基因多態(tài)性檢測在臨床中的應(yīng)用講義

1、基因多態(tài)性檢測在臨床中的應(yīng)用目錄CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介紹CYP2C19不同等位基因類型及臨床意義CYP2C9/VKORC1不同等位基因及臨床意義CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因CYP2C19：細胞色素P450酶2C19 CYP2C9：細胞色素P450酶2C9 VKORC1：維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1 CYP2C19酶可影響氯吡格雷代謝 CYP2C9/VKORC1酶可影響華法林代謝CYP2C19CYP2C19酶，是P450藥物代謝酶家族中的重要一員，存在于肝微粒體中CYP2C19野生型等位基因：CYP2C191存在CYP2C192CYP2C192

2、8等多種突變等位基因CYP2C192和CYP2C193為主要突變體，為功能缺失的等位基因CYP2C192：外顯子5第681位堿基發(fā)生GA突變（ 681G 681A ）CYP2C193：外顯子4第636位堿基發(fā)生GA突變（ 636G 636A ）CYP2C19不同等位基因類型野生型純合子：快代謝型（中國人占 42.4%）CYP2C191/1：636GG，681GG11636681野生型突變型CYP2C19不同等位基因類型2、野生型基因與突變基因雜合子：中代謝型 （中國人占 43.4%）CYP2C191/2 ： 636GG，681GACYP2C191/3 ： 636GA，681GG68168163

3、6636野生型突變型121312CYP2C19不同等位基因類型3、突變基因純合子或雜合子：慢代謝型 （中國人占 14.2%）CYP2C19 22： 636GG，681AACYP2C19 33： 636AA，681GGCYP2C19 23： 636GA，681GA野生型突變型 2 23 3 23636681636681636681123Mega等發(fā)現(xiàn)162例健康受試者中，攜帶CYP2C19突變等位基因者與非攜帶者相比，氯吡格雷活性代謝物的濃度水平降低約32.4，血小板抑制率降低約9。而在另一項臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)同樣為氯吡格雷治療，攜帶CYP2C19突變等位基因者與非攜帶者相比，因心腦血管事件死亡的

4、相對風(fēng)險增加53%（12.1% vs 8.0%），支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險增加3倍。CYP2C19基因檢查結(jié)果CYP2C19基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷用藥建議快代謝（1/1 42.4%）中代謝（ 1/2、 1/3 43.4% ）慢代謝（ 2/2、 3/3、 2/3 14.2% ）*CYP2C19基因?qū)β冗粮窭姿幮o影響*ACS及PCI術(shù)后使用常規(guī)氯吡格雷劑量（ 75mg/d ）*高血栓風(fēng)險病人可考慮增加劑量*PCI術(shù)后一定時間內(nèi)使用雙倍氯吡格雷（150mg/d），之后改為75mg/d*換用替格瑞洛或普拉格雷*氯吡格雷無效風(fēng)險大大增加，易發(fā)生心腦血管事件*優(yōu)先考慮換用新藥替格瑞洛或普拉格雷*PCI術(shù)后聯(lián)用

5、其他抗血小板藥物，如西洛他唑，兩聯(lián)變?nèi)?lián)抗血小板。Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32.Holmes

6、DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA boxed warning: a report ofthe American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiogra

7、phy and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物 CYP2C 1 9參與幾十種藥物代謝抗血小板藥物：氯吡格雷抗癲癇藥：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸；質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、雷貝拉唑；抗抑郁藥：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普蘭；鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、去甲地西泮；抗瘧疾藥：氯胍、氯二胍；降糖藥：甲苯磺丁脲；抗真菌藥：伏立康唑；抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等CYP2C9/VKORC1基因VKORC1華法林的作用機

8、制 快代謝CYP2C9需更多華法林VKORC1活性高需更多華法林CYP2C9/VKORC1基因的等位基因CYP2C9基因：野生型為CYP2C9*1，存在很多多態(tài)位點，最常見的突變位點是CYP2C9*2（430C430T）和CYP2C9*3（359A 359C ）,構(gòu)成6種等位基因組合VKORC1基因：只有一個多態(tài)性位點(-1639GA)，構(gòu)成AA、AG、GG 3種基因型CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性對華法林抗凝作用的影響CYP2C9基因多態(tài)性可解釋約12%(4%-20%)的華法林劑量差異這些個體基因差異使患者需要的華法林劑量、出血風(fēng)險和達到穩(wěn)定INR所需的時間不同CYP2C9/VKORC1基因檢查結(jié)果黃種人CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性與白種人或黑種人差異較大基于基因型預(yù)測華法林每日劑量鑒于不同人種體重、目標(biāo)INR、突變基因的構(gòu)成比不同，該推薦劑量表劑量用于黃種人需謹慎！FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing info