中藥軟膠囊制備工藝研究分解課件

1、中藥軟膠囊制備工藝研究 rhlihao0872022/8/8第1頁，共41頁。軟膠囊的定義軟膠囊是指將一定量的藥物、藥材提取物加適量的輔料，密封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑2022/8/8第2頁，共41頁。軟膠囊在制備貯藏過程中常見的問題崩解延時,不合格內(nèi)容物分層漏油裝量差異過大料管爆管和泵體咬住2022/8/8第3頁，共41頁。從以下幾個方面入手:配料溶膠壓丸干燥包裝解決軟膠囊常見問題的措施2022/8/8第4頁，共41頁。配料及處方設(shè)計各種輔料的合理使用內(nèi)容物處方設(shè)計膠皮處方設(shè)計2022/8/8第5頁，共41頁。輔料輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)： 1.安全適用于人用2.盡量選用藥典輔料3.每批之間質(zhì)

2、量要恒定4.嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查5.嚴(yán)格控制雜質(zhì)6.易于生產(chǎn)，易于放大7.與明膠有相容性2022/8/8第6頁，共41頁。明膠C102H151O39N31明膠溶于水，5%以下濃度不能凝成膠凍，一般15%左右方形成膠凍。凝凍化主要因濃度、溫度、共存鹽類的種類及其濃度、pH值等情況而異，膠凍一般在30左右融化，20-25凝固，可見其融化溫度與凝固溫度的差異不大。凝固物的形態(tài)有柔軟性，富有彈性，口感柔軟。這就是明膠之所以作為軟膠囊制備的主要囊殼材料的原因2022/8/8第7頁，共41頁。明膠指標(biāo)名稱 特級一級二級三級水份%14.0膠凍強度（按水份12%商品膠6.67%）Bloom g 2402001601

3、00勃氏粘度（按水份12%商品膠6.67%）mPaSE ）4.74.23.73.2粘度下降 % 7.0透明度 mm 450450400350透過率 450nm90857070灰 份 %0.81.0PH 值5.06.5二氧化硫mg/kg 40水不溶物 % 0.2鉻、砷、重金屬含量（mg/kg ） 0.2; 0.8; 502022/8/8第8頁，共41頁。甘油 (丙三醇C3H8O3 ) 無色透明或淡黃色的稠漿狀液體。無臭，味甜，沸點290 (分解)，密度不小于1.2569gcm3。純甘油0時慢慢結(jié)晶，晶體熔點17.8。甘油與水、乙醇混溶，但不溶于乙醚、油脂等非極性有機溶劑中。甘油具有吸濕性，易吸收

4、空氣中的水分，應(yīng)密閉保存 。 甘油在軟膠囊中主要起增塑劑作用。2022/8/8第9頁，共41頁。1，2丙二醇分子式：C3H8O2結(jié)構(gòu)式：CH3CHCH2 OH OH 無色粘稠穩(wěn)定的吸水性液體，幾乎無味無臭，易燃，低毒。粘度（20 ）60.5mpa.s，與水、乙醇及多種有機溶劑混溶。丙二醇可用作增塑劑、也是表面活性劑、乳化劑和破乳劑的原料?？捎米鞣栏瘎?、防凍劑及煙草保濕劑。2022/8/8第10頁，共41頁。多元醇甘油三乙酸酯、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿。增塑劑,能降低氧的穿透力常用量：5252022/8/8第11頁，共41頁。對羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯：C9H10O3 ） 該品為無色的結(jié)晶或

5、白色結(jié)晶狀粉末。幾乎無臭，稍有澀味。對光和熱穩(wěn)定，無吸濕性。熔點116118，微溶于水，易溶于乙醇和丙三醇。尼泊金乙酯主要溶于膠液中，以防止產(chǎn)品貯運中霉變等，起防腐劑作用。2022/8/8第12頁，共41頁。其它常用防腐劑1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.22.羥基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.023.苯甲酸鈉 常用量：0.020.52022/8/8第13頁，共41頁。植 物 油大豆油 為淡黃色澄明液體，與乙醚或氯仿混溶，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。（經(jīng)濟實惠）花生油菜油棕櫚油 一般藥物與油的比例：1：11：1.2之間，量多易漏油，量少流動性差不易壓丸2022/8/8第14頁，共41

6、頁。聚乙二醇（PEG）PEG-400本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在軟膠囊中一般用作親水性基質(zhì)PEG400作分散劑制成的軟膠囊，由于其干燥過程比較快，所以必須恰當(dāng)掌握干燥時間。時間太長會使囊殼破裂；時間太短，由于膠丸內(nèi)液體含水，則導(dǎo)致貯存期間膠丸滲漏，還應(yīng)注意，以PEG400作分散劑時，囊殼的水分易轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物中，而且轉(zhuǎn)移速度很快，短時間轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物的水分可達內(nèi)容物總重量的20%。在軟膠囊干燥過程中，被吸入的水分將部分返回囊殼，并經(jīng)囊壁揮發(fā)掉，最終相當(dāng)于內(nèi)容物重量5%的水分被留下來。其它PEG 可作內(nèi)容物穩(wěn)定劑 2022/8/8第15頁，共41頁。聚乙二醇（藥典收載PEG）品名凝點運動黏

7、度mm2/s （40測 ）平均分子量PEG-600-5662570 630PEG-100033 388.511.0900 1100PEG-150041 463.04.01350 1650PEG-400050 545.5 9.03400 4200PEG-600053 5810.516.55400 78002022/8/8第16頁，共41頁。常用潤濕劑與助懸劑可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，吐溫80;羥甲纖維素，75麥芽糖漿，羧甲基纖維素, PVPK30 。蜂蠟（顆粒蜂蠟質(zhì)

8、量較好，其含雜質(zhì)少、質(zhì)硬、較脆 ）常用量3 5 2022/8/8第17頁，共41頁。氫化植物油 （穩(wěn)定劑）所謂“氫化”，就是把植物油變成反式脂肪酸的過程，大家經(jīng)常吃的“人造奶油”，就是氫化過的油。 氫化棕櫚油（熔點42，對人體傷害較大，發(fā)達國家基本不生產(chǎn)） 酥油（熔點38，常用做巧克力與餅干，較實用）棕櫚仁油（熔點34，為硬質(zhì)固體，做高檔巧克力用，品質(zhì)好，價格貴）2022/8/8第18頁，共41頁。液體石蠟液體石蠟為碳原子數(shù)20以上的烴類混合物，是一種無色、透明的油狀液體，無臭、無味，不溶于水和醇，溶于乙醇、石油醚和油。工業(yè)上一般作消泡劑和脫模劑，醫(yī)藥上作潤滑劑，在膠囊制備中主要用作制丸機的潤

9、滑劑、膠片的脫模劑和產(chǎn)品的增光劑。2022/8/8第19頁，共41頁。二甲基硅油透明無色、無味、無嗅、無毒的油狀液體。具有閃點高、凝固點低、熱穩(wěn)定性好、耐高低溫等特性。能在-50+180下長期使用，如在隔絕空氣或在惰性氣體中長期使用溫度可達200。硅油的表面張力很小、壓縮率大、抗切變性能好、粘溫系數(shù)小、介電損耗?。荒碗姽?、電暈、不易燃；憎水防潮，同時還具有良好的生理惰性,可用作傳熱介質(zhì)。在軟膠囊制備中常用作消泡劑。2022/8/8第20頁，共41頁。大豆卵磷酯主要成分是卵磷脂、腦磷脂和肌醇磷脂。為半透明的粘稠物質(zhì)，稍有特異臭。在空氣或光線照射下迅速變成黃色，漸次變成不透明的褐色。不溶于水，在水

10、中膨潤呈膠體液，溶于乙醚、四氯化碳等。該品有吸濕性，易腐敗 ，故應(yīng)避光低溫貯存。在軟膠囊制備中用作、潤滑劑、入模劑、脫模劑。常用量：2.03.0%2022/8/8第21頁，共41頁?？寡趸瘎?油溶性a)叔丁基對羥基茴香醚Butylated hydroxyanisole（BHA） 0.005 0.02b)維生素E 用量：0.050. 5c)二丁甲苯酚Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d)培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.1e)卵磷酯：0.0250.25 % f）抗壞血酸棕櫚酸酯 用量：0.002 0.05% 2022/8/8第22頁

11、，共41頁?？寡趸瘎?水溶性a)亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉 用量：0. 10.2b)甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉 用量：0. 1 c)硫脲 用量： 0.050.1 d)硫代乙酸、硫代甘油 用量：0.005%e)維生素C 用量：0.2f）半胱氨酸 用量：0.00015 0.05%g）蛋氨酸 用量：0.05 0.1%2022/8/8第23頁，共41頁。著色劑與遮光劑（1）胭脂紅：紅色至深紅色粉未，無臭，溶于水呈紅色。耐光性、耐酸性尚好，但耐熱性、耐還原性相當(dāng)弱，遇堿變褐色，耐氧性較差。最大用量為0.05gkg。 檸檬黃 ：橙黃色均勻粉末，無臭，0.1%水溶液呈黃色。耐熱性、耐酸性、耐光性、耐鹽性均好，但

12、耐氧化性較差，遇堿稍變紅。還原時褪色。最大用量為0.1gkg。紅氧化鐵：該品分子式為Fe2O3，在軟膠囊制備中主要使用3651紅牌號的氧化鐵，習(xí)稱氧化鐵紅和鐵紅。鈦白粉：常用量為明膠量的 0.21.2 。2022/8/8第24頁，共41頁。著色劑與遮光劑（2）姜黃素（C21H20O6） ：相對分子質(zhì)量368.37,熔點183。姜黃素既有2個鄰甲基化的酚,又有一個-二酮功能基團,姜黃素的這種結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性都高度相關(guān)。姜黃素幾乎不溶于水,易溶于乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等溶劑。姜黃素受可見光和紫外線影響,會發(fā)生光降解，因此，對于光敏藥物來說，姜黃素是一種適宜的光穩(wěn)定劑。常用量： 0.02

13、0.4 2022/8/8第25頁，共41頁。著色劑與遮光劑（3）鋁色淀:水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復(fù)合物棗色淀（lakes）。顏色不遷移,產(chǎn)品不易產(chǎn)生色差。市售色淀為粒徑130 m的微粉，對制劑著色均勻，掩蓋力強，對水、溶劑及對光穩(wěn)定，并有良好的遮光性。色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。(現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣)2022/8/8第26頁，共41頁。PH穩(wěn)定劑檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀（調(diào)節(jié)等電點） 崩解劑變性淀粉、羧甲基淀粉鈉、PVPK30等（切斷明膠蛋白質(zhì)長鏈）2022/8/8第27頁，共4

14、1頁。混懸液藥液的配制原則:混懸藥液應(yīng)具有良好的流動性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。一般內(nèi)容物的熔點在3032,軟膠囊的容積要求盡量小。 基質(zhì)吸附率 ：1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性?；|(zhì)吸附率基質(zhì)重/固體藥物重2022/8/8第28頁，共41頁。油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì) 1.粘度不能太高，要保證藥液在35時易于流動（生產(chǎn)時易泵出）,熔點在30 左右較為適宜 2含水量不能過高（最佳為小于3） 3密度（用于脫氣控制的指標(biāo)）4PH（范圍在3.07.5）5藥物的均勻性2022/8/8第29頁，共41頁。

15、膠皮處方的設(shè)計軟膠囊殼的彈性和硬度1.軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之間的重量比 2.明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度 3.通常 水:明膠:增塑劑(1:1:0.4: 0.40.6)2022/8/8第30頁，共41頁。比例現(xiàn)狀適用范圍0.3:1 最硬1.8:1 最軟0.4 0.6:1 最佳適用于油脂和表活劑混合基質(zhì)的軟膠囊 0.3 0.5:1適用于油脂的軟膠囊 1.5:1 適用于陰道軟膠囊 干增塑劑與干明膠比例關(guān)系2022/8/8第31頁，共41頁。溶 膠L 溫度：60 70 控制明膠液在高溫熔融時的時間，越短越好，為此盡可能縮短在高溫時抽真空消泡的時間，配備合適功率的真空泵

16、L 生產(chǎn)時通過控制膠液中水份的變化，來調(diào)整膠液粘度L 合理控制攪拌與抽真空的時間 2022/8/8第32頁，共41頁。配料L 原輔料（含中藥浸膏粉）粒度為5m 50m左右的超細粉(200目以上)，最好使用貝利粉碎機；L 掌握好藥液的凝點與熔點 2022/8/8第33頁，共41頁。壓 丸L幾處溫度控制：（可根據(jù)膠液性質(zhì)及溫度、膠皮厚薄、主機轉(zhuǎn)速調(diào)整）貯膠罐： 60 左右左右膠盒溫度： 55 左右冷風(fēng)溫度： 4 12 噴體溫度：35 42 2022/8/8第34頁，共41頁。壓 丸泵與管路系統(tǒng) 軟膠囊裝量模具系統(tǒng) 軟膠囊壓制質(zhì)量2022/8/8第35頁，共41頁。干燥l一次干燥（定型轉(zhuǎn)籠干燥）：一般為4小時；l二次干燥：6 080 小時（我們用約30小時）（上述時間需根據(jù)不同的設(shè)備進行驗證） l成品水分： 8 12%2022/8/8第36頁，共41頁。內(nèi)包裝玻瓶高密度塑料瓶PVC/PVDC 復(fù)合片（40g/m2 、 60g/m2 ）PVC/PE/PVDC復(fù)合片（90g/m2 、120g/m2 ） PA/AL/PVC復(fù)合片：避光、防潮、阻氧化 2022/8/8第37頁，共41頁。物理穩(wěn)定性試驗L 試驗條件： 可采用玻璃瓶、高