功能障礙；臨床使用青霉素G時，不要過分加大劑量；每日劑量小于2500萬單位，且不要快速iv；264.二重感染 發(fā)生耐藥金葡菌、G-桿菌、

10、白色念珠菌為主的二重感染；5.其他不良反應(yīng) im局部痛，紅腫或硬結(jié)。 劑量過大或 iv快-大腦皮層刺激癥 鞘內(nèi)注射-腦膜或神經(jīng)刺激癥 大劑量滴注-高鉀或高鈉血癥，甚心功抑制27【禁忌證】1.有青霉素、頭孢類藥物過敏史者，皮膚過敏試驗陽性者，哺乳期婦女禁用；2.有其他過敏性疾病史、肝腎功能不全、癲癇患者慎用；28【配伍禁忌】1.青霉素G，與四環(huán)素、NA、異丙嗪、VC、VB在體外混合時易發(fā)生溶液渾濁；2.青霉素G，不可與Cu2、Zn2配伍；3.青霉素G與氨基酸營養(yǎng)液配伍可增強(qiáng)青霉素G的抗原性；29二、半合成青霉素1.青霉素的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：殺菌力強(qiáng)、毒性低、價格低廉；缺點(diǎn)：抗菌譜窄、不耐酸、不耐酶、易

11、引起過敏性休克；2.以青霉素母核6-APA為原料，用酰胺酶水解羰基側(cè)鏈再用化學(xué)合成法，連接不同的基團(tuán)可得到多種半合成青霉素；3.半合成青霉素的分類： 耐酸、耐酶、廣譜、抗G-菌、抗銅綠假單胞菌304.這些半合成青霉素類藥物藥理學(xué)特性各不相同，口服能吸收者吸收后，均廣泛分布于全身：關(guān)節(jié)液、心包液、膽汁等中易達(dá)到治療濃度；前列腺液、腦組織液、眼組織液中濃度很低；5.與青霉素存在交叉過敏反應(yīng) 用藥前，要做皮膚過敏試驗（包括口服）；31（二）半合成青霉素 在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團(tuán)，可獲許多人工半合成青霉素。酰胺酶32（二）半合成青霉素 1.耐酸青霉素青霉素V 2.耐酶青霉素

12、苯唑青霉素、萘夫西林、雙氯西林等，可注射和口服。 3.廣譜青霉素耐酸、可口服，不耐酶，對耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效。 氨芐西林 ampicillin，阿莫西林 amoxicillin 4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐西林 carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林 piperacillin33（五）主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 1. 對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 2. 主要用于G-桿菌所致的尿路感染34小 結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素：耐酸青霉素類

13、：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶35第三節(jié) 頭孢菌素類來源：頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接以不同側(cè)鏈而成 分類：根據(jù)抗菌譜、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性和腎毒性等歷經(jīng)四代36常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等第二代：頭孢呋辛 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftria

14、xone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis 等3719621970年發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的為第一代，如頭孢噻吩（先鋒霉素1號）、頭孢噻啶（先鋒霉素2號）、頭孢氨芐（先鋒霉素4號）。頭孢唑啉 （先鋒霉素5號）、頭孢拉啶（先鋒霉素6號）。 38二、頭孢菌素類的特點(diǎn)小結(jié) 一）、與青霉素類相比： 1. 作用機(jī)制相同 2. 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高 3. 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng) 4. 過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過 敏反應(yīng) (5-10%)39【禁忌證】1.對

15、本類藥物過敏、青霉素過敏休克史/即刻反應(yīng)者禁用；2.對青霉素過敏者如病情需要時，哺乳期婦女、胃腸道疾病史者慎用；【藥物相互作用】 與其他具有腎毒性的藥物合用時可加重腎臟損害40各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強(qiáng) 更穩(wěn)定 同上 無毒 大4

16、1其他-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn)：抗菌譜、抗菌活性同二代頭孢； 抗厭氧菌作用強(qiáng)于三代頭孢； 主用于 盆腔、腹腔需氧與厭氧菌感染頭霉素類：頭孢西丁碳青霉烯類：亞安培南(imipenem)對除軍團(tuán)菌、沙眼衣原體、肺炎支原體之外的多種G+、G-均有強(qiáng)效亞胺培南 + 西司他丁 泰能42單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南(aztreonam)特點(diǎn)：抗需氧G-桿菌氧頭孢烯類：拉氧頭孢(latamoxef)特點(diǎn)：廣譜?？笹+球、G-桿菌同頭孢拉定。-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸 + 阿莫西林 奧格門汀，+ 替卡西林 泰門汀舒巴坦 + 氨芐 優(yōu)立新， + 頭孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 + 哌拉西林43 小結(jié)（一） 1、 -內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類： 2、 -內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 3、 -內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理： 4、細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制： 5、何謂牽制機(jī)制？ 6、青霉素類分為哪幾類？ 7、天然青霉素為 窄譜、繁殖期、殺菌劑 青霉素類、頭孢菌素類-內(nèi)酰胺環(huán)抑制粘肽合成酶（PBPs）導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損產(chǎn)生水解酶青霉素酶-內(nèi)酰胺酶44小 結(jié)（二）8、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾?。?、青霉素的主要不良反應(yīng)： 最嚴(yán)重不良反應(yīng)： 首選搶救藥物：10、青霉素過敏反應(yīng)的防治措施11、頭孢菌素類與青霉素相