依循pk和pd原理教學(xué)課件

1、依循PK/PD原理優(yōu)化重癥感染患者抗感染治療第1頁，共40頁。危及生命的嚴(yán)重感染指南：早期恰當(dāng)抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵之一Crit CareMed2013;41:580637第2頁，共40頁。WHEREWHATHOW第3頁，共40頁。尋找與控制感染源拔除導(dǎo)管、影像學(xué)指導(dǎo)（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反復(fù)腹腔灌洗等。建立專家評估團(tuán)隊(duì)（至少包括外科、重癥、放射），評估每例患者，落實(shí)核查項(xiàng)目。*ClinicalInfectiousDiseases2013;56(12):176573第4頁，共40頁。ICU內(nèi)感染的流行病學(xué)JAMA.2009;302(21):23232329The

2、 Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II) study14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countriesAnalyses focused on the data from the 13796 adult (18 years) patients第5頁，共40頁。ICU內(nèi)感染部位的分布特點(diǎn)不同地區(qū)ICU感染部位順位不同，盡快確定責(zé)任感染部位與預(yù)后相關(guān)。JAMA.2009;302(21):23232329第6頁，共40頁。 -桿菌感染是ICU患者感染的重

3、要構(gòu)成部分G不同地區(qū)G-桿菌感染均占ICU患者感染病原的首位，亞洲最高。JAMA.2009;302(21):23232329第7頁，共40頁。根據(jù)PK/PD對抗生素進(jìn)行分類根據(jù)抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類濃度依賴性抗生素Cmax/MICAUC/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類等依賴于濃度作用量達(dá)到最大PK：pharmacokinetics藥物代謝動(dòng)力學(xué)與有效性相關(guān)參數(shù)藥物殺菌性治療目標(biāo)時(shí)間依賴性抗生素%TMIC碳青霉素類、頭孢菌素類等依賴于時(shí)間獲得最適宜的作用時(shí)間PD：pharmacodynamics 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第8頁，共40頁。重癥感染患者抗菌藥物PK的特殊性嚴(yán)重膿毒癥使抗感

4、染藥物的藥代學(xué)（PK）參數(shù)發(fā)生變化：包括分布容積（Vd）以及清除和降解過程的相關(guān)參數(shù)源于輕癥患者和健康志愿者的標(biāo)準(zhǔn)劑量不適用于重癥患者。第9頁，共40頁。重癥感染患者抗菌藥物PK的特殊性Crit CareMed2009;37:840 851第10頁，共40頁。重癥患者分布容積增加導(dǎo)致血液及組織藥物濃度降低第11頁，共40頁。細(xì)菌耐藥機(jī)制LossofporinslactamasesTransmembraneeffluxpumpAntibioticmodifyingenzymesTargetsitemutationsRibosomalmutationsormodificationsMetaboli

5、cbypassmechanismsMutationinthelipopolysaccharideNEngl JMed2010;362:180413.第12頁，共40頁。保證療效防止耐藥的正確方法內(nèi)酰胺抗生素殺菌速度慢，其殺菌效能取決于血藥濃度大于 MIC 的時(shí)間；當(dāng)其血藥濃度大于 45 倍 MIC時(shí)達(dá)到最大殺菌效能；血藥濃度監(jiān)測表明, 當(dāng)血藥濃度超過 4 倍 MIC 并持續(xù)至少達(dá)到用藥間隔時(shí)間的 40% 時(shí)，方取得滿意療效。Antimicrob.AgentsChemother.42:23752379.J.Infect.Dis.158:831 847.第13頁，共40頁。危重癥患者個(gè)體化劑量面臨

6、著兩大挑戰(zhàn)1.危重病人影響抗生素 PK特征抗生素敏感率降低，影響抗生素PD特征2.細(xì)菌RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.第14頁，共40頁。DALI研究:對于危重癥患者,標(biāo)準(zhǔn)抗生素劑量可能達(dá)不到最大抗菌活性的PK/PD目標(biāo)約20%的危重癥患者未達(dá)到最保守的PK/PD目標(biāo) (50%f TMIC)(N=361)DALI研究 =即ICU患者中的抗生素水平定義研究RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.第15頁，共40頁。DALI研究啟示:危重患者抗生素劑量策略 危

7、重癥患者感染特點(diǎn)： 與非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素藥動(dòng)學(xué)有明顯改變 危重病患者更易發(fā)生耐藥菌感染 標(biāo)準(zhǔn)抗生素劑量方案對于危重癥患者不太可能達(dá)到最大抗菌活性的 PK/PD目標(biāo)，這將增加危重癥患者的臨床治療失敗和/或耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 采用更加個(gè)體化的抗生素劑量方案，對改善危重癥患者 預(yù)后可能是必要的RobertsJA,etal. LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.第16頁，共40頁。與健康受試者相比,當(dāng)亞胺培南在危重患者中的清除率輕微增加時(shí)，其分

8、布容積增加2倍危重癥患者 (n=51)清除率 (L /h)中央室分布容積 (L)13.220.4健康受試者 (n=18)12.19.7亞胺培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變與ICU患者的臨床情況相一致 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，體液流入細(xì)胞外間隙（發(fā)生水腫） 膿毒癥導(dǎo)致抗生素分布容積增加，藥物分布至第三間隙CouffignalC,etal. BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):102234.LeeLS,etal. DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):2518.第17頁，共40頁。時(shí)間依賴型抗生素-延長TMIC時(shí)間可獲得更好的療效治

9、療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案延長TMIC時(shí)間可獲得更好的療效 專家認(rèn)為內(nèi)酰胺類藥物治療粒缺伴發(fā)熱時(shí)，應(yīng)維持TMIC時(shí)間達(dá)66%-100% 部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當(dāng)-內(nèi)酰胺類藥物TMIC時(shí)間達(dá)90%-100% 時(shí)可獲得殺菌效應(yīng)1.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第18頁，共40頁。PK/PD導(dǎo)向的抗感染治療策略以 PK/PD

10、 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時(shí)間。第19頁，共40頁。亞胺培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)具有較好的PK特征對20例重癥膿毒癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)評估藥代參數(shù)Cmax(mg/L)AUC(mg h/L) 亞胺培南(1g 給藥30min)90.150.9216.5 86.3 美羅培南(1g 給藥30min)46.6 14.699.5 23.9P值P 0.01P MIC時(shí)間密切相關(guān) 以 PK/PD 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時(shí)間。 研究者認(rèn)為，雖然部分研究顯示，美羅培南對G-菌的體外抗菌活性更強(qiáng)，但亞胺培南更好 的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使兩者的優(yōu)勢達(dá)到平衡第20頁，共40頁。亞胺培南

11、是治療重癥感染的優(yōu)化選擇以PK/PD為基準(zhǔn)進(jìn)行精準(zhǔn)的抗菌方案選擇亞胺培南PK/PD特點(diǎn)PK/PD優(yōu)化指標(biāo)最佳細(xì)菌清除 TMIC最佳臨床療效 TMICTMIC40%50-75%Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53第21頁，共40頁。三種方法延長%TMIC 增加給藥劑量 提高給藥頻率 延長輸注時(shí)間第22頁，共40頁。增大劑量，亞胺培南能獲得更長的TMIC時(shí)間100T40%MIC百分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法國、多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽研究， 51名VAP經(jīng)驗(yàn)性治療患者，6種

12、不同給藥方式第23頁，共40頁。提高給藥頻率，亞胺培南的TMIC時(shí)間更長在MIC=4 g/mL時(shí)，與q8h相比，q6h的TMIC時(shí)間更長100T40%MIC百分率8060402000.060.12 50.250.512481632MIC(g/mL)法國、多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽研究， 51名VAP經(jīng)驗(yàn)性治療患者，6種不同給藥方式第24頁，共40頁。延長輸注時(shí)間，亞胺培南獲得更長的TMIC時(shí)間500 mg q8h、500 mg q6h、100mg q8h的組別中，3hr 輸注比30min輸注能達(dá)到更高的%TMIC。LeeLS,KinzigSchippers M,Nafziger AN,etal.

13、DiagnosticMicrobiology&InfectiousDisease,2010,68(3):2518.第25頁，共40頁。延長輸注可增加亞胺培南高血藥濃度持續(xù)時(shí)間 與0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h輸注的平均血藥濃度較高亞胺培南 0.5g 0.5h輸注亞胺培南 1g 2h輸注亞胺培南 0.5g 2h輸注JournalofAntimicrobialChemotherapy,2009,63:560563第26頁，共40頁。延長輸注明顯增加亞胺培南的AUC 亞胺培南1g 2h 輸注明顯增加濃度-時(shí)間曲線下面積參數(shù)Cmax(mg/L)Cmin(mg/L)AUC0-V（L)

14、0.5g 0.5h34.77 12.192.01 2.0666.68 28.6216.68 5.330.5g 2h18.40 4.22.74 2.2367.55 27.5318.19 3.691g 2H36.65 9.586.67 6.61144.22 73.63*15.7 4.68*pMIC時(shí)間當(dāng)MIC=1mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T4MIC的時(shí)間達(dá)給藥間期93%以上P0.05P0.05P4MIC第29頁，共40頁。增大劑量并延長輸注時(shí)間可達(dá)到更好效果%T4MICMIC隨著MIC的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g 2h注T4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的

15、40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.第30頁，共40頁。抗感染感染部位抗生素責(zé)任病原體抗生素之外感染控制免疫調(diào)理營養(yǎng)支持PK/PD最優(yōu)方案以 PK/PD 為依據(jù)：增加給藥劑量；增加給藥頻率；延長輸注時(shí)間。 以ICU為平臺的多學(xué)科協(xié)作，在正確的時(shí)間做正確的事情第31頁，共40頁。CaseReport女性，61歲“惡心、腹瀉1天，ROSC3小時(shí)” 2015-08-14入院糖尿病20余年，長期皮下注射胰島素規(guī)律走透4年高血壓病4年，最高180/110mmHgHR80，R

16、20，BP128/60，SpO2100%；神志清，皮膚粘膜中度黃染第32頁，共40頁。CaseReportPCT27.20ng/ml；Cr456mol/L、Glu13.61mmol/LMyo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/ml、CKMB23.84ng/ml、TnThs316ng/LAlb31.4g/L、TB229.5mol/L、DB148.8mol/L、Alt1831U/L、Ast=6173U/LLAC=5.99mmol/LPT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、DDimer=30.54mg/L第33頁，共40頁。CaseRepo

17、rt心肺復(fù)蘇術(shù)后綜合征多臟器功能障礙（心、肺、肝、腎、循環(huán)、凝血等）急性胃腸炎慢性腎功能衰竭 糖尿病腎病 慢性腎功能衰竭右尺骨冠突及橈骨小頭骨折（2015-08-05）高血壓病3級肺部感染氣管插管術(shù)后第34頁，共40頁。CaseReport入院后病情不斷加重T38.8C（19/08）WBC=33.3109/L，N%93.5%血培養(yǎng)：頭狀葡萄糖菌、肺克（19/08）NTproBNP10239416662pg/mlLac=15PiCCO:低排低阻，肺水增加，通透性升高C3=0.390.53，C4=0.10.14（1mon）PLT13028，DD=30.54胃癱+腸蠕動(dòng)障礙+肝損（DB=205/PE）第35頁，共40頁。CaseReport治療PE+CRRTPiCCO導(dǎo)向糾正血流動(dòng)力紊亂免疫調(diào)理：日達(dá)仙 1.6mgq12h14天，1.6mgqd30天抗感染抗凝空腸置管（