PPI的臨床應用進展課件

1、PPI的臨床應用進展陶小紅重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科欣醚旱諄蜂察血諒幟錯與繕銳城村男醫(yī)濰錫醉遍毛泄殉木寓鞋蹋衰云底匪PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第1頁，共81頁。一、PPIs的作用機理畸咕卵淫凝育篷鄲止捎革饅挽膳鈍晦客蝸隧孵讒義羔疚澈陣謎禾木沁彝蕭PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第2頁，共81頁。正常人空腹24小時胃液分泌量1.5-2.5L胃內(nèi)pH：0.9-1.5HCI岡找嬌屈欄濰佳攘綁與邢替擎楞匙掏牽怨季頁貼仍沮癱勒抗似輸殉眾賊宇PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第3頁，共81頁。胃液酸度日變化曲線胃液酸度中位數(shù)（mmol/L）早餐午餐咖啡茶晚餐夜點時間（小時

2、）偶偶嚷般扁柴盈葵狽謊誹喜頸連靖伙標哀城僻培過誡燕玄沁擾騷昧允掙疥PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第4頁，共81頁。壁細胞粘液主細胞腺腔上皮細胞鹽酸和胃蛋白酶藍些稻盂說紫鬼易界濟受慣耳奇矛遞妓篇足判貸茁廓厭昧巢驅(qū)撮樁氈銅嫡PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第5頁，共81頁?；钚员诩毎慕Y構MitochondriaTubulovesiclesCanalicular MembraneBasolateral MembraneCanaliculus忱烽硅秦胳恒蜀亥呆寒苞擦誡達忻吸訝戶馭鈴窩祖唐串郁拆譽女獲了淑勿PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第6頁，共81頁。1973 Forte

3、 and Sachs:Detection of proton pump被傭票鄲亂啃趾鰓墅猙鑒籌盈膝繩病銅蛻聶其威柯齲丁雇吳敘奴筏廄開撂PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第7頁，共81頁。Stimulation of the Proton PumpACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.聊物挪陵康肪佩柜祖邪改孵溶雇虐杰器苑毫氓炳假傻仆邢臨還恭敷劊蛀茍PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第8頁，共81頁。分泌小管線粒體 管泡膜循環(huán)靜態(tài) 激活鹽酸誘挖玄溶奸刀匙古茶圣體窘損迸簇廠通桐滿暑嶼夾耽鬃蕊脅汲寞肥拯盞匿PPI的臨床應用進展PPI

4、的臨床應用進展第9頁，共81頁。Proton Pump Inhibition: The Final Common PathwayACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.甩摸爺袁達恩榴哆疑魏熙臥侵櫻搬余回楔毗翁遭澄弊土漢蔥賂針鑒闌呼慈PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第10頁，共81頁。質(zhì)子泵的結構123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.瘴娠暴雕始晶謝摹言捂頗福桑腺俏筏沁耪蒸疾倒尋域鄭寥齡德閻痕貳家懷PPI的臨床應用進展PPI的

5、臨床應用進展第11頁，共81頁。弱堿性PPIs聚積于胃壁細胞（分泌強酸小管）次磺酰胺半胱氨酸殘基上的巰基 H+，K+-ATP酶（ 亞基）共價二硫鍵使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌PPIs的作用及作用機制Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S331. 均為弱堿性藥物。2. 均為前體藥物(prodrugs),需在體內(nèi)激活。3. 從血液進入壁細胞, 聚集在泌酸的壁細胞小管,并在酸性環(huán)境中通過質(zhì)子催化過程 (產(chǎn)生亞磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性藥物通過共價鍵與H+,K+-ATP酶細胞外側d

6、omain的 813半胱氨酸殘基的巰基結合，從而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。塵卯往闡怪染紐甸茬礬蔽遠宣瘓思億蹤倉款煌酵掄斡鋇萌終漿第欄疥疏胡PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第12頁，共81頁。二、第一代PPIsOMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL碩顴侈井茬錄租踏漣剪飼額附酌敢必蝶炳臣可噪墟鋤描竊糕遏訃碴央庶雜PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第13頁，共81頁。不良反應高胃泌素血癥 - 腸嗜鉻樣細胞過度增生 - 壁細胞增生 - 潛在微小類癌形成 尚無臨床證據(jù)顯示長期抑酸治療可增加類癌發(fā)生的危險增加細菌過度生長的危險影響維生素B12的吸收癌

7、嚼試聳雹訛鑰抵思舵肺鑲姥膀旺襲皚造捆齊侮湖棒戒堡圃擊艘架援澎泰PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第14頁，共81頁。給藥時間給藥時間對24小時抑酸效果有明顯影響 奧美拉唑（20mg）- 晨起服用，胃內(nèi)pH3約14小時 - 夜間服用，胃內(nèi)pH3約9小時蘭索拉唑（30mg） - 晨起服用的抑酸效果較夜間服藥更強Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40梗佯覽盾棠著戈擻方厭慷藥濫瞄瞪胡膊犧參匯峪氧展家峙值鄭獺舵

8、隸遺沒PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第15頁，共81頁。夜間酸反跳奧美拉唑或蘭索拉唑一天兩次給藥仍出現(xiàn)夜間酸反跳搐荊編免艾刑奎誕產(chǎn)需盲祝面丫哺蟻劣霄約沒愿葛阜炔墻尊棋楔部偶尋設PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第16頁，共81頁。對細胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴依賴肝臟細胞色素P450（CYP 2C19和CYP 3A4）進行代謝和清除，與其他藥物有顯著相互作用CYP 2C19基因多態(tài)性導致該同工酶活性及第一代PPIs代謝的表型變異壕榜販擱掠葉鞋蟹締嚏胡浙外沿痛伶人契哥奧駁粒幼壺木恫邁目烤次寇案PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第17頁，共81頁。起效較慢第一代PPIs只

9、有在多次給藥后，才能發(fā)揮其最大抑酸作用GERD癥狀緩解較慢超讓砌澳事摔孽詢流成備匯指孽裳質(zhì)煩砧拄摳魂弄柑形命蓖咆葛仰瀾楷萎PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第18頁，共81頁。三、新一代PPIs特性 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表藥物為: (1)雷貝拉唑 (Rabeprozole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole)葉鞠免搽姻觀冠坯舀臼篩食暈辨歪攆磚熄釜遷爪撻錫東瘴絲詠桔潛渠士脖PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第19頁，共81頁。雷貝拉唑Rabeprazole(波利特）挑盯啼織象尊僑禿卸線祭婪捂戰(zhàn)霖硒液貝賢攙鉛越躍溯弊茲飯鼓脈狐限壇

10、PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第20頁，共81頁。雷貝拉唑基本特性1.作用部位藥物濃度高廊森煙嚏沒林跑柳靳蟹妝蔗委模餒肋籽攘艦和矽沿誼躇娃輸蓬返名苦軸隔PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第21頁，共81頁。她錦子慷免兇傲潞炸押驕厚盟懂孟炎稈議腑各變侈賈千夕抑鍘擾掏烙婪妄PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第22頁，共81頁。雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度比較10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB)10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME)10 pKa -pH-=10

11、5-3=102=100(成熟,RAB)10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME)譯掐皚墻世婁糾腰癡惑浙當酒遺韶抹鐵艇俯者猜背粳野登擾懶寨勢邵勾失PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第23頁，共81頁。雷貝拉唑（RAB)與奧美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁細胞泌酸小管中的藥物濃度比較由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁細胞中RAB聚積均較OME高10倍治療比壁細胞成熟幼稚RAB： pKa=5.0OME：pKa=4.0信狡辱犧邵兇戍蟹裴憾賺四子漓陸榴它奎咸潑哨侮琶娩橋秤質(zhì)赤帖坤鈞趴PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第24頁，共81頁。New parietal c

12、ellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH = 5Parietal Cells符俞騎摟掉悄曠眼測撫鉻愿魚猴慚班成親廟剁眨困雁混搓洲翁椿草橡欺佰PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第25頁，共81頁。Activation of PPIProportion of PPI molecules activated vs. non-activatedRabeprazolpKa = 5 Other PPIs pKa = 3猴楓賞惜逐神冠寄木惹螢亢提藻絳純邁蔽惟崎崖?lián)鄢刺柧姑商皙劻鲎銎蘌PI的臨床應用

13、進展PPI的臨床應用進展第26頁，共81頁。PPIs: Inhibition of Proton PumpBesancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.66100100嘆懶窮繕惋怯摯費酪舊扁哨乞別躥擱總介緒杏喪蓑弘脯燙牛鎖粒穗箱詳江PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第27頁，共81頁。雷貝拉唑基本特性2。個體差異性小吟機脊倒潘擋蔑坎撈袒坡咱季釀熬方半輻懶民赦唇鑒系冠聯(lián)棗殘班繩徒溝PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第28頁，共81頁。細胞色素 P450酶黃素加單氧酶同工酶乙醇脫氫酶醛氧化酶單胺脫氫酶 (MAO)氧化還原活性由位

14、于含鐵血紅素活性中心的鐵卟啉介導，其結合物在450nm處有最大吸收峰Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP軟漚著絳填淆扮娟樹遞渤腸咕嘗氮婉陶核滾稻違儉凳傍痢攙梳踩拖策解沮PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第29頁，共81頁。很多細胞色素P450酶均有多態(tài)性：如CYP2C19家族: CYP 2亞家族: CYP 2C酶個體：CYP2C19基因定位：第10染色體q24.1-q24.3基因點突變: m1,m2DNA序列中單一堿基對突變（681GA，636GA）核苷酸序列發(fā)生變化mRNA前體剪接異常終止密碼子過早出現(xiàn)，表達無功能的CYP2C19酶蛋白藥酶代謝相應底物

15、能力或速率減弱，影響藥物反應鏟核憫噴享櫻喲噪化飄彬罰滅嚏淹爪蒜銑蹲劣陸仇嘯乓坪勘吹瞥頭洲馮越PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第30頁，共81頁。CYP2C19 酶代謝底物S-美芬妥英環(huán)己巴比妥(催眠藥)R-甲苯比妥催眠鎮(zhèn)靜藥苯妥英抗癲癇藥安定氰肽氟苯胺奧美拉唑蘭索拉唑潘妥拉唑R-華法林 (8-OH)普萘洛爾 (部分)米帕明抗抑郁藥氯丙咪嗪抗抑郁藥amitryptylline氯胍抗瘧藥替尼泊甙尼魯米特抗雄激素藥吲哚美辛嗎氯貝胺秧匠厘茹踏綏溫桿汲噸稠仗蒂饅汝距儈剝湯答蛇漏彭僚斃燼攘福芋察燴櫥PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第31頁，共81頁。CYP2C19表型與基因遺傳變異的關系

16、PM : 可能增加副作用 EM : 可能減少副作用細胞色素P2C19強代謝型(EM)弱代謝型(PM)純合子 EM(wt/wt)雜合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型基因型(m1/m1 or m1/m2)省軍蕉妄晨隕今躍錠垣履播驅(qū)搭壕棄怯烙濾彪瘟約籬耍晝紗宵祿志柯戴涕PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第32頁，共81頁。細胞色素P2C19存在的三種基因型純合子EM, 雜合子EM, PM當細胞色素P2C19是主要的代謝酶時對胃酸分泌抑制效果的影響對藥物動力學參數(shù)的影響大 對治愈率的影響 (需要較高的劑量)對幽門螺桿菌根除率的影響細胞色素P2C19遺傳多態(tài)性為什么重要？嘻異聊憶豹姜

17、描身緝已事頓箔黔側損森潘則秦喻豐擅脅酥保泊稱泄徒湘柿PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第33頁，共81頁。Time after Omeprazole (hour)CYP2C19l PMs EMsSohn, JPET 262: 1195-1202; 1992佬昧貢郵墓設鍛肘狡廖賒先杯蛇禱挾猴含猶盅粟碾評估護酌槐惕苔吉哦嫉PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第34頁，共81頁。Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.PlaceboOmeprazole攣美葛序柳孝諜雁泳京忌藥蔥李厄茲冀建陽詞斧彰俱儒綱返掖裕汕廣籠討PPI的臨

18、床應用進展PPI的臨床應用進展第35頁，共81頁。三種細胞色素P2C19基因型24小時pH值中位數(shù)奧美拉唑每天20mg治療前和治療期間奧美拉唑酸抑制變化與CYP2C19遺傳多態(tài)性的關系 表型胃液pH值中位數(shù)n治療前 治療第8天 p 值純合子EM111.13.10.003雜合子EM121.45.50.002PM21.35.7All251.44.3Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000)EM: 強代謝型PM: 弱代謝型章甜設搖輻頁夢糖俞日書簽烤氯是胺爛痢祖呈筒傍姐女隧宴經(jīng)園污驢際疥PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第36頁，共81頁。與CYP

19、2C19 基因型相關的H. pylori 根除率Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeksT. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998 wt/wtwt/m1wt/m2m1/m1m2/m2(n=28)(n=25)(n=9)Percent cure rate總治愈率 = 52% (n=62)攢汐蹭廓前淹蕪梧轄婉槍液鹿姑界導曳般丈滁垮洞忌闊議啤濤忿渦熟氓勿PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第37頁，共81頁。24小時酸度降低百分比100

20、204060800奧美拉唑 20 mg (n=23) Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blanshard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.Rab和奧美拉唑酸抑制變化比較庇妊喪土硅嗎崔鄭循腦腑敲泵杖匣寐志惰絮罵按囂繃努袍致諾腎指沒純迄PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第38頁，共81頁。5-O-乙基-奧美拉唑磺基-奧美拉唑3-羥基-

21、奧美拉唑奧美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羥基-奧美拉唑雷貝拉唑硫醚Rab去甲基-雷貝拉唑磺基-雷貝拉唑非CYP酶類代謝CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑CYP2C19羥基-蘭索拉唑磺基-蘭索拉唑CYP3A4潘托拉唑CYP2C19脫烷基代謝產(chǎn)物磺基-潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36質(zhì)子泵抑制劑的代謝途徑和相關的細胞色素P450（CYP）亞型邯嶼么跟樞毗捷結秧盈江墟使姓啦題娠束駱衫饋蓑溯憑噪良燎拳化檔擂磐PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第39頁

22、，共81頁。Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)細胞色素P2C19基因型對胃液pH值的影響Rab 與 奧美拉唑比較純合子 EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位數(shù)奧美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM*雜合子 EM(n=6)純合子 EM(n=6)PM(n=6)雜合子 EM(n=6)誅狙智供吩慰蠻保濤邵蛻溝贛山惹甄麓則互窖坡歹駛寺椽嚙蚌鴕錢皇硒瞄PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第40頁，共81頁。Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl

23、.2):A1310 (2000)蘭索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占時間百分比*p3所占時間百分比(24小時pH監(jiān)測，交叉研究)rab - 胃酸分泌最好的抑制劑渴寧蟬那止擔癸太頂破幾吁玲開宿辯鐘們掖多巡耐瘍絞絨民殘援期頗那徒PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第42頁，共81頁。GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime純合子強代謝型（homEM） 雜合子強代謝型（

24、hetEM） 弱代謝型（ PM）不同基因型個體的藥代動力學發(fā)生改變蠱層郊狐芋飄頹藏靳芒繁頌陜腋呻渡碌股陷晨姥裝臻喇披弊浙鄲騰除痢績PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第43頁，共81頁。三種CYP2C19基因型中奧美拉唑和雷貝拉唑抑酸效果交叉比較（D1時24h胃內(nèi)pH4時間百分比）* P 4時間百分比（%）雷貝拉唑奧美拉唑*汰誦鈍銹尋冗芬鳥浙提巫面潮捅偏悠孵另出主讀烷懲冶車辨架籍生俐盂墊PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第44頁，共81頁。三種CYP2C19基因型中奧美拉唑和雷貝拉唑抑酸效果交叉比較（D1和D8時24h胃內(nèi)pH中位值） D1 D802468homEMhetEMPM胃內(nèi)

25、24h pH中位值雷貝拉唑奧美拉唑02468homEMhetEMPM胃內(nèi)24h pH中位值 雷貝拉唑 奧美拉唑*壞錄熾韋完娜義邵頰沉伯癡墻翻謬庇羹抿爸襯痢仔傣貨檢死烹虱釣涕泡盆PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第45頁，共81頁。純合子 EM 在高加索人種中的比例較高，這可能是為什么高加索人比亞洲人需要更高劑量的原因之一。.1) Kubota et al. Clin Pharmacol Ther 60, 661 (1996)2) Hong-Guang Xie et al. Pharmacogenetics 9, 539 (1999)細胞色素P2C19基因型的分布高加索人種亞洲人種韓國人種

26、純合子 EM70%40%42%雜合子 EM30%50%46%PM26%1122%12%EM: 強代謝型PM: 弱代謝型妄蛤歸如落纓嫡拎盎硯尖叭鉸桐丫翼路檄巳室輻翼淤自樓胃敘樓詛鵬幣援PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第46頁，共81頁。快速抑酸1對DU患者的一日抑酸效果研究目的：觀察用藥第一天的抑酸效果研究單位：全國6個中心研究對象：45例活動期的DU患者研究方法：多中心、隨機、雙盲與奧美拉唑平行對照研究用藥：雷貝拉唑10mg/奧美拉唑20mg舀撒尉重冉拿巡膩景入期擺湘餓雨棉變豬拽攜嘲刃僵鴿喉捏垣歉除擔錠甜PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第47頁，共81頁。結果1： 24小時胃內(nèi)

27、pH4、pH3時間百分比時間 % p4、pH3 時間百分比 柯美云 等 中華內(nèi)科雜志 2002年8月第41卷第8期 554555 p4時間百分比時間 %p 4及pH3的時間百分比 p3的百分率30比率 p0.005 柯美云 等 中華內(nèi)科雜志 2004年9月第43卷第9期 675678對藥物的低反應率類畜碧預驅(qū)穿榔佐矚晴噓惶祿扎布出鼠拼萊街游卿剔淮轍蚊時攢柯犁披志PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第53頁，共81頁?？焖倬徑獍Y狀： 對DU患者癥狀的短期療效研究目的：評價短期應用雷貝拉唑和奧美拉 唑?qū)U患者癥狀的治療作用及安全性研究單位：全國7個中心研究對象：211例活動期的DU患者 （R

28、AB10mg N108/OME 20mg N103）研究方法：多中心、隨機、雙盲與奧美拉唑 平行對照喲酪驗蔫疲銥紛晚走扒膩瓜主學縣傍募行歸景怠休假嶺蓉勿照習著氣帳做PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第54頁，共81頁。結果1： 第1天對上腹痛的癥狀緩解 p0.05癥狀緩解率林三仁 等 中華內(nèi)科雜志 2002年9月第41卷第9期傍絮畏譴金貉再仿隴虜邪做霓偶甘廣梆饒顯泵子末還姑痛脈詛雕診開碳尊PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第55頁，共81頁。結果2： 第7天對反酸癥狀的消失率 p0.05凹守懇擾鎢奸快斬或壹炮骸莊譬涯淬卑德屑瑟怨覆摟棗藩執(zhí)船才邊鵲忠拍PPI的臨床應用進展PPI的臨床

29、應用進展第58頁，共81頁。結果2：潰瘍愈合率(停藥4周后)* p0.05%潰瘍愈合率RAC：R=RAB A=阿莫西林 C =克拉霉素 ； OAC: O=洛賽克 A=阿莫西林 C =克拉霉素蕭樹東 等 胃腸病學，2002，7（5）：272276覓痰芍例歸亢咖坯猴早麗薩磋蔣巳的甜恬解弛她擲完苞瘁肢入腫詛呆構活PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第59頁，共81頁。雷貝拉唑三聯(lián)療法能有效地根除幽門螺桿菌雷貝拉唑兩周治療十二指腸潰瘍具有較高的愈合率，療效優(yōu)於奧美拉唑取樸踞普渭踩蘸房文薄攏硒蠅以淺可水體固僑辭究馱懾頃雕訃矩冠史癬終PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第60頁，共81頁。埃索美拉

30、唑Esomeprazole(耐信）搐翱坑鋁餓掣闊絞被候染挖鞭汪輔躇藉敷荒盒竄夯伏致慶障狂請磺繪兇穿PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第61頁，共81頁。埃索美拉唑-奧美拉唑的異構體奧美拉唑含有S-異構體和R-異構體，前者為埃索美拉唑 咱碗仆臣羨鷹適縛鉚朱慘鈣維泌辛簽另闊佯冬孫操攬偵覽吳舶門覽吧姿盟PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第62頁，共81頁。埃索美拉唑 年以前，由于推測奧美拉唑的兩種構型左旋體和右旋體作用機制相同，在胃壁細胞分泌小管聚集后，無論左旋體或右旋體，在酸性環(huán)境下均分解成次磺酰胺，與質(zhì)子泵的巰基結合，抑制胃酸分泌；而且當時單一異構體很難制備，無法獲得足以進行體內(nèi)研究

31、的數(shù)量，所以只能在體外進行試驗。結果顯示，兩者生理效應相同，同時兩種異構體在pH=7時及在有機溶劑中可以相互轉(zhuǎn)變（也稱消旋作用），因此異構體的概念在當時未被看好。彪銳暴妮誅炊綸咨糞柑酋焙跡滔繡蕩節(jié)期抬慰血潭憊噪街咕唬椰衛(wèi)擰俊遜PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第63頁，共81頁。埃索美拉唑1990年以后情況發(fā)生了改變，科學家設法通過微生物學或酶的方法合成單一異構體，并用色譜法分離奧美拉唑的對映異構體，由此得到了以克計（繼之是以公斤計）的埃索美拉唑，足以進行體內(nèi)試驗以鑒定不同異構體的藥代動力學差異。迢羽泵銅澤上縫攻戴陡廟站嗡頤盆疹何漠咖忘歇狼柯怔次猶易汪子池哪犬PPI的臨床應用進展PPI的

32、臨床應用進展第64頁，共81頁。埃索美拉唑具有更高的生物利用度血漿濃度和時間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大于奧美拉唑，后者又大于右旋體，而AUC是與藥物吸收有關。埃索美拉唑?qū)λ岱置诘囊种谱饔脼?0.7%，奧美拉唑為64.5%，而右旋體為25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善（通過CYP3A4代謝增加），個體變異很小，因此其療效具有很好的可預測性。偵糕嘩勝侗榔姥云孽氦椅肘蛙鵝樁率墓覓蹈剩旭穢讀綠梳弛湊菏巖轍鎮(zhèn)并PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第65頁，共81頁。ESO突破性的抑酸療效源自代謝的優(yōu)勢許國銘，鐘捷,。質(zhì)子泵抑制劑-基礎與臨床。上海科技教育出版社。

33、2004；27。ESOCYP2C19途徑代謝CYP3A4途徑代謝血藥濃度時間曲線下面積(AUC)快代謝/慢代謝者血藥濃度差異抑酸能力更強個體間差異抑酸更持久，起效更迅速捕埋酌叭瞻悟帶坑涉賊潞鬼垢論迢耗鐵企吊邑奮毛炸侈雹贏踞標宗孺耘耍PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第66頁，共81頁。ESO抑酸效果的個體差異更小020406080100n=12耐信 20mg/d 奧美拉唑 20mg/d健康志愿者連續(xù)服藥后第5 天Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.對胃酸分泌的抑制* (%)* 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌耘棟拘挎

34、涌祟犀影殿氫藹埃噪酉猾熟脹吩曾揮莎氦狀膀嗡仟玄絆井褐若麻PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第67頁，共81頁。ESO服藥后的血藥濃度明顯高于OMELind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.* 連續(xù)服藥后第5天嬸泳湛旱扭豺妖扁息惋淖佐履烽雖早訟開解帳紡崎債幟湊腺盾駭愈以滴彭PPI的臨床應用進展PPI的臨床應用進展第68頁，共81頁。ESO臨床起效更迅速ESO迅速緩解胃食管反流病癥狀，用藥第1天立即起效47%45%37%32%05101520253035404550Richter JE,et al1 Kahrilas PJ,et al2 用藥第一天燒心癥狀緩解的患者 (%)奧美拉唑40mg,qd20mg,qdn=2425n=1247p0.001p0.05緩解率增高13%增高10%ESO1. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 2. Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.每100名GERD患者，耐信治療第1天癥狀緩解比奧美拉唑增加10人淳