負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法

1、負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法朱笑一技術原理一句話解釋，免疫療法就是指通過自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的療法。在人體內(nèi)，巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原呈遞細胞會將自己識別到的異常蛋白告 訴殺傷性T細胞。同時，正常的細胞會將自己內(nèi)部的蛋白質(zhì)通過細胞“告示牌“一一MHC I分子展示，如果MHC I上展示的蛋白質(zhì)并不是細胞的正常蛋白， 而是抗原呈遞細胞提供的異常蛋白（比如說病毒的蛋白質(zhì)），T細胞就會發(fā)現(xiàn)那 些受感染的細胞，并將它們清除。但是，大部分癌細胞本身并沒有被病毒感染，那么為什么T細胞也能發(fā)現(xiàn)它們呢? 因為許多癌細胞有一個共同特點一一容易突變。在癌細胞瘋狂增殖的過程中，突 變會不斷地產(chǎn)生，從而產(chǎn)生非正常的

2、蛋白，這些蛋白可以被抗原呈遞細胞發(fā)現(xiàn)并 告知T細胞，之后T細胞就可以去尋找這些帶有非正常蛋白的癌細胞，并將它們 消滅。為了防止誤殺，殺傷性T細胞的行動需要通過層層檢查。這也就是CTLA-4 和PD-1進入科學家視野的開端。雖然CTLA-4和PD-1同時登上了諾獎的獎臺，但是它們的具體機制其實并不一樣。 CTLA-4的作用體現(xiàn)在免疫反應的早期。它可以抑制T細胞的復制，從而在早期 減輕免疫反應。在殺傷性T細胞和抗原呈遞細胞交換情報的時候，T細胞上的 CTLA-4和CD28會和抗原呈遞細胞上的B7結合CTLA-4能抑制T細胞復制，CD28 能刺激T細胞復制。兩者相互博弈，達成一種平衡。如果CTLA-

3、4的信號更強， 那么T細胞就會被抑制。如果CD28的信號更強，那么T細胞就會復制，產(chǎn)生更 強的免疫反應。C028信號強于CTLft-4信號T細胞受刺激復制CTLA-4信號強于CD28信號T細胞被抑制 除此之外，在另一種T細胞負責緩解免疫反應的調(diào)節(jié)T細胞(Treg )中，CTLA-4 也起到的重要的作用。也就是說，CTLA-4可以通過作用于至少兩種細胞來減輕 免疫反應：殺傷性T細胞和調(diào)節(jié)T細胞。和CTLA-4不同，PD-1的作用則在于抑制殺傷性T細胞免疫反應的晚期。當殺傷 性T細胞和它的目標接觸時，如果目標有PD-1對應的分子PD-L1，那么T 細胞則不會大開殺戒。在健康人體內(nèi)，PD-L1常見于

4、白細胞，但在其他細胞中也 有分布。PD-L1是殺傷性T細胞免疫反應的另一道保險。但是一些狡猾的癌細胞也會利用 這一道保險：它們在自己的表面大量表達PD-L1，即使自己在身體內(nèi)瘋長，T細 胞也只會把它當作體內(nèi)的良好市民。雖然CTLA-4和PD-1的作用時間點不同，對T細胞帶來的影響也不同，但是它們 都可以作為腫瘤免疫療法的目標。通過抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1，我們可 以增強免疫反應，從而達到殺死癌細胞的目的。圖片左上角：T細胞激活需要T細胞受體與被識別為“非自體(non-self )” 的其它免疫細胞結合在一起，T細胞激活也需要一種蛋白質(zhì)作為T細胞 的加速器。CTLA-4的功能是T

5、細胞的制動器，可以抑制T細胞加速器 的功能。圖片左下角：圖中綠色部分是抗體，阻斷了 CTLA-4的制動功 能，可以激活T細胞，并攻擊癌癥細胞。圖片右上角：PD-1是另一種 T細胞制動器，可以抑制T細胞激活。 圖片右下角：抗體抑制PD-1， 抑制了 T細胞激活制動功能，并且能夠高效攻擊癌癥細胞。技術應用以這種技術為基礎，許多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1為目標的藥物正 在研發(fā)之中，有些還已經(jīng)成功上市并造福病人。CTLA-4抗體 Ipilimumab 和PD-1抗體Pembrolizumab 都在 對抗黑色素瘤上凸顯 奇效。技術的優(yōu)缺點優(yōu)點：作為一種新的癌癥治療方式，對特定的癌癥的治療上具有驚人的效果，為 未來新療法的誕生打下了基礎。缺點：首先，免疫療法依舊存在副作用，如過敏性濕疹。畢竟這些抑制免疫反應 的通路本身就是為了保護正常細胞而設的，利用藥物去除這些通路可能會導致過 度的免疫反應，傷及無辜。此外，免疫療法并非對所有癌癥都適用。如上文所說，癌細胞之所以能被免疫系 統(tǒng)識別，是因為它們的突變導致了異常蛋白的產(chǎn)生。癌細胞突變越多，越容易被 免疫細胞發(fā)現(xiàn)。因此，癌癥對免疫療法的反應率和癌細胞的基因突變率