免疫缺陷動(dòng)物

1、免疫缺陷動(dòng)物(Immunodeficiencyanimals)湖北醫(yī)藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心2017年Contents免療缺陷劭湯今類(lèi)AoCj龜涼缺陷勁物槪念棵鼠鳥(niǎo)SCID歓*它免痰缺陥劭勸免疫缺陷與免疫缺陷動(dòng)煬ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals*免疫?(Immune)*免疫缺陷?(immunodeficiency)指因免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)環(huán)節(jié)或免疫缺陷與免疫缺陷動(dòng)煬ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals*免疫缺陷:者組分因先天發(fā)育不全或者后天因各種因素所致?lián)p害而使免疫活性細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展、分化增殖和代謝異常并引起免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合癥

2、。免疫缺陷的分類(lèi)TheMajorClassesofImmunodeficiencyDisease*先天性（原發(fā)性）免疫缺陷，遺傳性缺陷病可以導(dǎo)致對(duì)病原微生物的高度易感性。*獲得性（繼發(fā)性）免疫缺陷，可繼發(fā)于營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、免疫抑制藥物的治療或免疫活性細(xì)胞受到病毒的感染等。免疫缺陷與免疫缺陷動(dòng)煬ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals*免疫缺陷動(dòng)物：由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物。免疫缺陷動(dòng)物的分類(lèi)TheMajorClassesofImmunodeficiencyAnimals免疫缺陷動(dòng)物的分類(lèi)TheMajorClasseso

3、fImmunodeficiencyAnimals*先天性免疫缺陷動(dòng)物:*獲得性免疫缺陷動(dòng)物:T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：裸小鼠(nudemice)、裸大鼠(nuderat)oB淋巴細(xì)胞功能贏陷動(dòng)物：性連鎖免疫缺陷小鼠(CBA/N)oNK淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物:Beige小鼠。聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCIDmice)、蟲(chóng)蛙小鼠(motheatenmice)o5其它免疫缺陷動(dòng)物：顯性手肢畸形小鼠(dominanthemimeliamice)。.*獲得性免疫缺陷動(dòng)物：1）小鼠AIDS模型：SCID小鼠AIDS模型、AIDS的轉(zhuǎn)基因小鼠。2）猴AIDS模型：反轉(zhuǎn)錄病毒誘發(fā)、SIV誘發(fā)。3）

4、有蹄動(dòng)物慢病毒感染4）黑猩猩HIV感染。_小鼠AIDS模型貓AIDS模型丿)/獲得性免疫缺陷動(dòng)物)猴AIDS模型丿有蹄動(dòng)物病毒感染模型丿黑猩猩HIV感染模型T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物裸小鼠TheAthymic(nude)Mouse*裸小鼠(Nudemice):是一種先天性胸腺缺陷的突變小鼠。*導(dǎo)致這種異常狀態(tài)的裸基因(nu)是位于11號(hào)染色體上的一個(gè)隱性突變基因。T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物裸小鼠TheAthymic(nude)Mouse*基因型：（nu/nu）*該基因已回交到不同品系，包括：NIHiu/nu、BALB/c-nu/nu、C3H-nu/nu、C57BL/6-nu/nu0T細(xì)胞功能

5、缺陷動(dòng)物裸小鼠TheAthymic(nude)Mouse*No,為什么？*唯一特征是什么？裸小氯的發(fā)現(xiàn)與發(fā)很裸小氯的發(fā)現(xiàn)與發(fā)很*1962年，英國(guó)，偶然發(fā)現(xiàn)個(gè)別無(wú)毛小鼠；1966年,愛(ài)丁堡，證實(shí)無(wú)毛小鼠是由于號(hào)染色體上等位基因突變導(dǎo)致隱形基因純合引起，并命名為裸體(nude),用nu表示基因符號(hào)；*1968年，佩蒂路易斯發(fā)現(xiàn)裸小鼠無(wú)胸腺!裸小氯的特占裸小氯的特占*特點(diǎn)*1）雜合子小鼠各方面表現(xiàn)正常，純合子裸鼠,被毛異常生長(zhǎng)，呈裸體狀態(tài);*2）無(wú)胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能T-cell正常分化，導(dǎo)致細(xì)胞免疫力低下,幼齡鼠有殘存的未分化的上皮細(xì)胞；BALB/c-nu與昆明鼠胸腺對(duì)比裸小氯的

6、特占裸小氯的特占*3)B細(xì)胞數(shù)量、功能正常，成年裸小鼠(68周)較普通鼠有較高水平的NK細(xì)胞活性；*4)繁育能力差，乳腺發(fā)育缺損，一般以雄性純合子與雌性雜合子繁育(nu/nuX?nu/+);*5)T細(xì)胞缺陷可通過(guò)移植成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞或正常胸腺上皮得到校正；*6)生長(zhǎng)緩慢，體重小于同日齡其它小鼠；7）抵抗力差，必須飼養(yǎng)在屏障環(huán)境中；8）無(wú)接觸敏感性，無(wú)移植排斥，無(wú)移植物抗宿主反應(yīng)。T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物裸大鼠T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物裸大鼠TheAthymicRat*裸大鼠(Nuderat)是1953年由英國(guó)的Rowett研究所發(fā)現(xiàn)，基因符號(hào)為rnu;純合子為(rnu/rnu),1977年在英國(guó)的MRC

7、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心建立了裸大鼠種群。此后逐步引入美國(guó)、EI本等。1983年引入中國(guó)。TheAthymicRat*1)純合子裸大鼠(rnu/rnu)具有與裸小鼠基本相似的特征，裸大鼠并不像裸小鼠一樣完全無(wú)毛,而是體毛稀少，尾根往往多毛；T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物裸大鼠TheAthymicRat*2）無(wú)胸腺，缺乏功能性T淋巴細(xì)胞,B細(xì)胞功能基本正常，NK細(xì)胞活力增強(qiáng)；*3）體重為正常大鼠的7。左右；T細(xì)胞功能缺陷動(dòng)煬-裸丸鼠TheAthymicRat*4）繁育能力差，與裸小鼠一樣在妊娠期間乳腺發(fā)育缺損，故其繁殖方式同裸小鼠相同，即用純合子的雄鼠與雜合子的雌鼠交配方式進(jìn)行繁育；TheAthymicRat5）比裸小

8、鼠更強(qiáng)壯、壽命更長(zhǎng)，裸大鼠較裸小鼠對(duì)多種傳染病更敏感。6）體型較大，可提供足夠的血樣、也可為各種研究提供足夠的瘤組織及對(duì)大范圍的外科手術(shù)方法較有利。聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物*T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷*Motheaten小鼠*T、NK細(xì)胞缺陷小鼠*T、B、NK細(xì)胞三聯(lián)免疫缺陷小鼠嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠*嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(Severecombinedimmunodeficientmice,SCID小鼠):1983年由美國(guó)Foxchase癌癥中心于C.B-i7lcr近交系中發(fā)現(xiàn)，突變基因scid位于16號(hào)染色體。*1988年，從美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室引進(jìn)到中國(guó)。嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠*SCI

9、D小鼠：T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物*SCID小鼠的解剖學(xué)特點(diǎn):*1、外觀.體重與普通小鼠無(wú)差異。*2、淋巴器官發(fā)育有缺陷。其胸腺相對(duì)重量?jī)H為同齡正常對(duì)照小鼠的6%左右，脾臟相對(duì)重量?jī)H為正常的3%，淋巴結(jié)極小，常散在于脂肪組織之中，難以用肉眼查見(jiàn)，在顯微鏡下估計(jì)其大小僅為正常的1/3*SCID小鼠的組織學(xué)特點(diǎn)：*淋巴組織缺乏淋巴細(xì)胞，胸腺無(wú)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)僅存上皮樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，脾小,因缺少正常的B淋巴細(xì)胞聚集故沒(méi)有脾小體。淋巴結(jié)也沒(méi)有明顯皮質(zhì)區(qū)，主要由網(wǎng)狀細(xì)胞占據(jù)。*免疫學(xué)特征：*SCID小鼠在所有T和B淋巴細(xì)胞功能測(cè)試中為陰性。對(duì)外源性抗原無(wú)抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)，不能排斥同種皮膚移植，體內(nèi)缺乏

10、攜帶前B組胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞表面標(biāo)記的細(xì)胞。*免疫細(xì)胞:*外周血白細(xì)胞總數(shù)減少，粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞等呈正常狀態(tài)。自然殺傷細(xì)胞NK、淋巴激活因子LAK細(xì)胞正常。*自發(fā)性腫瘤:*SCID小鼠自發(fā)性T細(xì)胞淋巴瘤（主要在胸腺）的發(fā)病率在15%左右。淋巴瘤明顯起源于胸腺，并可發(fā)生肺、淋巴結(jié)、脾、肝和腎轉(zhuǎn)移。*滲漏(Leaky)現(xiàn)象：*約223%的SCID小鼠在青年期B、T細(xì)胞功能可以恢復(fù)，稱為滲漏(Leaky),此時(shí)仍帶有SCID基因，淋巴細(xì)胞不受影響而發(fā)育成熟，原因不明?？梢杂醚鍖W(xué)和組織學(xué)方法診斷。*淋巴系統(tǒng)的重建:*SCID小鼠在接受組織相容性相同的正常骨髓或胎肝細(xì)胞后，其淋巴組織

11、將獲得部分或完全重建，恢復(fù)正常功能。*環(huán)境要求：*對(duì)鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲(chóng)極易感染，感染后易發(fā)病死亡。必須養(yǎng)育在SPF環(huán)境中，平均壽命1年以上。*分籠飼養(yǎng)、防止混淆。蟲(chóng)蛀小鼠motheatenmice,1965年發(fā)現(xiàn)于C57BL/6J的突變，突變基因me位于第6號(hào)染色體,|=C57BL/6J-me在2日齡表皮可見(jiàn)嗜中性白細(xì)胞集聚，表皮色素呈斑點(diǎn)狀，故稱蟲(chóng)蛀小鼠，壽命不超過(guò)8周。u*1、出生后2天內(nèi)出現(xiàn)皮膚膿腫，有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，表現(xiàn)為對(duì)胸腺依賴和非依賴抗原均無(wú)反應(yīng)，對(duì)T、B細(xì)胞分裂素的增殖反應(yīng)嚴(yán)重受損，細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性低。*2、純合型(me/me)伴有自身免疫的傾向，免疫復(fù)合

12、物沉積腎、肺、皮膚。I*3、4周齡胸腺退化，出現(xiàn)嚴(yán)重免疫缺陷,與SCID不同的是，不僅存在T、B淋巴細(xì)胞異常，其它細(xì)胞也存在異常。蟲(chóng)蛀小鼠*4、該小鼠對(duì)判別生命早期的免疫功能缺陷和某種自身免疫性疾病的發(fā)生都是有用的模型。其他免疫缺陷動(dòng)物*一、性連鎖免疫缺陷小鼠(X-linkedimmunedeficiencymouse,XID)*起源于CBA/N,毛色為野鼠色，B細(xì)胞功能缺乏，基因符號(hào)xid,位于X染色體上。*基因型：xid/xid,xid/Y性連鎖免疫缺陷小鼠性連鎖免疫缺陷小鼠*1、雌性純合子與雄性雜合子沒(méi)有體液免疫。*2、對(duì)B細(xì)胞分裂素缺乏反應(yīng)，分泌IgM和IgG的B細(xì)胞減少，IgM和Ig

13、G含量降低，但T細(xì)胞功能正常。*3、移植正常鼠骨髓到xid宿主，B細(xì)胞缺損可以恢復(fù)。*4、該小鼠用于研究B細(xì)胞的發(fā)生、功能、異質(zhì)性。二、beiger小鼠(beigermice)NK細(xì)胞功能缺陷突變小鼠，bg是13號(hào)染色體上的隱性基因。*基因型：bg/bgbeiger小鼠、由于細(xì)胞溶解作用的識(shí)別過(guò)程受損,導(dǎo)致NK細(xì)胞功能缺乏。*2、純合bg基因還損傷細(xì)胞毒T細(xì)胞功能，降低粒細(xì)胞趨化性和殺菌活性，延遲巨噬細(xì)胞抗腫瘤殺傷作用。beiger小鼠*3、影響溶酶體發(fā)生，導(dǎo)致溶酶體膜缺損，溶酶體增大。*4、溶酶體功能缺陷導(dǎo)致bg小鼠對(duì)化膿性細(xì)菌敏感，必須飼養(yǎng)于SPF環(huán)境中。*5、可用于研究色素缺乏易感性增高

14、綜合征。顯性半肢畸形小鼠*三、顯性半肢畸形小鼠(dominantIIUIIIhemimeliamice)|=*1、Dh(dominanthemimelia)是顯性突變基因，位于1號(hào)染色體。*Dh/Dh,Dh/+2、出生后，后趾畸形即多趾或少趾。3、雜合子缺乏脾臟，泌尿、生殖、消化道和骨骼有一定程度畸形。4、純合子由于泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)嚴(yán)重畸形，出生后很快死亡。5、畸形發(fā)生于早期胚胎的臟壁中胚層。顯性半肢畸形小鼠6、脾臟缺乏導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)一定程度損傷。二聯(lián)聯(lián)合免疫缺陷二聯(lián)聯(lián)合免疫缺陷BNX(為bg、nu、xid三個(gè)基因首字母的縮寫(xiě))小鼠是NIH-Beige-NudeXID小鼠的簡(jiǎn)稱，亦稱為NIH-IU小鼠，它是由美國(guó)(NIH)培育成功的一種T、B、NK細(xì)