遺傳第五章單基因病

1、(monogenic disorders)第五章 單基因病是指某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾分離律。單基因遺傳病根據(jù)致病基因所在染色體的不同（常染色體或性染色體）及性質(zhì)不同（顯性或隱性），可分為：常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病性連鎖遺傳病X連鎖顯性遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病線粒體遺傳病掌握每種遺傳方式的系譜特點(diǎn)、常見病例和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)！第一節(jié) 系譜與系譜分析法是判斷某種遺傳病遺傳方式最常用的方法。系譜分析法(pedigree analysis)是指從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家庭成員（直系和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病

2、（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制成的一個(gè)圖解。先證者是指某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜(pedigree)形態(tài)大小相同、結(jié)構(gòu)相似、一條來自父方一條來自母方，上面載有等位基因的一對(duì)染色體。同源染色體(homologous chromosome)等位基因生物的性狀是由基因決定的，并且通常是成對(duì)基因決定的，這成對(duì)的基因位于成對(duì)的同源染色體的相同位置上?；蛟谌旧w上的位置稱為基因座位(locus) 。位于同源染色體上相同基因座位的一對(duì)基因稱等位基因。(allele)性狀與相對(duì)性狀性狀(character)是指生物所具有的形態(tài)、

3、機(jī)能或生化特點(diǎn)。同一性狀中的不同狀態(tài)叫相對(duì)性狀(relative character) ，相對(duì)性狀是相互排斥的性狀，一個(gè)個(gè)體非此即彼，不能同時(shí)兼有兩種性狀。如豌豆的顏色，人的血型等。雜合子與純合子同源染色體上控制某一性狀形成的一對(duì)基因彼此不同，稱該個(gè)體為這一性狀的雜合子。如彼此相同，則稱為純合子（顯性純合子/隱性純合子）?；虻娘@隱性在雜合子中，表現(xiàn)出性狀的基因稱為顯性基因(dominant gene) ，用大寫字母表示，如A；未表現(xiàn)性狀的基因稱為隱性基因(recessive gene) ，用小寫字母表示，如a。顯性基因控制的性狀稱為顯性性狀(dominant character) ；隱性基因

4、控制的性狀稱隱性性狀(recessive character) ?；蛐团c表型控制性狀形成的一對(duì)基因組成稱為基因型(genotype) ，如AA，基因型表現(xiàn)出來的性狀稱為表現(xiàn)型或表型(phenotype) 。如黃色、紅色。第二節(jié) 常染色體顯性遺傳病一種遺傳性狀或遺傳病有關(guān)的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性（autosomal dominant，AD）遺傳。由這種致病基因?qū)е碌募膊》Q為AD遺傳病，現(xiàn)已知有4458種，占絕大多數(shù)。概念人類耳垂 AA、Aa:有耳垂； aa:無耳垂舉 例常染色體顯性基因的遺傳軟骨發(fā)育不全癥一、完全顯性遺傳(complete domina

5、nce)是指雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同。如：短 指 癥家族性結(jié)腸息肉并 指 癥如：短 指 癥并 指 癥短指癥為一種較常見的手足部畸形，由于指骨或掌骨變短，或指骨缺如，致使手指變短。首先理解為什么實(shí)際上大多數(shù)患者的基因型為Aa ？婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 例:短指癥 假設(shè)短指的基因?yàn)轱@性基因B，正常指為隱性基因b，則患者基因型應(yīng)為BB或Bb。但實(shí)際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb。原因: 只有當(dāng)父母都是短指癥患者時(shí)，才有可能生出BB型子女，而這種婚配機(jī)會(huì)在實(shí)際生活中很少。 AD致病基因在群體中的頻率(p)很低，約為1/1001/1 000; BB的頻率(p2)則更低。顯性純合子致

6、死。故絕大多數(shù)短指癥患者為Bb。 AaAaaaaAa患者aa正常aAa患者aa正常患者親代正常親代若AD雜合子患者與正常人婚配，其子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：子代表現(xiàn)型概率概率比患者正常1/21/21:1AaAaAaAAA患者Aa患者aAa患者aa正?；颊哂H代患者親代子代表現(xiàn)型概率概率比嚴(yán)重患者，致死？正常1/42/41 : 2 : 1患者1/43若AD雜合子患者相互婚配，其子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：常染色體完全顯性遺傳的遺傳特征由于致病基因位于常染色體上，所以致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等?；颊叩碾p親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。系譜中，可見本病的連

7、續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。雙親無病時(shí)，子女一般不會(huì)患病（除非發(fā)生新的基因突變）。不完全顯性也稱半顯性(semidominance)，是指雜合子Aa的表現(xiàn)介于顯性純合子AA和隱性純合子aa的表現(xiàn)型之間。如：嘗味能力-地中海貧血0為致病基因， 0/ 0為病情嚴(yán)重患者， 0/ A則病情較輕，而A/ A者無癥狀。( plete dominance)不規(guī)則顯性雜合子(Aa)在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀，或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。如：多 趾 癥Marfan綜合征(irregular dominance)成骨不全癥結(jié)締組織遺傳病，原纖維蛋

8、白基因（FBN1）是致病基因。罹患器官為皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛患者身體瘦高、肢長，蜘蛛腳樣指患者60% -80% 有心血管疾病眼部典型損害為晶狀體脫位Marfan SyndromeMarfan Syndrome圖注：青春期后發(fā)病。骨質(zhì)疏松致脆性增加而易反復(fù)發(fā)生骨折而引起多處畸形，藍(lán)色鞏膜，傳導(dǎo)性耳聾。牙生長不良、畸形。 成骨不全癥一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)的表型的比例。用百分率（）表示。外顯率等于100%時(shí)為完全外顯，低于100%時(shí)則為外顯不全或不完全外顯。外顯率(penetrance)由于外顯不完全，在一些顯性遺傳病的系譜中，可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。 表現(xiàn)度(express

9、ivity)一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。例如：Marfan綜合征是一種AD遺傳病,雜合子患者可以同時(shí)有眼、骨骼和心、血管系統(tǒng)受損，也可只有其中一種或兩種表現(xiàn)。 為什么會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則顯性呢？共顯性是指一對(duì)等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時(shí)，兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。如：(codominance)人類的血型人類的血型人類的ABO血型人類ABO血型決定于一組復(fù)等位基因。是指一對(duì)基因座位上在群體中有三個(gè)或三個(gè)以上的等位基因，而每個(gè)個(gè)體只有其中的任何兩個(gè)，是基因突變多向性的表現(xiàn)。ABO血型的基因已定位于9q34，在這一座位上，由IA、IB、i組成復(fù)等位基因，其中IA、IB對(duì)i為

10、顯性。由IA、IB和i組成的基因型如下：IAIA、IAiA型IBIB、IBiB型iiO型IAIBAB型根據(jù)孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以估計(jì)出子女中可能出現(xiàn)的血型和不可能出現(xiàn)的血型，這在法醫(yī)學(xué)上的親子鑒定中有一定的意義。試舉一例說明：父親為A型血，母親為AB型血，其子女中可能出現(xiàn)的血型是？不可能出現(xiàn)的血型？延遲顯性帶有致病基因的雜合子個(gè)體在出生時(shí)未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到一定年齡階段才發(fā)病，稱延遲顯性。如遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)此病致病基因位于6p21-25，雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，35-40歲以后才逐漸發(fā)病。(delayed dominant inheritance)1

11、2118125663421123564753121091247891011131415一例慢性進(jìn)行性舞蹈病的系譜50歲外顯率- 50%70歲外顯率-100%從性顯性遺傳在AD遺傳中，有時(shí)可見性別對(duì)表型的影響，即雜合子（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。如人類的禿頂(sex-influenced dominant inheritance)禿頂基因能否表達(dá)要受到雄性激素的影響。第三節(jié) 常染色體隱性遺傳（AR）常染色體隱性（autosomal recessive，AR）遺傳病是指常染色體上隱性致病基因控制的疾病。只有aa才發(fā)病，Aa表型與正常人相同，但卻可以將致病基因遺傳給子

12、代。這種表型正常而帶有致病基因的雜合子，稱為攜帶者 。白化病(一) 常染色體隱性遺傳病舉例先天性高度近視先天性聾啞(二)婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)AaAaAaAAA正常Aa攜帶者aAa攜帶者aa患者雜合子親代雜合子親代子代表現(xiàn)型概率概率比正常攜帶者1/42/41 : 2 : 1患者1/43在AR遺傳病家系中最常見的是兩個(gè)雜合子(AaAa)的婚配AaAaAAAAA正常Aa攜帶者AAA正常Aa攜帶者雜合子親代正常親代子代表現(xiàn)型概率概率比正常攜帶者1/21/21:1在實(shí)際人群中最常見的是雜合子和正常人(AAaa)的婚配常染色體隱性遺傳的遺傳特征由于致病基因位于常染色體上，所以致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即

13、男女患病的機(jī)會(huì)均等。系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代傳遞，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者。患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3 的可能性為攜帶者。近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因親緣系數(shù)和近親婚配親緣系數(shù)是有共同祖先的兩個(gè)人在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配是指兩個(gè)配偶在幾代之內(nèi)曾有共同祖先的婚配， 一般追溯到3-4代，即在曾（或外曾）祖父母以下有共同祖先均視為近親婚配。其后果是使子女同一基因純合概率增加，從

14、而導(dǎo)致隱性遺傳病發(fā)病率增高。(consanguineous marriage)(coefficient of relationship)親級(jí)與親緣系數(shù)與先證者的親緣關(guān)系親緣系數(shù)一卵雙生1一級(jí)親（父母、同胞、子女）1/2二級(jí)親（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孫子女/外孫子女）1/4三級(jí)親（曾祖父母/外曾祖父母、曾孫子女/外曾孫子女、一級(jí)表親）1/8苯丙酮尿癥兄弟，其父母為表兄妹近親婚配， 因而生出患兒的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高計(jì)算半乳糖血癥在人群中雜合子攜帶者頻率為：1/150。隨機(jī)婚配 1/150 X 1/150 X 1/4=1/90000表兄妹近親婚配 1/150

15、X 1/8 X 1/4= 1/4800表兄妹結(jié)婚比隨機(jī)婚配高出約19倍！ 第四節(jié) 性連鎖遺傳男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞，X染色體在兩性之間的這種傳遞稱為交叉遺傳。(criss-cross inheritance)X伴性遺傳與常染色體遺傳區(qū)別：由于男性只有1條X染色體，只有成對(duì)等位基因中的一個(gè)，即男性X染色體上的基因不是成對(duì)存在的，稱為半合子。一、X連鎖顯性（X-linked dominant，XD）遺傳病由于致病基因是顯性，故不論男性或女性，只要有一個(gè)致病基因XA就會(huì)發(fā)病。與AD不同：XD發(fā)病率女性是男性的2倍，但病情男重于女。此類疾病目前已知不足

16、20種。即低磷酸鹽血癥。腎小管對(duì)磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增加。一周歲發(fā)病，開始為型腿表現(xiàn) 男性嚴(yán)重，下肢出現(xiàn)畸形，女性骨骼畸形多不嚴(yán)重 大劑量VitD不能糾正發(fā)育異常?？咕S生素D佝僂病抗維生素D佝僂病婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XaYXaYXAXaXAXAXa患者XAY患者XaXaXa正常XaY正常正常男性雜合子女性患者子代表現(xiàn)型概率概率比正常女性雜合女性患者1/41 : 1 : 1 : 1半合子男性患者1/4雜合子女性和正常男性婚配正常男性1/41/4XAYXAYXaXaXaXAXa患者XaY正常XaXAXa患者XaY正常半合子男性患者正常女性子代表現(xiàn)型概率概率比雜合女性患者1 : 1

17、半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4X伴性顯性遺傳的遺傳特征人群中女性患者比男性約多一倍,前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女中各有的可能性是該病的患者；系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與AD遺傳一致。二、X伴性隱性（X-linked recessive，XR）遺傳病(一) X伴性隱性遺傳病舉例Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥紅綠色盲血友病圖注：腓腸肌假性肥大，下肢無力，上樓梯和起立困難，走路搖幌，呈鴨行步狀態(tài)，易摔跤。仰臥位起立出現(xiàn)Gower征，即患兒從仰臥位站起時(shí)需先轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手必須支撐腿、膝等

18、部位才能站起。(二)婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XAYXAYXAXaXAXAXA正常XAY正常XaXAXa攜帶者XaY患者正常男性雜合子攜帶者女性子代表現(xiàn)型概率概率比正常女性攜帶者女性1/41 : 1 : 1 : 1半合子男性患者1/4在伴性遺傳家系中最常見的是表現(xiàn)型正常的雜合子攜帶者女性（XdX)和正常男性婚配：正常男性1/41/4XaYXaYXAXAXAXAXa攜帶者XAY正常XAXAXa攜帶者XAY正常半合子男性患者正常女性子代表現(xiàn)型概率概率比攜帶者女性1 : 1半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4X伴性隱性遺傳的遺傳特征人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；雙親無

19、病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)?。粌鹤尤绻l(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2可能為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。三、連鎖遺傳是指致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞,稱為Y連鎖遺傳.只有男性才出現(xiàn)癥狀，父傳子，子傳孫，又稱全男性遺傳。人類的耳道長毛癥外耳道多毛癥的系譜第六節(jié) 影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問題基因的多效性是指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。如半乳糖血癥(pleiotropy)先天性智力發(fā)育障礙肝硬化白內(nèi)障基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)或酶）機(jī)體基因連鎖反應(yīng)初級(jí)效應(yīng)次級(jí)效應(yīng)又如：鐮

20、狀細(xì)胞貧血癥，由于異常血紅蛋白引起紅細(xì)胞鐮變，這是初級(jí)效應(yīng)，紅細(xì)胞鐮變后使血液粘滯度增加，局部血流滯，各種組織器官的血管梗塞、組織壞死，引起各種臨床表現(xiàn)，這些臨床表現(xiàn)都是初級(jí)效應(yīng)后引起的次級(jí)效應(yīng)。遺傳異質(zhì)性是指一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。如半乳糖血癥基因苯丙酮尿癥的基因黑矇性癡呆基因(genetic heterogeneity)智力發(fā)育不全兩個(gè)先天聾啞患者婚配，后代生出并不聾啞的孩子，原因是由于父母的聾啞基因并不在同一基因座位所致。P aaBB X AAbb 聾啞 聾啞F1 AaBb 正常同是先天聾啞，由不同基因所致，可見先天聾啞具有高度異質(zhì)性。例如：擬表型由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。如先天性聾啞常染色體隱性遺傳的先天性聾啞藥物（鏈霉素等）引起的聾啞(phenocopy)遺傳早現(xiàn)是有些遺傳病在世代傳遞過程中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加的現(xiàn)象。如遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征(genet