健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大起始劑量的估算指導(dǎo)原則

1、健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推存起始劑量的 估算指導(dǎo)原則一、概述首次臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥，第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動(dòng)物數(shù)據(jù)與人體的 相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下，它是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)。因而，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。首次臨床試驗(yàn)一般以單次、遞增的方式給藥 ，其目的是探索人體對(duì)新化合物的 耐受性，以及新化合物在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。有時(shí) ，它也可顯示新化合物在人 體中的藥效動(dòng)力學(xué)特征。本指導(dǎo)原則著重介紹了估算新化合物在健康成年志愿者中開(kāi)展首次臨床試驗(yàn)的 最大推薦起始劑量(Maximum

2、 Recommended Starting Dose, MRSD)的思路、策略 和方法，旨在確保受試志愿者的安全。MRSD的推算方法有多種。本指導(dǎo)原則參考國(guó)外已發(fā)布的有關(guān)估算首次臨床試 驗(yàn)MRSD的指導(dǎo)原則、國(guó)際上研究者常用的已趨成熟的估算方法，并結(jié)合我國(guó)新藥 研發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，介紹了以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)劑量( No Observed Adverse Effect Level NOAEL )為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量( Human Equivalent Dose, HED )的推導(dǎo)方式。也介紹了以生物暴露量為基礎(chǔ)，接近藥理作用機(jī)制的推導(dǎo)方式。另外，針對(duì)臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測(cè)性把握不大的

3、藥物，還簡(jiǎn)要介紹 了 以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量 (Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL)法的 推導(dǎo)方式。研究者最終采用的最大起始劑量應(yīng)該是各種推算方法中得出的較低劑量， 以最大程度地保證受試者的安全。在一個(gè)新化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，申請(qǐng)人應(yīng)完成一系列的臨床前研究。其中包括:藥效學(xué)研究、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究(吸收、分布、代謝和排瀉 卜毒理學(xué)及毒代 動(dòng)力學(xué)研究。在確定 MRSD時(shí)，應(yīng)考慮所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，以達(dá)到既避免不良反應(yīng)，又能迅速達(dá)到I期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)MRSD的確定應(yīng)由多部門(mén)、多專(zhuān)業(yè)背景的資深專(zhuān)家共同探討。每一個(gè)新化合物 首次臨床

4、試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)因其創(chuàng)新程度、化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、給藥途徑、與生物 靶點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度、臨床前研究所用的動(dòng)物種屬等因素而不同。因此，MRSD必須根據(jù)藥物的特點(diǎn)具體情況具體分析。申請(qǐng)人和研究者應(yīng)綜合分析所有的臨床前研究數(shù) 據(jù)，充分分析其臨床風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)計(jì)出科學(xué)安全的MRSD。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)過(guò)臨床前研究后的新化合物在開(kāi)始首次臨床試驗(yàn)時(shí)確定其 在成年健康志愿者中的 MRSD,但不涉及臨床試驗(yàn)中劑量遞增方案或最大允許劑量。 本指導(dǎo)原則表述的估算方法主要適用于擬全身暴露的藥物，對(duì)于局部應(yīng)用、鼻腔內(nèi)、組織內(nèi)和腔室內(nèi)給藥途徑以及植入的儲(chǔ)庫(kù)型等劑型可能還要考慮其他一些因素，但 可采用類(lèi)似的原理。新生物制

5、品可以參照進(jìn)行研究，但本指導(dǎo)原則不適用于在生理 濃度下使用的內(nèi)源性激素和蛋白（例如重組凝血因子）或預(yù)防性疫苗。某些類(lèi)別的藥物（例如許多細(xì)胞毒類(lèi)藥物或生物制劑）的首次臨床試驗(yàn)常常是 在患者而不是在健康志愿者中開(kāi)展。特別是懷疑或已知一種藥物有不可避免的毒性 時(shí)，其首次臨床試驗(yàn)通常使用患者而不是健康志愿者。本指導(dǎo)原則不討論在患者中 確定MRSD的問(wèn)題，但推薦的許多原理和某些方法可能適用于這類(lèi)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。三、估算方法概述（一）以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算 MRSD本方法是從毒理試驗(yàn)中得到一系列 NOAEL ,并計(jì)算出相應(yīng)的HED ,然后選擇 一個(gè)HED用于推算MRSD。本指導(dǎo)原則將詳細(xì)介紹如何在受試動(dòng)物中

6、確定 NOAEL、 NOAEL換算為HED、最適合動(dòng)物種屬的選擇及安全系數(shù)（ Safety Factor, SF）的應(yīng) 用。毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析后才能用于計(jì)算MRSDo另外，雖然NOAEL可直接用于MRSD的計(jì)算，但其他數(shù)據(jù)（暴露量，毒性反應(yīng)關(guān)系、藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥 物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)等）可能影響合適動(dòng)物種屬的選擇、 劑量換算和安全系數(shù)的選擇。通常情況下，可以根據(jù)動(dòng)物 NOAEL計(jì)算HED。如果HED是根據(jù)其他數(shù)據(jù)，如 藥理學(xué)活性劑量 (Pharmacologically Active Dose PAD)計(jì)算得出的，應(yīng)在估算MRSD 時(shí)予以說(shuō)明。(二)以生物暴露量為基礎(chǔ)估算 MRSD由于動(dòng)物

7、種屬間藥物吸收、分布、代謝和排泄的差異，給藥劑量常常與藥物產(chǎn) 生的效應(yīng)不直接相關(guān)，而與暴露量更相關(guān)。在了解了動(dòng)物暴露量/毒性反應(yīng)關(guān)系、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)以及它們與人體的相關(guān)性后，可以暴露量為基礎(chǔ)，用 PK/PD 的方法推算人體起始劑量。四、以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算 MRSD(一)第1步：未見(jiàn)毒性反應(yīng)劑量(NOAEL )的確定計(jì)算MRSD時(shí)首先要分析和評(píng)價(jià)現(xiàn)有的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，以確定每項(xiàng)毒理試驗(yàn)中 的NOAEL 0文獻(xiàn)上對(duì)NOAEL有不同的定義，但計(jì)算MRSD時(shí)應(yīng)使用以下定義： 與對(duì) 照組相比未使毒性反應(yīng)顯著增加的劑量。但是，在確定 NOAEL時(shí)，如果某種毒性反 應(yīng)具有生物學(xué)意義，則無(wú)論是否具

8、有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，都應(yīng)該予以考慮。從合適的動(dòng)物 毒理試驗(yàn)中確定的NOAEL已被廣泛地接受用于確定健康志愿者的安全起始劑量。在動(dòng)物毒理試驗(yàn)中確定 NOAEL的關(guān)鍵是如何判斷毒性反應(yīng)，通常有三種情況：(1)明顯的毒性反應(yīng)，如明顯臨床癥狀、肉眼和顯微鏡下可見(jiàn)的損害；(2)毒性反應(yīng)的替代指標(biāo)，如血清肝酶水平升高；(3)過(guò)度放大的藥效反應(yīng)。不同藥物的毒 性反應(yīng)在性質(zhì)和程度上可以有很大的差異，而對(duì)某種反應(yīng)是否判定為毒性反應(yīng)往往 有不同意見(jiàn)。但是，NOAEL作為健康志愿者中劑量設(shè)定的推算基礎(chǔ)已被廣泛接受。原則上，I期臨床試驗(yàn)的健康志愿者在起始劑量下不應(yīng)該出現(xiàn)任何臨床前試驗(yàn)中觀(guān) 察到的毒性反應(yīng)。NOAEL不等同于

9、未觀(guān)察到反應(yīng)的劑量( No Observed Effect Level, NOEL),后 者是指任何反應(yīng)，而不只是毒性反應(yīng)，盡管在有些情況下兩者可能相同。與 NOEL 不同，NOAEL是指在動(dòng)物中觀(guān)察到的某些反應(yīng)可能是可以接受的藥效學(xué)作用，且不會(huì)帶來(lái)安全性擔(dān)憂(yōu)。NOAEL亦不應(yīng)與觀(guān)察到毒性反應(yīng)的最低劑量( Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL )或最大耐受劑量(Maximum Tolerated Dose, MTD )相混淆。后面的兩個(gè)概念都是以毒性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，一般不用于成年健康志愿 者起始劑量的確定。有些情況下，與毒性反應(yīng)相關(guān)的生物利用

10、度數(shù)據(jù)、代謝特征和血漿藥物濃度等 非臨床數(shù)據(jù)可以影響NOAEL的確定。例如，藥物吸收出現(xiàn)飽和現(xiàn)象時(shí)，仍未發(fā)現(xiàn)毒 性反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)使用最低飽和劑量而不是最高的無(wú)毒劑量來(lái)計(jì)算HED o（二）第2步：人體等效劑量（HED）的計(jì)算.根據(jù)體表面積換算通過(guò)相關(guān)動(dòng)物數(shù)據(jù)確定 NOAEL之后，應(yīng)選擇最恰當(dāng)方法將動(dòng)物劑量外推到人 體等效劑量，即將NOAEL換算成HED。對(duì)于動(dòng)物全身性給藥的毒性終點(diǎn)，如MTD或NOAEL ,如果將劑量歸一化為體表面積劑量（即mg/m2）,通常在不同種屬間可呈現(xiàn)良好的比例關(guān)系。有研究顯示，對(duì)于抗腫瘤藥物，以體表面積（mg/m2）計(jì)算劑量時(shí)，導(dǎo)致10%嚙齒類(lèi)動(dòng)物死亡的劑量 （LD10

11、）和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的 MTD均與人體 的MTD有很好的相關(guān)性。體表面積歸一化法是從動(dòng)物劑量估算HED普遍接受的做法。在某些情況下，使用其他的劑量歸一化方法也可能是合適的，例如：在某些情 況下可以直接將 mg/kg表示的NOAEL劑量推算到人體等效劑量。當(dāng)不使用體表面 積歸一化方法進(jìn)行 HED的換算時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分說(shuō)明所用方法的合理性。雖然體表面積歸一化方法是不同動(dòng)物間等效劑量換算的一種適宜方法，但將 mg/kg劑量換算成mg/m 2劑量時(shí)的轉(zhuǎn)換系數(shù)不能一成不變，因?yàn)轶w表面積隨體重變 化而變化，因此轉(zhuǎn)換系數(shù)取決于所用動(dòng)物的體重。.使用mg/kg換算的依據(jù)在某些情況下根據(jù)體重成比例換算 即設(shè)定HED （

12、mg/kg） =NOAEL （mg/kg） 可能更為合適。如考慮對(duì)某一藥物按mg/kg換算，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)顯示不同動(dòng)物種屬間NOAEL的mg/kg劑量相似。當(dāng)滿(mǎn)足以下條件時(shí)，使用 mg/kg外推至HED比 使用mg/m 2法更為適宜：(1)不同動(dòng)物種屬間NOAEL的mg/kg劑量相似。但需要注意的是有時(shí)這種相 似的NOAEL mg/kg劑量?jī)H僅是由于生物利用度的差異引起的。(2)如果不同動(dòng)物的毒理研究中只有2個(gè)NOAEL ,則必須具備以下條件之一：藥物為口服給藥并且劑量受局部毒性限制。如：各種屬間生理學(xué)模型胃腸室重量與體重的 W.94成比例。胃腸容量決定了藥物在胃腸中的濃度，則 具有胃腸局部毒

13、性的藥物的毒性反應(yīng)按mg/kg (W* 換算是合理的。藥物在人體的毒性反應(yīng)依賴(lài)于某暴露參數(shù)，而不同種屬之間這一參數(shù)與mg/kg劑量密切相關(guān)。例如，人體反義寡核昔酸全身給藥后所產(chǎn)生的補(bǔ)體 激活依賴(lài)于Cmaxo對(duì)于某些反義核酸類(lèi)藥物，各種動(dòng)物種屬之間Cmaxt mg/kg劑量相關(guān)，在這種情況下按 mg/kg換算是合理的。對(duì)某一藥物來(lái)說(shuō)，在不同種屬之間其他藥理學(xué)和毒理學(xué)終點(diǎn)，如MTD、 最低致死劑量和藥理學(xué)活性劑量具有可比性，也可按藥物的mg/kg劑量換算。血漿藥物濃度(Cmax和AUC)和mg/kg劑量之間有顯著的相關(guān)性。值得注意的是對(duì)于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg換算得到的HED比默認(rèn)的mg/m

14、2 方法得到的值分別高12、6和2倍。如果不能滿(mǎn)足以上條件，仍應(yīng)使用 mg/m2法計(jì) 算HED ,以便得出一個(gè)較為安全的 MRSD。3.種屬間不按mg/m 2進(jìn)行劑量換算的其他情況對(duì)于以下類(lèi)別的藥物不建議按 mg/m2進(jìn)行劑量換算：(1)藥物劑量受局部毒性反應(yīng)限制的其他給藥途徑(例如局部用藥、鼻腔內(nèi)、 皮下、肌肉內(nèi)給藥)，應(yīng)以給藥部位的濃度(例如 mg/使用面積)或使用部位的藥 物總量(mg)來(lái)?yè)Q算。(2)某些給至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)、 眼內(nèi)或胸膜內(nèi)給藥。這些藥物在不同種屬間應(yīng)當(dāng)按照腔室體積和藥物的濃度換算。(3)分子量大于1000001爾頓的血管內(nèi)給藥的蛋白

15、，應(yīng)當(dāng)按 mg/kg換算（三）第3步：最適合動(dòng)物種屬的選擇毒理研究可得到一系列 NOAEL ,并計(jì)算出相應(yīng)的HED ,然后選擇一個(gè)HED用 于推算MRSDo這一 HED應(yīng)當(dāng)從最適合的動(dòng)物種屬中選擇。在沒(méi)有種屬相關(guān)性數(shù)據(jù) 的情況下，一般默認(rèn)最敏感的動(dòng)物種屬（即HED最低的種屬）是推算成年健康志愿者臨床試驗(yàn)MRSD最適合的動(dòng)物。在某些情況下，可以不將最敏感動(dòng)物種屬默認(rèn)為最適合動(dòng)物種屬。這些情況包 括：（1）動(dòng)物種屬間藥物的吸收、分布、代謝和排泄存在差異；（2）以往的同類(lèi)藥物研究經(jīng)驗(yàn)提示特定動(dòng)物模型可以更好地預(yù)測(cè)人體不良反應(yīng)。另外，對(duì)于某些生 物制品（例如人體蛋白），最適合動(dòng)物種屬的選擇需要考慮這些

16、制品的特性，動(dòng)物 是否表達(dá)相關(guān)受體或表位等因素也可以影響動(dòng)物的選擇。在確定某一新藥人體首次給藥的 MRSD時(shí)，并不知道該藥物在人體的吸收、分 布和消除參數(shù)。當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)的代謝特征及計(jì)算的HED均有很大差異時(shí)，基于體外試驗(yàn)獲得的相應(yīng)的藥物代謝特征顯得十分有意義。對(duì)于某類(lèi)特定藥物，同類(lèi)藥物的前 期研究可能已經(jīng)表明，某一特定的動(dòng)物模型更加適合評(píng)價(jià)其安全性。例如，在評(píng)價(jià) 磷硫酰反義藥物非臨床安全性時(shí)，猴被認(rèn)為是最適合的動(dòng)物，因?yàn)楹锍霈F(xiàn)了與人相 同的劑量限制性毒性反應(yīng)（例如補(bǔ)體激活），而嚙齒類(lèi)動(dòng)物沒(méi)有出現(xiàn)。對(duì)于這類(lèi)藥 物，MRSD通常是根據(jù)猴NOAEL的HED來(lái)確定，而并不考慮這一 HED是否低于嚙齒 類(lèi)

17、動(dòng)物的HED ,除非新反義藥物在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中也出現(xiàn)了獨(dú)特的劑量限制性毒性。（四）第4步：安全系數(shù)的使用根據(jù)最合適動(dòng)物種屬的NOAEL確定了 HED后，可用安全系數(shù)提供一個(gè)安全閾值， 以保護(hù)接受MRSD的受試者的安全。當(dāng)考慮到從動(dòng)物外推到人體時(shí)，需要考慮以下 因素對(duì)安全系數(shù)變化的影響：（1）人的藥理學(xué)活性高于試驗(yàn)動(dòng)物所帶來(lái)的不確定性； （2）在動(dòng)物中檢測(cè)某些毒性反應(yīng)的難度（例如頭痛、肌痛、精神障礙）；（3）受體密度或親和力的差異；（4）無(wú)法預(yù)期的毒性反應(yīng)；（5）藥物ADME的種屬差異。 以上這些因素的影響是需要降低根據(jù)動(dòng)物NOAEL的HED推算出的人體初始劑量。在實(shí)際應(yīng)用中，臨床試驗(yàn)的 MRSD

18、是用HED除以安全系數(shù)來(lái)確定。通常使用的 安全系數(shù)是10。這個(gè)數(shù)值是根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)確定的，但并不一定適用于所有情況，安全系數(shù)應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況加以適當(dāng)調(diào)整。當(dāng)安全性風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，安全系數(shù)應(yīng)當(dāng)加大；而有數(shù)據(jù)證明安全性風(fēng)險(xiǎn)減小時(shí)，安全系數(shù)可適當(dāng)減小。安全系數(shù)就像一個(gè)浮動(dòng)標(biāo)尺，根據(jù)對(duì)健康志愿者安全型風(fēng)險(xiǎn)的增減而適當(dāng)調(diào)整。安全系數(shù)增減的程度要通過(guò)對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析來(lái)確定。安全系數(shù)的增加和減少，尤其是調(diào)整到低于10的情況,必須有充分明確的理由。.增大安全系數(shù)當(dāng)非臨床毒理研究數(shù)據(jù)提示有安全性方面的擔(dān)憂(yōu)時(shí)，可能需要增大安全系數(shù)。 如果發(fā)現(xiàn)多個(gè)方面的擔(dān)憂(yōu)，則安全系數(shù)應(yīng)相應(yīng)地增大。此時(shí)， MRSD將由HED除以 一個(gè)大

19、于10的安全系數(shù)進(jìn)行計(jì)算得到。需要增大安全系數(shù)的情況包括：劑量反應(yīng)曲線(xiàn)斜率很陡時(shí)：在最合適動(dòng)物或多種動(dòng)物中出現(xiàn)明顯的毒性 反應(yīng)，并呈現(xiàn)出斜率陡的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)時(shí)，提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)較大。嚴(yán)重毒性反應(yīng)：嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或?qū)ζ鞴傧到y(tǒng) （如:中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的 損害提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)增加。不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)：不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)主要是指動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的但 用臨床病理標(biāo)志物難以監(jiān)測(cè)的組織病理學(xué)變化。無(wú)先兆癥狀的毒性反應(yīng)：如果動(dòng)物中出現(xiàn)的明顯毒性反應(yīng)沒(méi)有明確的 先兆癥狀，則在人體試驗(yàn)中可能難以知道何時(shí)達(dá)到毒性劑量。生物利用度變異度大：在幾種動(dòng)物中生物利用度差異大或生物利用度 較差，或者用于推導(dǎo)HED的動(dòng)物生物利用度較差，提

20、示可能低估了人體毒性 反應(yīng)。不可逆的毒性反應(yīng)：動(dòng)物中不可逆的毒性反應(yīng)提示對(duì)臨床試驗(yàn)受試者 有可能造成永久性損傷。不明原因的死亡：導(dǎo)致不能用其他指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)死亡率。產(chǎn)生效應(yīng)的劑量或血漿藥物濃度有很大的差異：如果在不同動(dòng)物種屬間或某種動(dòng)物的不同個(gè)體間，產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或暴露水平有很大的差異，那么預(yù)測(cè)人體中某個(gè)毒性劑量的能力會(huì)降低，則需要更大的安全系數(shù)。非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)：當(dāng)血漿藥物濃度的升高與劑量不相關(guān)時(shí)，預(yù)測(cè)人體中與劑量相關(guān)的毒性的能力會(huì)降低，可能需要更大的安全系數(shù)。劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)不足：毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠妥（例如劑量組不夠、給藥間 隔寬等）或給藥組內(nèi)不同動(dòng)物間反應(yīng)有很大的差異，可能導(dǎo)致難以描繪劑量 一

21、反應(yīng)曲線(xiàn)。新的治療靶點(diǎn)：以往未在臨床上評(píng)價(jià)過(guò)的治療靶點(diǎn)會(huì)增加確定人體安 全起始劑量的難度?，F(xiàn)實(shí)動(dòng)物模型的限制性：某些類(lèi)別的治療性生物制品可能有非常有限 的種屬間交叉反應(yīng)，或有明顯的免疫原性，或其作用機(jī)制在動(dòng)物與人之間是 不一致的，那么來(lái)自動(dòng)物研究的安全性數(shù)據(jù)在應(yīng)用范圍和可解釋性方面可能 都非常有限。.降低安全系數(shù)藥物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和設(shè)計(jì)均十分完善時(shí)，安全系數(shù)小于10是合適的。這一策略?xún)H用于受試藥物各項(xiàng)特征研究十分透徹，且按相同的途徑、方案和療程給藥，具有當(dāng)有相似的代謝特征和生物利用度，在所有試驗(yàn)種屬（包括人）中有類(lèi)似的毒 性反應(yīng)特征的情況下。另外，當(dāng)藥物引起的毒性易于監(jiān)測(cè)、可逆、可以預(yù)測(cè)并

22、顯示 出劑量-反應(yīng)關(guān)系，且毒性反應(yīng)的種類(lèi)和程度在試驗(yàn)種屬間一致時(shí)（程度上可以通 過(guò)劑量和暴露量進(jìn)行換算），也可以使用較小的安全系數(shù)。（五）第5步：藥理學(xué)活性劑量（PAD）的考慮因素藥理學(xué)活性劑量（PAD）的選擇取決于許多因素，并且因藥理作用類(lèi)別和臨床 適應(yīng)癥的不同而有顯著的差異。 因此，PAD的選擇超出了本指導(dǎo)原則的范圍。 然而， 一旦確定下來(lái)MRSD,將MRSD與從適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)模型中推導(dǎo)的 PAD進(jìn)行比較是有益 的。如果PAD來(lái)自體內(nèi)研究，可以根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)估算出藥理學(xué)HED o這一HED值應(yīng)當(dāng)與MRSD進(jìn)行比較。如果藥理學(xué) HED低于MRSD,按照實(shí)際情況或科學(xué) 原因而降低臨床起始劑

23、量是恰當(dāng)?shù)?。止匕外，某些?lèi)別的藥物或生物制品（例如血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、單克隆抗體或生長(zhǎng)因子）的毒性反應(yīng)可能源于過(guò)度的藥理學(xué)作用， 此時(shí)PAD可能是一個(gè)比NOAEL更靈敏的提示潛在毒性的指標(biāo)，因此可能需要降低 MRSDo五、以生物暴露量為基礎(chǔ)估算 MRSD某一劑量下的暴露量是可以測(cè)定的，它的高低由動(dòng)物種屬特定的藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)和給藥方案決定。如能獲得人體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究者可以將劑量和暴露量 相關(guān)聯(lián)。在早期動(dòng)物試驗(yàn)中，通過(guò)不同的給藥方案和所得的暴露量建立藥物在動(dòng)物 中的藥代動(dòng)力學(xué)模型，獲得關(guān)鍵的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如清除率（ CL）、分布容 積（Vd）、生物利用度（F）等。當(dāng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究程

24、度還不足以建立藥代動(dòng)力學(xué)模 型時(shí)，最簡(jiǎn)單的方式是在靜脈給藥途徑下，測(cè)定某一劑量下的暴露量，根據(jù)藥代動(dòng) 力學(xué)的基本原則（Dose=CL X AUCQ=0.693Vd/CL）,計(jì)算出動(dòng)物的清除率和分布容積。有了動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可以用不同的方式推算人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。最 簡(jiǎn)單是異速增長(zhǎng)模型推算法（Allometric Scaling）,即以不同動(dòng)物種屬的體表面積、體重 或其他生理常數(shù)如腦重、最大生命值（Maximum Life-span Potential, MLP）的對(duì)數(shù)值 為橫坐標(biāo)，以其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)，用線(xiàn)性回歸法推算人體相應(yīng)的 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（CL、Vd）0為了保證估算人

25、體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性，最好從 3 種以上動(dòng)物體內(nèi)獲得其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。異速增長(zhǎng)模型推算法一般適合于推算以腎小球?yàn)V過(guò)為主要代謝機(jī)制的藥物的清 除率。當(dāng)藥物的主要代謝機(jī)制是肝代謝時(shí)，可以用體外肝微粒體或離體肝細(xì)胞試驗(yàn) 獲得肝代謝速度，來(lái)推算人體清除率。當(dāng)藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜時(shí)，則需要運(yùn)用 更復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)手段來(lái)推算。目前最受關(guān)注的是基于不同動(dòng)物生理藥動(dòng)學(xué)模型 （Physiologically Based Pharmacokinetic Model PBPK）。根據(jù)推算所得的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（CL、Vd、F）及從藥理試驗(yàn)中所得的藥 物的生物活性暴露量，采用藥代動(dòng)力學(xué)公式，推算藥物的生物活性

26、劑量。以生物暴露量為基礎(chǔ)的人體起始劑量的估算一般包括以下幾個(gè)步驟：.根據(jù)臨床前藥理學(xué)模型（體內(nèi)或體外模型），在考慮了物種之間的靶點(diǎn)結(jié)合率差異和血清蛋白結(jié)合率差異后，獲得能產(chǎn)生藥效的關(guān)鍵暴露量(生物活性暴露量)0這個(gè)暴露量可以是Cmin、Cmax或AUC等參數(shù)。.在選定的合適動(dòng)物種屬中，獲得在 NOAEL下的暴露量(NOAEL暴露量)。.用NOAEL暴露量除以對(duì)應(yīng)的生物活性暴露量，預(yù)測(cè)可能的安全閾值(SafetyMargin)o在此過(guò)程中需考慮物種之間的靶點(diǎn)結(jié)合率差異和血清蛋白結(jié)合率差異。.根據(jù)毒理試驗(yàn)中所出現(xiàn)毒性的靶器官、嚴(yán)重程度、可監(jiān)測(cè)性、可恢復(fù)性等和暴露量的關(guān)系，以及藥效學(xué)試驗(yàn)中藥效活性和

27、暴露量的關(guān)系等，評(píng)估此前預(yù)測(cè)的安全 閾值是否可被接受。.如果安全閾值可被接受，用一種或幾種種屬生理推算法有或無(wú)相關(guān)系數(shù)的異 速增長(zhǎng)模型推算法(Allometric Interspecies Scaling)、Detricks等價(jià) 時(shí)間曲線(xiàn)法 (Dedricks Plots)、生理藥動(dòng)學(xué)模型法等，估算藥物在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。.根據(jù)步驟1中得出的生物活性暴露量和步驟 5中得出的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)， 基于不同的給藥方式運(yùn)用到相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型中估算出人體的生物活性劑 量。根據(jù)安全范圍的大小，除以適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，得到以暴露量為基礎(chǔ)的人體起始 劑量。在考慮了適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)后，得到的人體起始劑

28、量下的游離藥物暴露量應(yīng)該 不超過(guò)NOAEL的游離態(tài)藥物暴露量的1/10o在估算游離藥物暴露量時(shí)，應(yīng)考慮物 種之間的血清蛋白結(jié)合率差異。六、以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量推算MRSD對(duì)于某些作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)有限、臨床前數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)價(jià)值低的藥物，其 安全性風(fēng)險(xiǎn)可能更高?？梢砸宰畹皖A(yù)期生物效應(yīng)劑量 (MABEL )為其人體初始劑量。 該方法的本質(zhì)與前面描述的以暴露量為基礎(chǔ)的估算策略是一致的。為計(jì)算最低預(yù)期 生物效應(yīng)劑量，研究者必須從藥理試驗(yàn)中，根據(jù)受體結(jié)合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)，預(yù)測(cè)出 人體最低生物活性暴露量。繼而綜合暴露量、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征，根據(jù) 藥物的具體情況采用特定的PK/PD模型，推算出最低預(yù)

29、期生物效應(yīng)劑量。七、總結(jié)本指導(dǎo)原則提供了確定在成年健康志愿者中開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)的最大推薦起始 劑量的策略。一種情況下可用相關(guān)動(dòng)物的 NOAEL換算為HED ,除以適當(dāng)安全系數(shù), 得到MRSD。另一種情況下，可用相關(guān)動(dòng)物的暴露量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)換算為人體 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)預(yù)測(cè)的人體生物活性暴露量推算人體預(yù)期生物效應(yīng)劑量。一 般來(lái)說(shuō)，從安全性的角度考慮，研究者應(yīng)采用較低的起始劑量。另外，對(duì)于臨床前 數(shù)據(jù)的可預(yù)測(cè)性把握不大的藥物，采用最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量作為人體初始劑量可 能更為合適。無(wú)論采用何種方法估算，申請(qǐng)人應(yīng)向臨床研究者和審評(píng)機(jī)構(gòu)提供充分的臨床前 研究數(shù)據(jù)，包括藥效、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、毒代

30、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，用于確定首次臨床試 驗(yàn)最大推薦起始劑量的估算方法及評(píng)價(jià)該劑量的合理性。首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的確定應(yīng)由多部門(mén)、多專(zhuān)業(yè)共同探討，應(yīng)綜合 所有的臨床前數(shù)據(jù)及類(lèi)似化合物或同一作用機(jī)制化合物既往的臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，憑 借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。鼓勵(lì)申請(qǐng)人就藥物 首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的相關(guān)問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。參考文獻(xiàn)FDA. Guidance for industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in

31、Adult Healthy Volunteers. 2005.7EMEA. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. 2007.7Dedrick Rl. Animal Scale-Up. J Pharmacokinet Biopharm 1973: 1: 435-461Mordenti J. Man versus Beast. J Pharm Sci, 1986: 75: 10

32、28-1040Boxenbaum H. Interspecies Scaling, Allometry, Physiological Time and the Ground Plan of Pharmacokinetics. J Pharmacokineti Biopharm. 1982: 10: 201-207Boxenbaum H. Interspecies Pharmacokinetics Scaling and the Evolutionary-Comparative Paradigm. Drug Metab Rev. 1984:15: 1071-1121Mahmood I. Bali

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34、Examination of In Vitro Half-Life Approach and Nonspecific Binding to Microsomes. Drug Metabolism And Disposition.1999:27:1350-1359名詞解釋最大推薦起始劑量： MRSD ( Maximum Recommended Starting Dose ： 在 臨床試驗(yàn)中推薦使用的最大起始劑量。在成人健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，MRSD被預(yù)測(cè)不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)。劑量的單位(例如 mg/kg或mg/m2)隨研 究領(lǐng)域而異。未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)劑量：NOAEL (No Observed Ad

35、verse Effect Level):與 對(duì)照組相比，在某受試動(dòng)物種屬中不會(huì)產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)的最高劑量。確定 NOAEL時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮有生物學(xué)意義的毒性反應(yīng)(即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。最大無(wú)反應(yīng)劑量：NOEL ( No Observed Effect Level):在某受試動(dòng)物中不 會(huì)產(chǎn)生任何反應(yīng)的最高劑量。最小毒性反應(yīng)劑量：LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Leve): 在 某受試動(dòng)物物種中產(chǎn)生毒性反應(yīng)最輕的劑量。最大耐受劑量：MTD (Maximum Tolerated Dose):毒性試驗(yàn)中未產(chǎn)生不 可接受毒性的最高的劑量。藥理學(xué)活性劑量：PAD (P

36、harmacologically Active Dose :在受試動(dòng)物中 能產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用的最低劑量。人體等效劑量：HED (Human Equivalent Dose):能預(yù)期在人體試驗(yàn)中 得到與動(dòng)物試驗(yàn)相同程度的反應(yīng)的劑量，在本文中，HED指對(duì)應(yīng)于NOAEL的人等效劑量。當(dāng)參照其他人類(lèi)相關(guān)劑量(例如 PAD)而不是NOAEL時(shí)， 研究人員應(yīng)該特別注明此用法。體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)：BSA-CF (Body Surface Area Conversion Factor : 根據(jù)不同的體表面積，該系數(shù)將動(dòng)物劑量(mg/kg )轉(zhuǎn)換為人等效劑量(HED ); 體表面積-轉(zhuǎn)換系數(shù)是受試種屬的體表面積與人體平均體表面積之比。安全系數(shù)：SF (Safety Factor):將HED除以該系數(shù)以得到一個(gè)更安全 的 MRSD。K: 一個(gè)隨動(dòng)物身體形狀不同而發(fā)生變化的無(wú)單位的參數(shù)。Km: mg/kg劑量轉(zhuǎn)換為mg/m2劑量所用的系數(shù)。W: 體重(單位：kg)附錄A以