神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的知識

1、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的知識要點(diǎn)：1. 概念： 神經(jīng)內(nèi)分泌 神經(jīng)激素2. Harris 神經(jīng)體液學(xué)說第一節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展歷史 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)(neuroendocrinology)是神經(jīng)生物學(xué)(neurology)和內(nèi)分泌學(xué)(endocrinology)之間的邊緣學(xué)科。它研究神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的調(diào)控關(guān)系，比如神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)如何影響神經(jīng)功能、神經(jīng)元的內(nèi)分泌功能等等。第一節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展歷史 隨著神經(jīng)生物學(xué)的飛速發(fā)展，人們對神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大調(diào)制系統(tǒng)間相互作用的認(rèn)識不斷深入，使神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌學(xué) (neuroimmunoendocrinology, N-I-E) 成

2、為當(dāng)今的 一大熱門研究領(lǐng)域。 神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌學(xué)集中研究環(huán)境、精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫間的相互作用及其與健康和疾病的關(guān)系。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫這三大調(diào)制系統(tǒng)密切配合，組成一個完整的調(diào)制網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在更高水平上、更有效的維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保證 機(jī)體各項機(jī)能的正常進(jìn)行。一、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是相互協(xié)調(diào)、相互制約的兩大調(diào)節(jié)系統(tǒng)。在很長的時間里，人們一直認(rèn)為它們是相互獨(dú)立的兩個系統(tǒng)，因為它們在許多方面存在差異。神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的區(qū)別 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)組織學(xué) 神經(jīng)細(xì)胞有樹突與軸突， 內(nèi)分泌細(xì)胞是腺細(xì)胞， 與其他神經(jīng)細(xì)胞形成突 有很多分泌顆粒 觸聯(lián)系生理學(xué) 神經(jīng)細(xì)胞靠神經(jīng)沖動

3、在 內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的傳導(dǎo)來傳遞 激素，通過體液（血液、 信息 組織液）運(yùn)輸?shù)?靶細(xì)胞來傳遞信息反應(yīng)性 一般非常迅速，定位明 反應(yīng)比較緩慢、廣泛，確而局限，后作用很短 但后作用較長神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的聯(lián)系 神經(jīng)系統(tǒng)的許多刺激能引起內(nèi)分泌腺分泌的改變： 急性寒冷引起垂體 TSH 和甲狀腺素的分 泌增加； 疼痛引起垂體 ACTH 和腎上腺皮質(zhì)激素的 分泌增加；交配引起兔垂體 LH 的分泌，導(dǎo)致排卵等 內(nèi)分泌功能的改變也可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能：甲狀腺功能亢進(jìn)的患者多有自主神 經(jīng)功能紊亂甲狀腺功能減退的患者智力低下甲亢甲低 因此，開始探索神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)系，特別是神經(jīng)系統(tǒng)是否可

4、以調(diào)節(jié)以及如何調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能。 由于主要的內(nèi)分泌腺（甲狀腺、腎上腺、性腺）都受腺垂體調(diào)節(jié)，而垂體又通過垂體柄與下丘腦連接，人們很自然地首先關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦）是否可以調(diào)節(jié)以及如何調(diào)節(jié)腺垂體的功能。下丘腦、垂體的大體解剖位置垂體與蝶竇的解剖關(guān)系經(jīng)鼻蝶竇垂體切除術(shù) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 下丘腦 神經(jīng)聯(lián)系 垂體柄 血管聯(lián)系 腺垂體 （垂體門脈） 內(nèi)分泌腺 血供 位置(下丘腦) 血液中 有物質(zhì) （激素） 二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腺垂體功能的證據(jù) 1. 各種神經(jīng)性刺激使腺垂體分泌發(fā)生改變 (1)視覺刺激光照影響： 哺乳類動物的生殖節(jié)律對光照變化十分敏感:一晝夜光照與黑暗時間為 2:1 時，可促進(jìn)雪

5、貂 （長日照繁殖動物）的性周期； 一晝夜光照與黑暗時間為 1:2 時，則促進(jìn)綿羊（短日照繁殖動物）的性周期。如果切斷動物的視神經(jīng)，使之盲目，上述效應(yīng) 均不出現(xiàn)。 形象視覺刺激也對生殖內(nèi)分泌活動有影響： 如單獨(dú)隔離的雌鴿不排卵，但只看見雄鴿或另一雌鴿，甚至從鏡中看見自己，都可誘發(fā)排卵。(2)溫覺刺激 溫度也是決定季節(jié)性繁殖動物繁育期的一個因素。(3)觸覺刺激 兔、貓、雪貂等所謂反射性排卵者，只有交配才引起排卵，機(jī)械性刺激子宮頸可獲同樣效果。2.精神性應(yīng)激可以影響腺垂體分泌 在戰(zhàn)爭時期，由于恐懼和緊張，婦女閉經(jīng)現(xiàn)象極為普遍。 有些婦女因為過分盼望妊娠或過分恐懼懷孕都可能發(fā)生偽孕或閉經(jīng)現(xiàn)象。 3.刺

6、激或損傷大腦對腺垂體分泌的影響 刺激或損傷大腦某些區(qū)域，特別是下丘腦的若干區(qū)域，對腺垂體的功能有極顯著影響。 電刺激家兔下丘腦灰結(jié)節(jié)可以引起排卵； 損毀豚鼠的正中隆起可導(dǎo)致性周期消失 4.切斷垂體柄對腺垂體分泌的影響（早期的觀察） 在上世紀(jì)30-40年代，為了證明下丘腦對腺垂體功能是否有影響，以及這種影響是否通過垂體柄傳到腺垂體，許多人進(jìn)行了切斷垂體柄的動物實驗。 但所獲結(jié)果及其結(jié)論卻十分混亂。 概括以上4個方面的證據(jù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對腺垂體功能具有調(diào)節(jié)作用，但垂體柄的作用還有待進(jìn)一步肯定，需要明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)究竟是通過什么途徑、如何調(diào)節(jié)垂體的。垂體的解剖結(jié)構(gòu)腺垂體 遠(yuǎn)側(cè)部 垂體前葉 結(jié)節(jié)部 中

7、間部神經(jīng)垂體 神經(jīng)部 垂體后葉 漏斗 漏斗柄、 正中隆起 三、腺垂體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的神經(jīng)聯(lián)系 1. 腺垂體與下丘腦間的神經(jīng)聯(lián)系 從下丘腦到垂體柄的神經(jīng)纖維幾乎全部終止于神經(jīng)垂體，極少數(shù)可能進(jìn)入中間部，但并無纖維進(jìn)入垂體前葉。 過去對多種脊椎動物垂體進(jìn)行的組織學(xué)檢查，都沒有發(fā)現(xiàn)腺垂體細(xì)胞的神經(jīng)支配。 從胚胎發(fā)育看，神經(jīng)垂體來自間腦底部的神經(jīng)垂體芽，而腺垂體則來自拉特克囊(Rathke pouch)，似乎也支持上述結(jié)果。下丘腦、垂體的發(fā)生 2.腺垂體與交感神經(jīng)的神經(jīng)聯(lián)系 組織形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，頸動脈周圍的交感神經(jīng)叢有纖維隨動脈分支進(jìn)入垂體的結(jié)節(jié)部。但這些神經(jīng)主要是血管運(yùn)動性神經(jīng)。而且即使腺垂體有這

8、種纖維也是很少的。 生理學(xué)實驗進(jìn)一步證明這些交感神經(jīng)與腺垂體功能無關(guān)。 切除雌貓的頸交感神經(jīng)后，對其生殖行為沒有明顯的影響。 3.腺垂體與副交感神經(jīng)的神經(jīng)聯(lián)系 早在 30 年代已發(fā)現(xiàn)面神經(jīng)巖大神經(jīng)有纖維進(jìn)入頸動脈叢，認(rèn)為分泌性副交感纖維也有可能通過同一途徑達(dá)到腺垂體。 生理學(xué)實驗否定了這個結(jié)論：家兔在切除雙側(cè)面神經(jīng)膝狀節(jié)或破壞膝狀節(jié)的巖神經(jīng)后，交配仍可引起排卵。 綜上，到上世紀(jì)50年代，形態(tài)學(xué)和生理學(xué)研究都沒能證明腺垂體直接接受來自下丘腦的神經(jīng)支配。四、腺垂體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的血管性聯(lián)系1.垂體門靜脈系統(tǒng)(portal veins of hypophysis)在垂體柄上可以清楚地看到沿柄縱行

9、的血管。 1930 年， Popa 與Fielding對這些血管進(jìn)行了系統(tǒng)的研究：他們用連續(xù)切片追蹤，發(fā)現(xiàn)垂體柄血管向上終止于正中隆起的毛細(xì)血管叢，向下終止于垂體的毛細(xì)血管竇。這種兩次毛細(xì)血管網(wǎng)類似肝門靜脈血管的情況，遂命名為下丘腦-垂體門靜脈。當(dāng)時他們認(rèn)為其血流方向是從垂體到下丘腦。 以后經(jīng)過Harris等人對活體的直接觀察，證實垂體門靜脈血流的方向是從下丘腦流入腺垂體。垂體門靜脈系統(tǒng)： 頸內(nèi)動脈 垂體上動脈 正中隆起和漏斗柄 毛細(xì)血管網(wǎng)(初級毛細(xì)血管網(wǎng)) 豐富的神經(jīng)終末 垂體門靜脈 垂體柄 腺垂體 毛細(xì)血管網(wǎng)(次級毛細(xì)血管網(wǎng))垂體的血管 2.垂體門靜脈的再生能力 研究發(fā)現(xiàn)，各種屬動物的垂體

10、門靜脈血管都具有很強(qiáng)的再生能力。 Harris等證實，大鼠垂體柄切斷后 2448小時，新生的毛細(xì)血管已經(jīng)把切斷處又連接起來，大的血管在數(shù)周內(nèi)即可跨越切斷處。如果在切斷處僅塞以棉花，毛細(xì)血管可以穿透棉花間隙重新恢復(fù)正中隆起與腺垂體的聯(lián)系。 3.垂體柄切斷的再研究 Harris等再次進(jìn)行了垂體柄切斷的研究，研究結(jié)果如下。 23只雌性大鼠切斷垂體柄后，1只發(fā)生生殖器管萎縮，性周期消失；8只性周期變得不規(guī)則； 14只始終正常。但進(jìn)一步作血管灌注和組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在切斷處都有垂體門靜脈血管的再生，再生程度與生殖功能保存程度平行。 如果在切斷垂體柄時在切斷處插入蠟紙片，只要能有效地防止垂體門靜脈的再生，則

11、必然導(dǎo)致生殖器管萎縮和性周期消失。 生殖功能的喪失并非腺垂體缺血萎縮所 致，因為腺垂體只要?dú)埓?0%已足夠維 持正常生殖功能。而且腺垂體的血液供 應(yīng)并非僅來自垂體門靜脈，切斷垂體柄 后無性功能的動物其垂體仍有相當(dāng)多的 血液供應(yīng)。 用小鼠進(jìn)行類似實驗獲得同樣結(jié)果。4.垂體移植實驗 以上結(jié)果充分表明了，垂體門靜脈在維持腺垂體功能、實現(xiàn)下丘腦對腺垂體功能的調(diào)節(jié)中有特殊重要的作用。這種作用顯然不是一般意義上的血供，而提示垂體門靜脈血液中可能含有能夠影響腺垂體分泌的某些特殊物質(zhì)（激素）。 五、神經(jīng)分泌 上個世紀(jì)初，有人在鰩脊髓的某些神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中看到類似分泌顆粒的物質(zhì)。 1928年，Scharrer等描

12、述了另一種魚視前神經(jīng)元內(nèi)的類似顆粒，并指出某些神經(jīng)元可能有分泌功能，第一次提出了神經(jīng)分泌的概念。 關(guān)于神經(jīng)垂體激素究竟在何處生成一直存在爭論：在神經(jīng)垂體沒典型的分泌細(xì)胞，而在神經(jīng)垂體的神經(jīng)纖維中卻可看到類似分泌顆粒。 1938 年，Ranson等證明損毀視上核或切斷垂體柄可使神經(jīng)垂體萎縮，發(fā)生多尿。有人提出血管升壓素是由神經(jīng)垂體的神經(jīng)末梢釋出。 Green注意到神經(jīng)垂體中的神經(jīng)纖維末梢不與神經(jīng)元或效應(yīng)器形成突觸，而是與血管緊密貼近。以后又發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)軸突中的軸漿流現(xiàn)象。 這些觀察結(jié)果提示，神經(jīng)垂體激素很可能是由下丘腦視上核等神經(jīng)元生成，而后再運(yùn)到神經(jīng)垂體釋放入血。 最有力的證據(jù)還是 Bargma

13、ns 采用Gomori法 染色下丘腦神經(jīng)元后獲得的： 在下丘腦視上核、室旁核神經(jīng)元內(nèi)及沿其軸突直 到神經(jīng)垂體內(nèi)毛細(xì)血管周圍的神經(jīng)終末內(nèi)外都有 被染色的顆粒存在。 當(dāng)動物脫水時，這種顆粒減少或消失，動物飲水 后又出現(xiàn)。 切斷或結(jié)扎垂體柄后，顆粒在其中樞側(cè)堆積，末 梢側(cè)顆粒消失。 凡有此顆粒的部位均證明有神經(jīng)垂體激素活性。 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)激素和神經(jīng)分泌的概念 下丘腦有許多神經(jīng)細(xì)胞既能產(chǎn)生和傳導(dǎo)沖動，又能合成和釋放激素，稱為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(neuroendocrine cell)，其產(chǎn)生的激素稱為神經(jīng)激素(neurohormone)，后者可沿軸漿流動運(yùn)送至末梢而釋放入血，這種方式稱為神經(jīng)分泌(

14、neurocrine)。六、下丘腦調(diào)節(jié)腺垂體分泌的神經(jīng)-體液學(xué)說 1 )對神經(jīng)系統(tǒng)的各種影響可以改變腺垂體的分 泌，這一效應(yīng)是通過下丘腦實現(xiàn)的。 2 )在腺垂體未能找到來自下丘腦、調(diào)節(jié)分泌功能 的神經(jīng)聯(lián)系。 3 )下丘腦通過垂體門靜脈系統(tǒng)與腺垂體聯(lián)系，對 維持腺垂體分泌、實現(xiàn)下丘腦對腺垂體的調(diào)節(jié) 有特殊重要意義。這種重要意義并非一般意義 上的供血，而表示在垂體門靜脈血液中存在調(diào) 節(jié)腺垂體功能的化學(xué)物質(zhì)。 4 )下丘腦神經(jīng)元可以分泌激素。下丘腦神經(jīng)元有 大量終末存在于垂體門靜脈初級毛細(xì)血管叢附 近，而垂體門靜脈血是朝著腺垂體方向流動。 Harris提出了下丘腦調(diào)節(jié)腺垂體分泌的神經(jīng)-體液學(xué)說： 機(jī)

15、體的各種神經(jīng)性傳入最終將作用于下丘腦的一些具有神經(jīng)分泌功能的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元能將神經(jīng)性傳入轉(zhuǎn)換為神經(jīng)分泌的輸出。它們分泌的體液因子 (促垂體激素或因子) 通過終止于正中隆起處的神經(jīng)末梢釋放到垂體門靜脈初級毛細(xì)血管叢，由門靜脈血流帶到腺垂體，以調(diào)節(jié)相應(yīng)腺垂體細(xì)胞的分泌。 Harris的這一學(xué)說具有偉大的劃時代的意義，他第一次提出來把神經(jīng)和內(nèi)分泌兩大系統(tǒng)有機(jī)的結(jié)合起來。 但是，要使這一設(shè)想從假說成為科學(xué)理論，最關(guān)鍵的是獲得由下丘腦神經(jīng)元分泌的促垂體因子。 研究下丘腦促垂體因子的困難：下丘腦促垂體因子在下丘腦中的含量極微下丘腦本身的體積也很小，又是很多生物 活性物質(zhì)集中的部位。人們對這些物質(zhì)的性質(zhì)

16、一無所知。生物檢測系統(tǒng)的不完善，有時還會被引入 歧途。 美國的Schally和Guillemin兩個實驗室經(jīng)過近20年的艱苦卓絕的、有時幾乎是另人絕望的努力，前后用了幾百萬只羊和豬的下丘腦（總重量以噸計），終于在60年代末分離、純化了第一個下丘腦促垂體因子即TRF（其實是30萬頭羊）。進(jìn)而又闡明了它的結(jié)構(gòu)，即焦谷氨酰組氨酰脯氨酰胺，正式命名為促甲狀腺激素釋放激素(TSH releasing hormone, TRH)。這一獲得諾貝爾獎的輝煌成果不僅標(biāo)志著Harris學(xué)說已從假說變成了科學(xué)的理論，而且也宣告了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)作為一門獨(dú)立學(xué)科的誕生。下丘腦促垂體因子：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（ CRF

17、 ）黃體生成素釋放因子（ LHRF ）催乳素釋放因子（ PRF ）催乳素釋放抑制因子（ PIF ）促甲狀腺素釋放因子（ TRF ）生長激素釋放因子（ GRF ）促卵泡素釋放因子（ FRF ）促黑素細(xì)胞激素釋放抑制因子（ MIF ）促黑素細(xì)胞激素釋放因子（ MRF ）生長激素釋放抑制因子（GIF）下丘腦 GHRH SS GnRH TRH PRF PIF CRH 垂體前葉 GH LHFSH TSH PRL ACTH 身體組織 性腺 甲狀腺 乳腺等 腎上腺皮質(zhì) T3T4 降鈣素 醛固酮皮質(zhì)醇性激素 組織 骨 腎 組織 性腺Endocrine Control: Three Levels of Inte

18、grationHormones of the hypothalamic-anterior pituitary pathway 三、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的建立，標(biāo)志著神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)不在是相互獨(dú)立的兩個調(diào)節(jié)系統(tǒng)，二者是相互調(diào)節(jié)、相互制約的統(tǒng)一的整體，對機(jī)體的一切生命活動加以調(diào)控。 (一)一系列下丘腦促垂體激素相繼獲得分離、鑒定 在鑒定了TRH后僅僅1年， Schally 等就成功地分離、純化并鑒定了第2個促垂體激素：黃體生成素釋放激素 (LH releasing hormone, LHRH) 。 (二)下丘腦促垂體激素的分布及其作用 由于獲得了促垂體激素的純品，又闡明了它們的結(jié)構(gòu)

19、，所以能夠?qū)ζ渥鞣派涿庖邷y定 (radioimmunoassay, RIA) 和免疫組織化學(xué)分析，從而弄清了它們在下丘腦、其他腦區(qū)、血液和全身各種組織中的分布狀況，還可測定它們在體內(nèi)外的基礎(chǔ)水平和在各種情況下的變化。（三）人工合成了大量促垂體激素的類似物 人工合成激素既能闡明激素的構(gòu)效關(guān)系，弄清其作用機(jī)制，又開發(fā)了大量作用更特異、更持久、更強(qiáng)的激動劑和拮抗劑，為實驗研究和臨床應(yīng)用開辟了極其廣闊的前景。（四）神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò) 近年來又發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞能生成和分泌各種促垂體激素 (因子) 和 (或) 垂體激素，免疫細(xì)胞具有這些激素的受體；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有各種細(xì)胞因子的受體，又能生成和分

20、泌各種細(xì)胞因子；在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)，把神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)聯(lián)系在一起，提出了神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的概念。 （五）神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的應(yīng)用前景 神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展不僅是在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有重大發(fā)展： GHRH 治療侏儒癥，已取得初步成效。 SS 的類似物治療巨人癥及肢端肥大癥。 LHRH 的類似物 (已合成千種以上) 在避孕、人 工授精、激素依賴性腫瘤的治療等方面已取得可 喜的效果。 多巴胺激動劑溴隱亭治療垂體瘤、高催乳素血癥 仍是目前最有效的非手術(shù)療法。 四、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)在我國的發(fā)展 1928年，朱鶴年首先在哺乳動物美洲袋鼠的下丘腦室旁核中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分泌細(xì)胞

21、，為神經(jīng)內(nèi)分泌現(xiàn)象的普遍性提供了有力的證據(jù)。 30年代，張錫均提出“迷走神經(jīng)-神經(jīng)垂體加壓反射”，為研究神經(jīng)對垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用開辟了一條新途徑。 40年代，程治平證明了垂體 ACTH 的分泌受皮質(zhì)激素的反饋調(diào)節(jié)和下丘腦的控制； 張致一在生殖內(nèi)分泌方面有貢獻(xiàn)； 朱壬葆發(fā)現(xiàn)甲狀腺能抑制卵泡生長和刺激排卵； 趙以柄證明了冬眠與生殖兩種周期活動交替的規(guī)律； 王志均在自然刺激對胃腸道肽激素的釋放，迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)對胰島素和胰高血糖素的分泌及對血糖、血脂的調(diào)節(jié)上有重要貢獻(xiàn)。 1983年，中國醫(yī)科大學(xué)成立了我國第一個神經(jīng)內(nèi)分泌研究室，教研室主任為謝啟文教授。 1984年，開設(shè)了神經(jīng)內(nèi)分泌課程，神經(jīng)內(nèi)分泌研究室成為