包材相容性指導(dǎo)原則

1、附件化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、概述本指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究進(jìn)行闡述， 旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、 規(guī)范地進(jìn)行藥品與玻璃包裝容器的相容性研究， 在藥品研發(fā)期間對(duì)藥用玻璃 （以下簡(jiǎn)稱玻璃） 包裝容器進(jìn)行選擇， 并在整個(gè)研發(fā)過程中對(duì)化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)的適用性進(jìn)行確認(rèn)， 最終選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，遵循了直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第 13 號(hào)），沿用 / 參考了原國家食品藥

2、品監(jiān)督管理局發(fā)布的化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國食藥監(jiān)注 2012 267 號(hào)）的思路，借鑒了國內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，重點(diǎn)突出了注射劑與玻璃包裝容器相關(guān)的相容性研究?jī)?nèi)容。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。本指導(dǎo)原則主要闡述了注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究，其他劑型與玻璃包裝容器的相容性研究不在本指導(dǎo)原則中詳述， 另外， 玻璃包裝容器常與膠塞等組件配合使用， 藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)件及材料（如膠塞等）的相容性研究。本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮， 其他方法如經(jīng)驗(yàn)證科學(xué)合理也可采用。二、相容性研究的考慮要點(diǎn)玻璃的分類

3、目前，中國參考ISO 12775:1997 （ E）分類方法，根據(jù)三氧化二硼（B2O?含量和平均線熱膨脹系數(shù)（ Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion ,簡(jiǎn)稱COE的不同將玻璃分為兩類：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃， 其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、 中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件 1所示。美國、 歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類與我國不同， 但其分類思路基本一致，如附件 2所示。注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相互作用玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝一般來說，藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等成分。每種成分比例并不恒

4、定， 在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。 不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會(huì)有所不同。為了改善藥用玻璃的性能， 通常會(huì)在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度和 / 或改善玻璃內(nèi)表面耐受性；加入 三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、錳、鈦等過渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果； 加入氧化砷、 氧化銻等物質(zhì)以除去玻璃中氣泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金屬離子或陽離子團(tuán)均有可能從玻璃中遷移出來。玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。 不同生產(chǎn)工藝對(duì)玻璃制品質(zhì)量的影響不同， 特別是對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐

5、受性基本相同。 對(duì)管制玻璃制成的不同類型玻璃容器，如管制注射劑瓶（或稱西林瓶）、安瓿、筆式注射器玻璃套筒（或稱卡氏瓶），預(yù)灌封注射器玻璃針管等，通過加熱使容器成型的過程中，由于局部受熱（如底部應(yīng)力環(huán)部位，頸部）引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，上述部位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性通常低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成型工藝， 如底部和頸部火焰加工溫度以及形成玻璃容器后的退火溫度、 退火時(shí)間等不同， 因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的同批次玻璃管， 管制玻璃容器也可能存在質(zhì)量差異， 給所包裝的藥物帶來不同的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能， 通常會(huì)對(duì)玻璃容器的內(nèi)表面進(jìn)行

6、化學(xué)處理， 如用硫酸銨處理。 該處理工藝雖然可以提高玻璃的耐水能力，但可能會(huì)使某些玻璃的結(jié)構(gòu)脆弱；另外，也有少量玻璃容器采用內(nèi)表面鍍膜處理的方式， 但必須注意的是， 在藥品長(zhǎng)期貯藏條件下， 膜層材料可能被藥物侵蝕， 膜層材料及玻璃成分均可能遷移進(jìn)入藥物中。注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。 常見的反應(yīng)有：某些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和 / 或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；玻璃中的鈉離子遷移后，導(dǎo)致藥液pH直發(fā)生變化，莫些毒性較大的金屬離子或陽離子基團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會(huì)產(chǎn)生潛

7、在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于某些微量、 治療窗窄、 結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團(tuán)的藥物，或是處方中含有微量功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）的藥物， 玻璃容器表面可能會(huì)產(chǎn)生吸附作用， 使藥物劑量或輔料含量降低。注射劑會(huì)對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響， 降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性， 甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片， 引發(fā)安全性問題。 影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、 生產(chǎn)工藝、 成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合劑、pH!）、滅菌方式等。 模制玻璃容器所有面的內(nèi)表面耐受性基本相同， 管制玻璃容器靠近底部應(yīng)力環(huán)部位和頸部?jī)?nèi)表

8、面的化學(xué)耐受性低于其他部位，耐腐蝕性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過處理（例如用硫酸銨處理） 的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅， 會(huì)造成玻璃結(jié)構(gòu)脆3。弱。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素可參見附件2.2.3 為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器玻璃針管等。通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，生物安全性相對(duì)較高。 在為注射劑選擇玻璃包裝容器時(shí)， 需要關(guān)注玻璃容器的保護(hù)作用、相容性、安全性，以及與工藝的適用性等。在相容性方面， 需考察制劑對(duì)玻璃容器性能的影響， 以及玻璃容器對(duì)制劑質(zhì)量和安全性的影響

9、， 可關(guān)注以下方面內(nèi)容： 玻璃的類型、玻璃的化學(xué)組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻璃成型后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH、離子強(qiáng)度等；以及制劑生產(chǎn)過程中的清洗、 滅菌等工藝對(duì)玻璃容器的影響， 如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。一般情況下， 管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、 小容量注射液和粉末 （模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。2.3 相容性研究的步驟相容性研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝容器的影響，主要分為如下六個(gè)步

10、驟： 1 ）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估； 3 ）對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)， 預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問題； 4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究， 主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響， 應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和/ 或研究；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，

11、得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹可參見附件4。三、相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法在進(jìn)行注射劑與玻璃容器的相容性研究前， 需要了解玻璃的組成成分、生產(chǎn)工藝，內(nèi)表面處理方式等信息，然后在此基礎(chǔ)之上進(jìn)行后續(xù)的相容性研究。這里的相容性研究包括模擬試驗(yàn)和相互作用研究。模擬試驗(yàn)?zāi)M試驗(yàn)的主要目的是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性， 通常采用模擬藥品的溶劑， 在較劇烈的條件下， 對(duì)玻璃包裝進(jìn)行的試驗(yàn)研究。如果注射劑存在多種包裝規(guī)格， 試驗(yàn)研究容器宜首選比表面積最大的玻璃容器，應(yīng)注意，如果是不同的供應(yīng)商和（或）不同材質(zhì)的玻璃包裝，應(yīng)分別進(jìn)行試驗(yàn)。模擬溶劑： 首選含目標(biāo)藥物的注射劑， 如果

12、藥物對(duì)分析方法產(chǎn)生干擾， 可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑， 重點(diǎn)考慮溶液的pH、極性及離子強(qiáng)度、離子種類等，如不含藥物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗(yàn)需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過程中的最極端條件，并選擇更強(qiáng)烈的試驗(yàn)條件，如加熱、回流或超聲、振蕩等。除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國藥典玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南中加速脫片試驗(yàn)方法（如附件 5 所示），并結(jié)合藥品的pH直、離子強(qiáng)度等因素，選擇模擬溶劑和模 擬條件。應(yīng)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面進(jìn)行檢查， 并對(duì)侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測(cè)分析， 以預(yù)測(cè)玻璃內(nèi)表面腐蝕以及玻璃脫片的傾向， 可以通過觀察玻璃表面的

13、侵蝕痕跡進(jìn)行初步判斷， 其他測(cè)定指標(biāo)包括試驗(yàn)液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可見和不可見微 粒數(shù)增加量，pH直上升程度，以及其他多種離子的變化量等。相互作用研究進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時(shí)， 應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑， 并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗(yàn)樣品，應(yīng)采用至少 3批制劑與 1批包裝容器進(jìn)行研究。考察條件需充分考慮藥品在貯存、 運(yùn)輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。 考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)玻璃包裝容器性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、 包裝容器與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置， 一般應(yīng)不少于 （ 0、 3、 6個(gè)月）三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。通常應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置

14、的 注射劑的包裝容器（而不是各包裝組件）進(jìn)行相互作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)條件 （溫度和時(shí)間） ，至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時(shí)，為了使離子濃度- 時(shí)間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評(píng)價(jià)性， 可適當(dāng)增加中間取樣點(diǎn)。 為了盡可能保證溶液與玻璃容器底部應(yīng)力環(huán)部位和肩部接觸， 對(duì)于注射液， 可采用容器正立和倒置的方式進(jìn)行分別試驗(yàn)。在對(duì)不同濃度的注射劑進(jìn)行研究時(shí)，也可采用ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中推薦的括號(hào)法或矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。玻璃容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目在不同的考察條件和時(shí)間點(diǎn)對(duì)藥品進(jìn)行檢查時(shí)， 應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對(duì)藥

15、物穩(wěn)定性的影響，如對(duì)藥品pH直、溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì) pH直較敏感的藥品，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響， 如藥品pH直、藥液顏色的變化情況、可見異物的由現(xiàn)等。遷移試驗(yàn)玻璃包裝容器中組分多為無機(jī)鹽。 遷移入注射劑藥液的常見元素包括 Si 、 Na、 K、 Li 、 Al 、 Ba、 Ca、 Mg、 B、 Fe、 Zn、 Mn、 Cd、 Ti 、 Co Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì) 的信息， 對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估， 重點(diǎn)對(duì)附件 6所列元

16、素的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；另外，還需對(duì)藥液中 Si 、B、Al 等可預(yù)示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢(shì)的元素進(jìn)行檢查。對(duì)于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器， 應(yīng)對(duì)膜層材料的組分及其降解物的遷移同時(shí)進(jìn)行考察。吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件 （溫度和時(shí)間） 進(jìn)行， 通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)， 按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象（如功能性輔料）等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響對(duì)于含有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)

17、度的注射劑（如附件3所示），應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性。 可在模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)的同時(shí)， 對(duì)玻璃容器內(nèi)表面脫片的趨勢(shì)和程度進(jìn)行考察。 應(yīng)該注意， 藥品對(duì)玻璃容器頸部和底部成型加工處的侵蝕程度與藥品對(duì)玻璃壁的侵蝕程度不同， 對(duì)玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響時(shí)， 需注意對(duì)玻璃容器不同部位進(jìn)行考察?？赏ㄟ^對(duì)玻璃容器內(nèi)表面及/ 或注射液進(jìn)行檢測(cè)分析，評(píng)估藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響。 常見的方法包括常規(guī)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見異物； 采用表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的

18、化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測(cè)； 測(cè)定注射液中的不溶性微粒、以及試驗(yàn)液中 Si 元素濃度增加量、 Si/B或 Si/Al 比值變化以及其他金屬離子的變化趨勢(shì)等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化， 則預(yù)示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險(xiǎn)增加。在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)，可參考中國藥典附錄IX CS行檢查c因玻璃微粒比溶劑重， 微粒易積聚在容器底部， 為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。應(yīng)該注意， 玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時(shí)間長(zhǎng)短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液36個(gè)月以后或者更長(zhǎng)時(shí)間才可觀察到明顯的脫片現(xiàn)象， 為明確藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響， 可適當(dāng)延長(zhǎng)考察的時(shí)間，如在藥品加速試驗(yàn)下

19、進(jìn)行912個(gè)月試驗(yàn)，并在長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)過程中進(jìn)行考察。對(duì)于可見及不可見微粒檢查均符合要求， 但注射液中離子濃度發(fā)生顯著變化的情況， 可采用適宜方法， 對(duì)不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察， 對(duì)玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)和趨勢(shì)進(jìn)行分析和評(píng)估。空白干擾試驗(yàn)必要時(shí)可進(jìn)行空白干擾試驗(yàn), 試驗(yàn)過程中所采用的試驗(yàn)器具，以及進(jìn)行參比試驗(yàn)時(shí)， 原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。 另外玻璃包材多與膠塞配合使用， 在進(jìn)行相容性試驗(yàn)時(shí)， 應(yīng)考慮避免膠塞對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。例如： 在對(duì)玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)時(shí)， 空白試驗(yàn)不宜選擇橡膠塞作為密封件， 可選擇聚四氟乙烯瓶， 以及聚四氟乙烯或聚丙

20、烯塞，或其他惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照。分析方法與方法學(xué)驗(yàn)證模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法， 以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性； 并應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目選擇適宜的分析方法。 由于玻璃容器最常見的可提取物為金屬離子、 不 揮發(fā)性物質(zhì)等組分， 對(duì)可提取物和浸出物的常見分析方法包括： 電 感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS、離子色 譜（IC）、高效液相色譜（HPLC ,以及與質(zhì)譜的聯(lián)機(jī)技術(shù)，ICP-MS、 HPLC-MS等，方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度（檢測(cè)限、基線值）、 專屬性、準(zhǔn)確性等。考察藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面影響的分析方法較多。 可參照藥典方法進(jìn)行不溶性微粒、可見異

21、物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線能量色散光譜儀（SEM-EDX對(duì)微粒進(jìn)行檢查；也可選 擇微分干涉差顯微鏡（DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM以及二次 離子質(zhì)譜儀（ SIMS） 以及原子力顯微鏡（ AFM） 、 電子探針 （ EPMA）等方法對(duì)玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)組成進(jìn)行考察。試驗(yàn)過程中需注意： 進(jìn)行模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)時(shí)必須進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證， 目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求， 上述試驗(yàn)的方法靈敏度應(yīng)滿足AET勺測(cè)定要求。所有測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)提交具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)。四、試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)估根據(jù)模擬試驗(yàn)結(jié)果對(duì)玻璃容器在盛裝實(shí)際藥液時(shí)發(fā)生脫片的可能性進(jìn)行初步預(yù)測(cè)；通過對(duì)藥品常規(guī)項(xiàng)

22、目檢查數(shù)據(jù)、遷移試驗(yàn)中浸出物的種類及含量、吸附試驗(yàn)以及藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響進(jìn)行評(píng)估，分析判斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性。模擬試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)過程中，玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)侵蝕痕跡；或者試驗(yàn)液中Si元素濃度、Si/B或Si/Al比值、微粒數(shù)以及pH值等發(fā)生顯著變 化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。需注意的是，模擬試驗(yàn)僅是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，在盛裝實(shí)際藥物時(shí)并不一定會(huì)發(fā)生脫片， 因此， 可對(duì)模擬試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估， 并選擇繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)相容性試驗(yàn)還是更換包裝容器的供應(yīng)商和 / 或其他種類的包裝容器。藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見異物、pHM變化等現(xiàn)象，

23、應(yīng)分析原因并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。 如果上述變化已達(dá)到不可接受的程度， 且為玻璃容器所致， 應(yīng)考慮采用其他類型玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器； 如果是其他原因所致， 應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化， 如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。遷移試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估根據(jù)浸生物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝容器中各浸出物的最大允許濃度， 并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold , AET ,分析測(cè)試方法應(yīng)滿足該AET值的測(cè)定要求。在提交注冊(cè)資料時(shí)，應(yīng)提供浸出物的PDE、 AET 等數(shù)值及其計(jì)算過程。如果遷移試驗(yàn)顯示浸生物含量低于PDE

24、時(shí)，可認(rèn)為浸生物的量不會(huì)改變藥品的安全性，對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。如果遷移試驗(yàn)顯示浸生物的含量高于PDE則認(rèn)為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。玻璃容器中常用金屬元素 （注射途徑） 的每日允許攝入量（ PDE）請(qǐng)參見附件6。吸附試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝容器對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響， 建議采用適宜的方法消除對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，比如，更換包裝容器。藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評(píng)估在模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)過程中， 如果肉眼觀察玻璃表面出現(xiàn)侵蝕痕跡； 或者出現(xiàn)玻屑或者脫片， 或者肉眼可見以及不可見微粒的數(shù)量超出藥典控制要求， 則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影響，

25、 建議更換包裝容器。如果可見及不可見微粒檢查均符合要求，但溶液中SiO2濃度、Si/B 或 Si/Al 比值發(fā)生顯著變化， 提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒 （玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)及趨勢(shì)在增大，需繼續(xù)開展相關(guān)研究，并持續(xù)監(jiān)測(cè)玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。五、名詞解釋藥用玻璃： 具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和透明性， 且能穩(wěn)定貯存醫(yī)藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。管制玻璃容器、 模制玻璃容器： 是按玻璃成型方法對(duì)玻璃容器的分類方法， 模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品， 管制玻璃容器是用已拉制成型的各類玻璃管二次加工成型的產(chǎn)品。玻璃內(nèi)表面耐水性： 是一種表面試驗(yàn)法， 是用規(guī)定的水注入被測(cè)容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)

26、定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后，通過滴定浸提液來測(cè)量水對(duì)容器內(nèi)表面的侵蝕程度。玻璃內(nèi)表面耐受性： 指玻璃容器在其包裝內(nèi)容物期間， 內(nèi)表面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán)境因素作用的力。平均線熱膨脹系數(shù)： ( Coefficient of Mean Linear ThermalExpansion ， 簡(jiǎn)稱COE) ： 平均線熱膨脹系數(shù)是玻璃重要的熱學(xué)性質(zhì)，是指溫度升高 1，單位長(zhǎng)度上的伸長(zhǎng)量。表面處理： 為提高玻璃表面的某些性能對(duì)玻璃容器表面進(jìn)行處理的工藝， 包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、 為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。鍍膜玻璃： 為改變玻璃表面的某些性能， 通過不同

27、的鍍膜工藝給容器玻璃內(nèi)表面覆上特殊的化學(xué)成分(如化學(xué)氣相沉積VCD)，并經(jīng)過一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一體。 根據(jù)膜層的成分不同分為有機(jī)硅鍍膜玻璃和無機(jī)硅鍍膜玻璃。脫片： 玻璃內(nèi)表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕， 在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不 同，在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力，導(dǎo)致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現(xiàn)象。除上述原因以外，也可能存在其他導(dǎo)致玻璃脫片的因素。人每日允許暴露量(permitted daily exposure, PDE ):指 某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、

28、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算由的。分析評(píng)價(jià)閾值(Analytical Evaluation Threshold AET ): 根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸生物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸生物水平達(dá)到或超過這個(gè)量值時(shí)，需要開始對(duì)這個(gè)可提取物/浸生物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門以便開始進(jìn)行安全性評(píng)估。六、附件附件1:中國國家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類情況化學(xué)組成及性能玻璃 類型高硼硅玻璃中硼硅玻璃低硼硅玻璃鈉鈣玻璃B2O3 (為12855SiO2* (。%約81

29、約75約71約70NaO+KO* (為約44-8約 11.512-16MgO+CaO+BaOrO) * (%/約5約5.5約12Al2O3* (%2327360 3.5平均線熱膨脹系數(shù)1： X10-6K-1(20300 c )3.2 3.43.5 6.16.2 7.57.6 9.0121c顆粒耐水性21級(jí)1級(jí)1級(jí)2級(jí)98 c顆粒耐水性3HGB儂HGB儂HGB 1級(jí)或HGB激HGB 2級(jí)或HGB 3級(jí)內(nèi)表向耐水性4HC1級(jí)HC1級(jí)HC1級(jí)或HCB級(jí)HC2級(jí)或HC3a耐酸性能重量法1級(jí)1級(jí)1級(jí)12級(jí)原子吸收分光光度法，一一2100(1 g/dm，一一2100(1 g/dm/耐堿性能2級(jí)2級(jí)2級(jí)2級(jí)附件2:美國、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類國豕或機(jī)構(gòu) 分類對(duì)應(yīng)用途