設備清潔再驗證方案含風險評估

1、設施清潔再考據方案含風險評估設施清潔再考據方案含風險評估設施清潔再考據方案含風險評估XX有限企業(yè)XX車間設施清潔再考據方案擬定單位XX車間擬定人：年月日質量保證部：年月日生產運行部：年月日審核人靈活部：年月日主題內容與合用范圍本方案主要描繪了股份企業(yè)XX車主要設施的清潔考據內容與方法。本方案合用于對股份企業(yè)XX車間主要設施的清潔考據?？紦哪康脑O施清潔考據是指采用化學或生物測定和微生物試驗等手段來證明設施按規(guī)定的清潔程序清潔后，設施上殘留的污染物量吻合規(guī)定的限度標準要求，除去即將生產產品受前次生產產品遺留物及清潔過程中所帶來的污染物污染的發(fā)生，有效地保證藥品質量。術語概括根據GMP要求，每次改

2、換品種、規(guī)格、批號時或生產工序達成后，要仔細按清潔規(guī)程，對所有設施、容器、生產場所進行清潔或消毒。生產設施清潔是指從設施表面（尤其是直接接觸藥品的內表面及零件）除去可見及不可見物質的過程。這些物質包括活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、微生物及環(huán)境污染物質、沖刷水殘留異物及設施運行過程中釋放出的異物。為正確評論清潔程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設施進行清潔考據?？紦芷跒椋赫Ｉa時每年考據一次。引用標準考據管理程序XXCYZ01（4）沖刷考據管理規(guī)定XXGYZ05（2）職責考據小組成員職務工作任務組長技術主任負責考據方案的風險評論及考據的組織工作工藝質量員負責參與考據方案的風險評論

3、及考據培訓及全過程的詳細實施工作組工段技術員參與考據方案的風險評論及考據全過程的詳細實施工作員-負責考據質量查驗項目的取樣、檢測并出具查驗報告-負責考據質量查驗項目的檢測并出具查驗報告考據項目和時間安排車間計劃在2012年3月對車間的設施清潔進行考據，考據項目主假如設施按清潔規(guī)程清潔后,其微生物限度和活性成份殘留能夠達到規(guī)定的標準要求?？紦膬热菖c方法8.1風險評論過程風險解析工具利用無效模式與影響解析（FMEA）對2012年的主要設施清潔再考據方案進行系統(tǒng)的風險解析。詳細如下：從嚴重性、發(fā)生概率、可檢測性三方面進行風險定性評估分級。風險嚴重性(S)區(qū)分為輕度（1）、中度（2）、嚴重（3），風

4、險發(fā)生概率(O)區(qū)分為很少（1）、偶爾（2）、經常（3），可檢測性(D)區(qū)分為可檢測效果顯然（1）、經過管理手段可檢測（2）、幾乎無法檢測（3）。風險優(yōu)先數（RPN）=風險嚴重性(S)風險發(fā)生概率(O)可檢測性(D)，一般情況下，RPN4為可接受，4RPN8為合理可行降低，8RPN為不可接受。風險解析與評論經過以上的風險解析手段，對主要設施清潔再考據方案進行風險解析，以確定主要設施清潔再考據方案的再考據項目，詳細如下表所示：風險控制結果將風險控制結果列入記錄XXXX-案-1207-04中。發(fā)可嚴生發(fā)RPN=S序潛在無效模重無效模式的可能原可現有設計或檢測手子步驟潛在無效結果現O風險控制舉措或考

5、據項目步驟式度因能段號性DS性DO人員人員培人員未培訓不能正確地實未對有關人員進行查閱培訓記錄予以或培訓不到3113人員培訓1訓施考據方案培訓確認培訓位考據管理程序；沖刷考據管理程序；考據標準管理規(guī)程；加工崗位安全技術操作規(guī)程；配料崗位安全技術操作文件文件確文件不完備對設施清潔的2文件缺失；未擬定；1查察；定期檢查；12規(guī)程；壓片崗位安全技術操2認情況無法確認未填寫；未保留好年度評審作規(guī)程；膠囊充填崗位安全確認技術操作規(guī)程；包衣崗位安全技術操作規(guī)程；鋁塑崗位安全技術操作規(guī)程；中控崗位安全技術操作規(guī)程有可見殘留設施未清潔徹底；仔細履行XX車間3目檢物及殘留氣藥品污染31清潔管理規(guī)程；清13目檢清

6、潔方法不正確味場檢查設施液相色清潔譜法檢過濾液的濃藥品污染3設施未清潔徹底；1用高效液相色譜法13液相色譜法檢測殘留限度4測殘留度過高測試不正確正確檢測考據結果限度微生物藥品微生物限設施未清潔徹底；5限度檢菌落數過多31微生物限度檢測13微生物限度檢查度不合格消毒劑使用不正確查8.2人員培訓：工藝員負責培訓所有參加考據的人員，并將培訓結果填入設施清潔考據評論人員培訓署名表XXXX案1207-01。8.3文件確認：檢查所需的文件(見文件確認記錄)是否存在并填入文件確認記錄XXXX案1207-02。8.4設施清潔方法8.4.1同一品種換批生產時：用毛刷除去設施表面的粉塵，然后用純化水洗干凈的半干絲

7、光毛巾擦拭干凈。換品種、換規(guī)格或同一品種連續(xù)生產兩周后：首先用毛刷除去設施表面的粉塵，用純化水洗干凈的半干絲光毛巾擦拭干凈，然后用75%乙醇洗干凈的半干絲光毛巾擦拭一遍進行消毒，最后用純化水洗干凈的半干絲光毛巾再擦拭干凈。關于可拆卸的零零件，按上述方法進行清潔。設施清潔后，利用干凈區(qū)空調風的循環(huán)使設施自然晾干。8.5溶解度解析：由于在設施清潔中用到了純化水和乙醇，我們對各產品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度進行認識析、比較：序號產品名稱在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1乙酰螺旋霉素微溶于水易溶于乙醇2酒石酸羅格列酮幾乎不溶幾乎不溶3麥迪霉素極微溶解在乙醇中易溶4辛伐他汀幾乎不溶在乙醇中溶解5塞曲

8、司特片不溶于水在乙醇中溶解6制霉菌素片幾乎不溶微溶于乙醇7洛伐他汀不溶于水略溶于乙醇8蟲草頭孢菌粉溶解度較小在乙醇中溶解9L-谷氨酰胺溶于水幾乎不溶于乙醇從上表能夠看出，使用8.4的方法對設施進行清潔，酒石酸羅格列酮是各產品中最難溶解的一種活性成分。8.6考據標準同一品種換批清潔：目檢無可見殘留物，微生物限度吻合要求。換品種、換規(guī)格或同一品種連續(xù)生產兩周后清潔。目檢：不得有可見的殘留物，不得有殘留氣味。棉簽擦拭取樣檢測：取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、純化水。取樣及最難沖刷部位確實定：按照崗位安全技術操作規(guī)程中對設施的清潔、消毒要求，對設施進行徹底清潔、消毒后，對接觸

9、藥粉的不易清潔的部位采用棉簽擦拭法取樣。預先對鑷子、棉簽進行消毒滅菌，用鑷子取棉簽在無菌生理鹽水中潤濕，擦拭設施邊角、空隙等最不易清潔的部位等作為取樣部位，每個棉簽取樣面積為2，共取25cm2100cm。擦拭取樣將藥簽頭按在取樣表面上，使勁使其稍彎曲，平穩(wěn)而遲緩地擦試取樣表面。在向前移動的同時，將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。如下列圖所示：檢查標準：殘留物含量檢查：應低于規(guī)定的殘留物限度標準，即任何產品不能受到前一品種帶來的超過其日劑量的污染的千分之一；微生物限度檢查：菌落數（個/棉簽）50個；殘留物限度確實定：車間當

10、前生產9個品種共13個規(guī)格的產品，分別為0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g麥迪霉素片，10萬單位和50萬單位制霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀膠囊，20mg洛伐他汀片，4mg酒石酸羅格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g蟲草頭孢菌膠囊，0.25gL-谷氨酰胺膠囊。各產品的生物活性不同樣，清潔的難易程度也不同樣，因此應付各產品允許的殘留物限度值進行計算。故綜合考慮8.5中最難清潔(即溶解度最小)的產品和殘留量對下批產品的質量、療效和安全性的威脅等因素確定參照產品的殘留物限度。最低日治療劑量的計算：對各產品的一些用法、用量、及批生產情況進行統(tǒng)計，并計算出各產品的最低日治療

11、劑量：最低日治療劑量規(guī)格（mg）每天最低使用次數（次）每次最少使用制劑數（片/粒）（計算結果見附表一）各產品所使用的設施及設施表面積統(tǒng)計（見附表二）生產前產品和下一個產品的公用面積計算（見附表三）各產品單位面積的表面殘留物限度計算（計算結果見附表四）：表面殘留物限度0.001MTDD（A）最小批產量（B）/（日最多使用制劑數單片重）（B）/總表面積MTDD（A）生產前產品的最低日治療劑量，單位mg；最小批產量（B）下一個品種的最小批產量，單位kg；日最多使用制劑數下一個品種的每天最多使用制劑數，單位（片或粒）/天；單片重下一個品種的單片（或粒）重量，單位g；總表面積兩個產品接觸物料的總公用面積

12、，單位m2；表面殘留物限度單位：g/cm2最小單位面積表面殘留物限度確實定從表四能夠查出，單位面積表面殘留物限度最小值0.078988942g/cm2，該限度值是4mg酒石酸羅格列酮片清場后生產5mg辛伐他汀膠囊之間清場所允許的限度值，可作為本次設施沖刷的最小限度值。單個取樣棉簽所允許的酒石酸羅格列酮的限度值單個取樣棉簽所允許的酒石酸羅格列酮的限度值取樣面積單位面積表面殘留物限221.97g度25cm0.078988942g/cm從8.5所做的溶解度解析能夠看出，酒石酸羅格列酮也是最難清潔的活性成分，因此，對酒石酸羅格列酮的限度檢測，既知足了單位面積表面殘留物限度最小的要求，又知足了檢測最難清

13、潔的活性成分的要求?？紦襟E：對每臺設施按各崗位相應的安全技術操作規(guī)程中規(guī)定的清潔方法對設施進行清潔、消毒后，按照下列方法進行連續(xù)3批次考據?？紦r間及考據項目安排關于4mg酒石酸羅格列酮片生產所使用的的生產設施，取樣時間安排在酒石酸羅格列酮片生產結束清場檢查時，該類設施有振蕩篩、濕法混淆制粒機、顆粒機B、烘箱、萬向混淆機、ZP19型壓片機（4）、鋁塑包裝機。關于槽式混淆機、顆粒機A、沸騰床、整粒機，屬于乙酰螺旋霉素片生產專用設施，取樣時間安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生產結束清批檢查時。關于壓片機（14），屬于乙酰螺旋霉素片和麥迪霉素片、制霉菌素片公用設施，取樣時間安排在0.2g

14、（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生產結束清批檢查時。關于膠囊充填機，屬于辛伐他汀膠囊和蟲草頭孢菌膠囊、L谷氨酰胺膠囊公用設施，取樣時間安排在辛伐他汀膠囊（5mg或10mg或20mg）生產結束清批檢查時。關于包衣機，屬于乙酰螺旋霉素片和麥迪霉素片、制霉菌素片公用設施，取樣時間安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生產結束清批檢查時。各設施的考據項目見下表：設施名稱型號考據項目取樣地點振蕩篩ZS650目檢、微生物限度、表面殘留物限度出料口內側面濕法混淆制粒機SHK220目檢、微生物限度、表面殘留物限度下料口側壁顆粒機BBK-160目檢、微生物限度、表面殘留物限度七角滾桶內側面烘箱CT-C-IV目檢

15、、微生物限度、表面殘留物限度盒盤內側角落萬向混淆機MH-1000A目檢、微生物限度、表面殘留物限度內壁出口處壓片機ZP-19目檢、微生物限度、表面殘留物限度轉盤內側面鋁塑包裝機DPA250目檢、微生物限度、表面殘留物限度上料斗側壁壓片機ZP-35A目檢、微生物限度轉盤內側面高速壓片機GZP-32目檢、微生物限度轉盤內側面膠囊充填機NJP-1200B目檢、微生物限度劑量盤底面邊緣槽式混淆機DH200-2目檢、微生物限度攪拌漿顆粒機ABK-160目檢、微生物限度七角滾桶內側面沸騰床FG-230目檢、微生物限度內壁角落整粒機FZB450目檢、微生物限度整粒腔側壁包衣機BY-1000目檢、微生物限度鍋

16、口內壁8.7取樣按本方案中條款規(guī)定的取樣方法進行取樣。8.7.1.1關于酒石酸羅格列酮片生產結束清場后需要檢測表面殘留物限度的設施，應將4個取樣棉簽放入裝有20ml溶解相含0.005mol/L1-庚烷磺酸鈉的0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液（用稀磷酸調節(jié)PH值至3.50.05）-乙腈（73：27）的試管中，用超聲波洗滌2分鐘，取出1ml準備做微生物限度，其余送QC檢測殘留物含量。關于不需要檢測表面殘留物限度的設施，應將4個取樣棉簽放入裝有20ml純化水的試管中，用超聲波洗滌2分鐘，準備做微生物限度檢測。8.8查驗目檢標準：在日光燈下檢查應無可見殘留物。殘留量限度檢測：取樣棉簽洗滌過濾液濃度限

17、度計算（棉簽取樣效率設為50%）酒石酸羅格列酮：取樣棉簽洗滌過濾液的濃度41.97g50%/20ml=0.197g/ml清潔結果的判斷：根據QC的檢測結果，如果過濾液的濃度小于相應的限度值,則清潔吻合要求；如果過濾液的濃度大于相應的限度值,則清潔不吻合要求，應持續(xù)進行清潔。微生物限度檢查：采用菌落計數法培養(yǎng)基的準備：采用營養(yǎng)瓊脂細菌培養(yǎng)基。接種培養(yǎng)：取棉簽洗滌液1ml平均涂布在培養(yǎng)基上，接種10個培養(yǎng)基，（以純化水為空白作比較），35-37培養(yǎng)72小時，察看記錄菌落數。結果判斷：根據棉簽洗滌水10個培養(yǎng)皿菌落總數計算單個棉簽的菌落數，按下列公式計算：單個棉簽菌落數=（菌落數總和20）/4與微生

18、物限度要求做比較來判斷，不得超過限度要求。最終考據結果評論當目檢、殘留物限度和微生物限度檢查均合格后，即可判斷該設施清潔合格。如果檢測不合格應采取新的清潔方法，并進行再考據。9考據設施一覽表設施名稱型號數量共用表面積（m2）取樣方法振蕩篩ZS65011.5棉簽取樣槽式混淆機DH200-211.92棉簽取樣顆粒機BK-16020.7棉簽取樣沸騰床FG-230111.5棉簽取樣整粒機FZB45010.5棉簽取樣濕法混淆制粒機SHK22011.1棉簽取樣烘箱CT-C-IV153.4棉簽取樣萬向混淆機MH-100016.1棉簽取樣壓片機ZP-1922.1棉簽取樣壓片機ZP-35A12.1棉簽取樣高速壓

19、片機GZP-3212.1棉簽取樣膠囊充填機NJP-1200B14棉簽取樣包衣機BY-100061.9棉簽取樣鋁塑包裝機DPA25010.5棉簽取樣10有關文件考據標準管理規(guī)程XXXX-YZ(3)加工崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-JG(3)配料崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-PL(3)壓片崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-YP(3)膠囊充填崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-CT(3)包衣崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-BY(3)鋁塑崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-LS(3)中控崗位安全技術操作規(guī)程XXXX-ZK(3)11記錄考據記錄樣稿附后附表一：各產品的用法、用量及批生產情況產品名稱乙酰螺旋霉素片酒石酸羅格

20、列酮片麥迪霉素片辛代伐汀膠囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片蟲草頭孢菌膠囊L-谷氨酰胺膠囊規(guī)格（mg)7041005408620250250每天最低使用次數（次）414113133每天最高使用次數（次）414114133每次最少使用制劑數（片或粒）2122210.522每次最多使用制劑數（片或粒）3131622422最低日治療劑量/1000（mg)560480010802581015001500最小批量（萬片/粒）240201002010100202020最小批產量（kg)3002424033.618255385052單片（粒）重（g)0.1250.1200.2400.1680.1800.255

21、0.1900.2500.260日最多使用制劑數（片/粒）121121628466附表二：各產品所使用的設施及設施表面積產品名稱乙酰螺旋霉素片酒石酸羅格列酮片麥迪霉素片辛代伐汀膠囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片蟲草頭孢菌膠囊L-谷氨酰胺膠囊規(guī)格0.1g4mg0.1g5mg40mg50萬單位20mg0.25g0.25g振蕩篩槽形混淆機1.51.51.51.51.51.51.51.51.5顆粒機A1.92沸騰床0.7整粒機11.5濕法混淆制粒機0.5顆粒機B1.11.11.11.11.11.11.11.1各產品所使用的設施及設施表面積產品名稱乙酰螺旋霉素片酒石酸羅格列酮片麥迪霉素片辛代伐汀膠囊塞曲司

22、特片制霉菌素片洛伐他汀片蟲草頭孢菌膠囊L-谷氨酰胺膠囊規(guī)格0.1g4mg0.1g5mg40mg50萬單位20mg0.25g0.25g烘箱53.453.453.453.453.453.453.453.4萬向混淆機6.16.16.16.16.16.16.16.16.1壓片機（13#)6.36.36.3壓片機（4#）2.12.12.1膠囊充填機444糖衣機（16）11.411.411.4鋁塑包裝機0.50.50.50.50.50.50.50.5單個品種的總表面積累計（m2)40.4265.48167.365.480.565.467.367.3附表三：下一個品種下一品種（備注：公用面積的單位為2m）兩

23、個產品的公用面積乙酰螺旋霉素片酒石酸羅格列酮片麥迪霉素片辛代伐汀膠囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片蟲草頭孢菌膠囊L-谷氨酰胺膠囊生產前產品0.1g4mg0.1g5mg40mg50萬單位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片40.428.125.88.18.125.38.18.18.14mg酒石酸羅格列酮片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.1g麥迪霉素片25.863.38163.363.380.563.363.363.35mg辛伐他汀膠囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.340mg塞曲司特片8.165.463.

24、363.365.462.865.463.363.350萬單位制霉菌素片25.362.880.562.862.880.562.862.862.820mg洛伐他汀片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.25g蟲草頭孢菌膠囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.30.25gL谷氨酰胺膠囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.3附表四：下一個品種B產品(下一品種）單位面積的表面殘留物限度乙酰螺旋霉素片酒石酸羅格列酮片麥迪霉素片辛代伐汀膠囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片蟲草頭孢菌膠囊L-谷氨酰胺膠囊生產前產品

25、0.1g4mg0.1g5mg40mg50萬單位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片277.09054921382.716049180.87855386.41975309345.6790123276.6798419345.67901230.4526749230.45267494mg酒石酸羅格列酮片9.876543211.223241590.526592940.0789889420.3058XX980.7961783440.30581040.2106371770.2106371770.1g麥迪霉素片620.1550388252.76461382.304526715.797788316

26、3.19115324124.223602563.19115342.1274354942.127435495mg辛伐他汀膠囊24.691358023.1595576621.316482360.1857355130.7898894151.990445860.78988940.49529470.495294740mg塞曲司特片197.530864224.464831810.53185891.5797788316.11620795115.923566886.1162084.2127435494.21274354950萬單位制霉菌素片203.952569282.165605126.70807455.13

27、535031820.5414012740.062111820.54140113.6942675213.6942675220mg洛伐他汀片24.691358023.058XX9761.316482360.1974723540.7645259941.990445860.7645260.5265929440.5265929440.25g蟲草頭孢菌膠囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.566879118.4834174.2942050574.294205050.25gL谷氨酰胺膠囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.48341232