口服降糖藥分類和臨床應(yīng)用

1、口服降糖藥分類和臨床應(yīng)用一些亞太地區(qū)國(guó)家20-79歲人群中糖尿病的患病率International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2nd ed. 2003.糖尿病的患病率（%）02468101214AustraliaHong KongPRCFijiIndonesiaJapan Korea (South)MalaysiaPhilippinesSingaporeTaiwan2000年和2025年糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國(guó)家Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431糖尿病人數(shù) （百萬(wàn)）糖尿病的危害糖尿病帶來(lái)的巨大問(wèn)題： 發(fā)達(dá)國(guó)家

2、第三位死因 中國(guó)城市人口第四位死因 用于糖尿病及并發(fā)癥治療的費(fèi)用逐年增加糖尿病的流行：亞洲危機(jī)“What AIDS was in the last 20 yearsof the 20th century, diabetes and its consequences will be in the first 20 years of this century”P(pán)aul Zimmet.Time, December 2002糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al.

3、 Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危險(xiǎn)性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主

4、要原因5外周血管病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5135791113156789101112視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變微血管病變相關(guān)危險(xiǎn)性HbA1cSkyler: Endo Met Cl N Am 1996糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展與HbA1c水平的相關(guān)性Based on DCCT Data血糖控制的益處 DCCT1 Kumamoto3 UKPDS4HbA1c 9% to 7 9% to 7% 8% to 7% 視網(wǎng)膜病變 63% 69% 1721%糖尿病腎病 54% 70% 2433%神經(jīng)病變 60% 大血管并發(fā)癥 21%* 16%*Not statistically significant

5、in intervention analysis.1DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977986.3Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103117.4UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet.1998;352:837853.華東五城市降糖治療市場(chǎng)分析磺脲類 46%雙胍類 18.21%a-糖苷酶抑制劑 21.17%胰島素 14.5% 其它口服藥 4.2%引自 2001年糖尿病會(huì)議口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙

6、胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑磺脲類和氯茴苯酸雙胍類噻唑烷二酮類藥物口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲T

7、olbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲(亞莫利)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖磺脲類作用機(jī)理 刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素 SU與細(xì)胞膜上的SUR結(jié)合 胰外作用磺脲類藥物的作用機(jī)制 磺脲類藥物與細(xì)胞膜磺脲類受體結(jié)合，影響鉀離子通道 鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化 鈣離子內(nèi)流 鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞

8、膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開(kāi)放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類口服降糖藥特點(diǎn)作用迅速，強(qiáng)力降糖，HbA1c降低12%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰島功能尚存的非肥胖T2DM大多數(shù)2型糖尿病開(kāi)始治療時(shí)有效，隨著療程延長(zhǎng)，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有10%的患者失效一般餐前30分鐘服用中重度高血糖：大膽應(yīng)用及時(shí)減量輕度高血糖：盡量避免使用，如應(yīng)用從最小劑量 開(kāi)始非肥胖患者應(yīng)用效果好，BMI90%的病例會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭)當(dāng)天使用任何造

9、影劑嚴(yán)重的充血性心力衰竭嚴(yán)重的肝臟疾病和酗酒肺功能衰竭、高齡患者（80歲）臨床應(yīng)用總結(jié) 無(wú)論輕中重度高血糖，可廣泛大膽應(yīng)用 足量應(yīng)用，全程應(yīng)用 2型糖尿病一線用藥，除控制血糖外還可以減少 心血管疾病的發(fā)生（UKPDS） 對(duì)肥胖和不肥胖的2型糖尿病同樣有效，肥胖者效果尤佳 對(duì)糖耐量異常的病人有效，有預(yù)防作用 由于胃腸道副作用常見(jiàn)，應(yīng)餐中或餐后服用口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈多糖被消化分解的模式圖-淀粉酶雙糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖擴(kuò)散毛細(xì)血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細(xì)胞-葡萄糖苷酶

10、抑制劑商品名倍欣拜唐蘋(píng)、卡博平分類選擇性雙糖水解酶抑制劑多糖酶抑制劑化學(xué)名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片劑量0.2mg50mg作用機(jī)制選擇性抑制雙糖水解酶抑制多糖酶，雙糖酶a-糖苷酶抑制劑單藥療效 空腹血糖下降20-35mg/dl糖化血紅蛋白下降0.6-1.0%a-糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)作用機(jī)制獨(dú)特單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖、不增加體重最佳的餐后血糖控制僅12經(jīng)腸道吸收入血，對(duì)肝、腎 影響小，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)禁忌癥少，藥物相互作用少副作用和注意事項(xiàng)服用初期有腹脹、排氣多等消化道癥狀，堅(jiān)持服用或減量可減輕；減少、減輕發(fā)生率的關(guān)鍵為由小劑量開(kāi)始,緩慢加量,以逐漸誘導(dǎo)整個(gè)小腸-糖苷酶,從

11、而減少達(dá)結(jié)腸的碳水化合物量大劑量(每日600mg),可引起轉(zhuǎn)氨酶升高,不恒定伴有癥狀有肝損害、肝功能不良者慎用或不用 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，與胰島素或胰島素促分泌劑合用時(shí)可發(fā)生低血糖，出現(xiàn)低血糖時(shí)需要使用葡萄糖才能糾正 第一口飯時(shí)嚼碎服用 副作用較小，但價(jià)格較高-糖苷酶抑制劑總結(jié)應(yīng)用范圍廣 可用于2型糖尿病的各階段，可用于IGT的干預(yù)聯(lián)合用藥應(yīng)用廣 可與SU、二甲雙胍、胰島素、噻唑烷二酮合用，可進(jìn)一步改善血糖代謝，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%繼發(fā)失效率 目前尚未見(jiàn)繼發(fā)性失效率報(bào)告 良好的合作者HbA1c治療前治療后6個(gè)月中國(guó)人尤其適合使用阿卡波糖阿卡波糖可使碳水化合物熱卡

12、/總熱卡50%患者HbA1c進(jìn)一步降低1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈噻唑烷二酮類-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉血漿FFA胰島素敏感性 =葡萄糖轉(zhuǎn)化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪細(xì)胞數(shù)目脂連素和TNF-分泌(?) ?降糖機(jī)制：激活PPAR-減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉

13、部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少噻唑烷二酮類-胰島素增敏劑 針對(duì)胰島素抵抗Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（環(huán)格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone （恩格列酮）噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn)95%經(jīng)過(guò)肝臟代謝藥物半衰期在1634小時(shí)左右，每日服藥一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低約1%極少引起低血糖噻唑烷二酮類藥物的副作用體重增加。可加重水腫頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖?？梢鹭氀图t細(xì)胞減少口服治療糖尿病藥物分類磺脲類雙胍類：二甲雙胍 糖苷酶抑制劑：阿

14、卡波糖、米格列奈胰島素增敏劑：吡格列酮、羅格列酮非磺脲類胰島素促分泌劑：瑞格列奈、納格列奈非磺脲類促胰島素分泌劑與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)完全不同作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時(shí)間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性瑞格列奈那格列奈瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 服藥后時(shí)間(分鐘)0100200諾和龍濃度 (mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：030分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)92% 經(jīng)糞膽途徑排出，小于8經(jīng)腎臟排出苯甲酸衍生物作用特點(diǎn)控制餐后高血糖的效果更好細(xì)胞選擇性較強(qiáng)主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用作用依賴于血糖濃度和藥物

15、劑量，過(guò)低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮，低血糖發(fā)生率少與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌，因此，不導(dǎo)致細(xì)胞衰竭模擬胰島素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值, 半衰期1小時(shí)左右，4小時(shí)后作用基本消失進(jìn)餐時(shí)服藥，服用方便苯甲酸衍生物代謝特點(diǎn)通過(guò)肝內(nèi)P450肝藥酶系統(tǒng)代謝成3種無(wú)降糖活性的代謝產(chǎn)物92%經(jīng)過(guò)膽汁，由腸道經(jīng)糞便排除，其余8%經(jīng)過(guò)尿排泄缺點(diǎn)：可引起低血糖反應(yīng)與多種藥物有相互作用病人依從性因每日多次服藥而受到影響降糖藥的選用：安全性與耐受性1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303

16、. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.= 單一治療中不常見(jiàn)= 治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險(xiǎn)性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥-糖苷酶抑制劑胰島素胰島素促泌劑雙胍類噻 唑烷二酮糖尿病可導(dǎo)致多種并發(fā)癥1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S9

17、4S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 糖尿病視網(wǎng)膜病變成年人致盲的首要原因糖尿病腎病終末期腎病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒 中危險(xiǎn)性增加2-4倍3糖尿病神經(jīng)病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5外周血管病變導(dǎo)致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的主要原因5糖尿病大血管病變和微血管病變發(fā)病及進(jìn)展的危險(xiǎn)因素 危險(xiǎn)因素 大血管病變 微血管病變 高血糖 + + 糖化血紅蛋白 + + 多元醇代謝亢進(jìn) + + 血小板凝集增高 + + 血清胰島素高值 + + 血清胰島素低值 + + 血清膽固醇增高 + + 血清HDL-C低值 + + 高血壓 + + 肥胖 + +