支氣管哮喘患者的診斷與治療2

1、支氣管哮喘患者的診斷與治療常用支氣管哮喘藥物介紹目前，哮喘治療藥物根據(jù)其作用機(jī)制可分為具有抗炎作用的藥物和癥狀緩解作用的藥物兩大類，某些藥物兼有以上兩種作用。支氣管哮喘是一種慢性氣道過敏性炎癥性疾病。其特點(diǎn)是氣道對多種特異性或非特異性刺激的反應(yīng)性異常增高。臨床上可出現(xiàn)反復(fù)性發(fā)作的典型哮喘癥狀，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難及喘息。哮喘急性發(fā)作給病人帶來極大的痛苦，許多病人把自己比喻為可憐的青蛙，希望能夠在較短的時間內(nèi)得到有效的治療，而合理用藥在其中起到不可忽視的作用。支氣管哮哮喘是一一種以氣氣道炎癥癥和氣道道反應(yīng)性性過高為為特征的的疾病。致敏的的氣道對對特異性性抗原的的反應(yīng)有有早期哮哮喘反應(yīng)應(yīng)( eea

2、rlly aasthhma reaactiion, EAAR)和和晚期哮哮喘反應(yīng)應(yīng)(laate astthmaa reeacttionn, LLAR)。EAAR是由由于激活活肥大細(xì)細(xì)胞釋放放組胺、前列腺腺素D22(PGGD2)、白三三烯等支支氣管收收縮因子子而引起起的。446天天后中性性粒細(xì)胞胞、嗜酸酸性粒細(xì)細(xì)胞逐漸漸遷移到到致敏的的氣道對對特異性性抗原的的反應(yīng)有有早期哮哮喘反應(yīng)應(yīng)( eearlly aasthhma reaactiion, EAAR)和和晚期哮哮喘反應(yīng)應(yīng)(laate astthmaa reeacttionn, LLAR)。EAAR是由由于激活活肥大細(xì)細(xì)胞釋放放組胺、前列腺腺素

3、D22(PGGD2)、白三三烯等支支氣管收收縮因子子而引起起的。446天天后中性性粒細(xì)胞胞、嗜酸酸性粒細(xì)細(xì)胞逐漸漸遷移到到氣道,使支氣氣管反應(yīng)應(yīng)性增高高,即LLAR中中出現(xiàn)的的炎癥及及氣道狹狹窄。近近來，學(xué)學(xué)者們逐逐漸認(rèn)識識到參與與氣道炎炎癥的這這些細(xì)胞胞和因子子在哮喘喘發(fā)病中中的重要要性，哮哮喘的治治療也不不僅是簡簡單的緩緩解支氣氣管痙攣攣。目前前，哮喘喘治療藥藥物根據(jù)據(jù)其作用用機(jī)制可可分為具具有抗炎炎作用的的藥物和和癥狀緩緩解作用用的藥物物兩大類類，某些些藥物兼兼有以上上兩種作作用。常常用的支支氣管哮哮喘藥物物如下：糖皮質(zhì)激激素糖皮質(zhì)質(zhì)激素是是最有效效的抗變變態(tài)反應(yīng)應(yīng)炎癥的的藥物。其主要要

4、的作用用機(jī)制包包括干擾擾花生四四烯酸代代謝，減減少白三三烯和前前列腺素素的合成成；抑制制嗜酸性性粒細(xì)胞胞的趨化化與活化化；抑制制細(xì)胞因因子的合合成；減減少微血血管滲漏漏；增加加細(xì)胞膜膜上22受體的的合成等等。給藥藥途徑包包括吸入入、口服服和靜脈脈應(yīng)用等等。1.吸入給給藥：這這類藥物物局部抗抗炎作用用強(qiáng)；通通過吸氣氣過程給給藥，藥藥物直接接作用于于呼吸道道，所需需劑量較較??；通通過消化化道和呼呼吸道進(jìn)進(jìn)入血液液, 大大部分藥藥物被肝肝臟滅活活，因此此全身性性不良反反應(yīng)較少少?？谘恃什烤植坎康牟涣剂挤磻?yīng)包包括聲音音嘶啞、咽部不不適和念念珠菌感感染。吸吸藥后及及時用清清水含漱漱口咽部部、選用用干粉吸

5、吸入劑或或加用儲儲霧罐可可減少上上述不良良反應(yīng)。吸入糖糖皮質(zhì)激激素后的的全身不不良反應(yīng)應(yīng)的程度度與藥物物劑量、藥物的的生物利利用度、在腸道道的吸收收、肝臟臟首過代代謝率及及全身吸吸收藥物物的半衰衰期等因因素有關(guān)關(guān)。目前前上市的的藥物中中，丙酸酸氟替卡卡松和布布地奈德德的全身身不良反反應(yīng)較少少。吸入入型糖皮皮質(zhì)激素素是長期期治療持持續(xù)性哮哮喘的首首選藥物物。（11）氣霧霧劑：目目前我國國臨床上上常用的的糖皮質(zhì)質(zhì)激素有有3種。其每日日劑量高高低和互互換關(guān)系系見表11。（22）干粉粉吸入劑劑：包括括二丙酸酸倍氯米米松碟劑劑、布地地奈德都都保、丙丙酸氟替替卡松碟碟劑等。使用干干粉吸入入裝置比比普通定定

6、量氣霧霧劑方便便且吸入入下呼吸吸道的藥藥物量較較多。糖糖皮質(zhì)激激素氣霧霧劑和干干粉吸入入劑通常常需連續(xù)續(xù)、規(guī)律律地吸入入1周后后方能奏奏效。（3）溶溶液：布布地奈德德溶液經(jīng)經(jīng)以壓縮縮空氣或或高流量量氧氣為為動力的的射流裝裝置霧化化吸入，對患者者吸氣配配合的要要求不高高，起效效較快，適用于于哮喘急急性發(fā)作作時的治治療。表1 常常用吸入入型糖皮皮質(zhì)激素素的每日日劑量高高低與互互換關(guān)系系藥物低劑量（g）中劑量（g）高劑量（g）二丙酸倍倍氯米松松20050005001 00001 0000布地奈德德200400040080008000丙酸氟替替卡松1002500250500050002口服服給藥：急性

7、發(fā)發(fā)作病情情較重的的哮喘或或重度持持續(xù)（44級）哮哮喘吸入入大劑量量激素治治療無效效的患者者應(yīng)早期期口服糖糖皮質(zhì)激激素，以以防止病病情惡化化。一般般使用半半衰期較較短的糖糖皮質(zhì)激激素，如如潑尼松松、潑尼尼松龍或或甲強(qiáng)龍龍等。對對于糖皮皮質(zhì)激素素依賴型型哮喘，可采用用每日或或隔日清清晨頓服服給藥的的方式，以減少少外源性性激素對對腦垂體體-腎上上腺軸的的抑制作作用。潑潑尼松的的維持劑劑量最好好100mg/d。對對于伴有有結(jié)核病病、寄生生蟲感染染、骨質(zhì)質(zhì)疏松、青光眼眼、糖尿尿病、嚴(yán)嚴(yán)重憂郁郁或消化化性潰瘍瘍的哮喘喘患者全全身給予予糖皮質(zhì)質(zhì)激素治治療時應(yīng)應(yīng)慎重，并應(yīng)密密切隨訪訪。 3靜脈用用藥：嚴(yán)嚴(yán)重

8、急性性哮喘發(fā)發(fā)作時，應(yīng)經(jīng)靜靜脈及時時給予大大劑量琥琥珀酸氫氫化可的的松（440010000mgg/d）或甲基基潑尼松松龍（8801160mmg/dd）。無無糖皮質(zhì)質(zhì)激素依依賴傾向向者，可可在短期期（35天）內(nèi)停藥藥；有激激素依賴賴傾向者者應(yīng)延長長給藥時時間，控控制哮喘喘癥狀后后改為口口服給藥藥，并逐逐步減少少激素用用量。地地塞米松松抗炎作作用較強(qiáng)強(qiáng)，但由由于血漿漿和組織織中半衰衰期長，對腦垂垂體-腎腎上腺軸軸的抑制制時間長長，故應(yīng)應(yīng)盡量避避免使用用或較長長時間使使用。2受體體激動劑劑該類類藥物通通過對氣氣道平滑滑肌和肥肥大細(xì)胞胞膜表面面的22受體的的興奮，激活腺腺苷酸環(huán)環(huán)化酶，使細(xì)胞胞內(nèi)的環(huán)環(huán)

9、磷腺苷苷（cAAMP）含量增增加，游游離Caa2+減少少，從而而舒張氣氣道平滑滑肌、減減少肥大大細(xì)胞和和嗜堿性性粒細(xì)胞胞脫顆粒粒和介質(zhì)質(zhì)的釋放放、降低低微血管管的通透透性、增增加氣道道上皮纖纖毛的擺擺動等，緩解哮哮喘癥狀狀。22受體激激動劑種種類較多多，可分分為短效效（作用用維持446 h）和和長效（維持112 hh）22受體激激動劑。后者又又可分為為速效（數(shù)分鐘鐘起效）和緩慢慢起效（半小時時起效）兩種。1短效2受體激激動劑：常用的的藥物如如沙丁胺胺醇（ssalbbutaamoll）、特特布他林林（teerbuutallin）、丙卡卡特羅、非諾特特羅等。（1）吸入：可供吸吸入的短短效22受體激

10、激動劑包包括氣霧霧劑、干干粉劑和和溶液等等。這類類藥物松松弛氣道道平滑肌肌作用強(qiáng)強(qiáng)，通常常在數(shù)分分鐘內(nèi)起起效，療療效可維維持?jǐn)?shù)小小時，是是緩解輕輕中度度急性哮哮喘癥狀狀的首選選藥物，也可用用于運(yùn)動動性哮喘喘的預(yù)防防。這類類藥物應(yīng)應(yīng)按需間間歇使用用，不宜宜長期、單一使使用，也也不宜過過量應(yīng)用用，否則則可引起起骨骼肌肌震顫、低血鉀鉀、心律律失常等等不良反反應(yīng)。（2）口口服：如如沙丁胺胺醇、特特布他林林、丙卡卡特羅片片等，通通常在服服藥后115330 mmin起起效，療療效維持持466h。使使用雖較較方便，但心悸悸、骨骼骼肌震顫顫等不良良反應(yīng)比比吸入給給藥時明明顯。緩緩釋劑型型和控釋釋劑型的的平喘作

11、作用維持持時間可可達(dá)812hh，特布布他林的的前體藥藥班布特特羅的作作用可維維持244h，可可減少用用藥次數(shù)數(shù)，適用用于夜間間哮喘的的預(yù)防和和治療。長期、單一應(yīng)應(yīng)用22受體激激動劑可可造成細(xì)細(xì)胞膜2受體的的向下調(diào)調(diào)節(jié)，表表現(xiàn)為臨臨床耐藥藥現(xiàn)象，故應(yīng)予予避免。（3）注射：雖然平平喘作用用較為迅迅速，但但因全身身不良反反應(yīng)的發(fā)發(fā)生率較較高，已已較少使使用。2長效效2受體激激動劑：具有較較強(qiáng)的脂脂溶性，對22受體有有較高的的選擇性性。其舒舒張支氣氣管平滑滑肌的作作用可維維持122 h以以上。目目前在我我國上市市的吸入入型長效效2受體激激動劑有有2種。（1） 沙美特特羅（ssalmmeteeroll）

12、：經(jīng)經(jīng)氣霧劑劑或碟劑劑裝置給給藥，給給藥后330miin起效效，平喘喘作用維維持122h以上上。推薦薦劑量550gg，每日日2次吸吸入。（22） 福福莫特羅羅（foormooterrol）：經(jīng)都都保裝置置給藥，給藥后后355minn起效，平喘作作用維持持8112 hh以上。平喘作作用具有有一定的的劑量依依賴性，推薦劑劑量4.599g，每日22次吸入入。吸入長效效2受體激激動劑適適用于支支氣管哮哮喘（尤尤其是夜夜間哮喘喘和運(yùn)動動誘發(fā)哮哮喘）的的預(yù)防和和持續(xù)期期的治療療。福莫莫特羅因因起效迅迅速，可可按需用用于哮喘喘急性發(fā)發(fā)作時的的治療。近近年來推推薦聯(lián)合合吸入糖糖皮質(zhì)激激素和長長效22受體激激動

13、劑治治療哮喘喘。這兩兩者具有有協(xié)同的的抗炎和和平喘作作用，可可獲得相相當(dāng)于（或優(yōu)于于）應(yīng)用用加倍劑劑量吸入入型糖皮皮質(zhì)激素素時的療療效，并并可增加加患者的的依從性性、減少少較大劑劑量糖皮皮質(zhì)激素素引起的的不良反反應(yīng)，尤尤其適合合于中重度持持續(xù)哮喘喘患者的的長期治治療。茶堿茶堿堿類藥物物的作用用機(jī)制為為抑制磷磷酸二酯酯酶，而而舒張支支氣管平平滑肌的的作用，并具有有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠冠狀動脈脈、興奮奮呼吸中中樞和呼呼吸肌等等作用。有研究究資料顯顯示，低低濃度茶茶堿具有有抗炎和和免疫調(diào)調(diào)節(jié)作用用。1口服給給藥：口口服茶堿堿的支氣氣管擴(kuò)張張作用包包括氨茶茶堿和控控（緩）釋型茶茶堿。用用于輕中度哮哮喘發(fā)

14、作作和維持持治療。一般劑劑量為每每日610mmg/kkg?？乜兀ň彛┽屝筒璨鑹A口服服后晝夜夜血藥濃濃度平穩(wěn)穩(wěn)，平喘喘作用可可維持112224h，尤其適適用于夜夜間哮喘喘癥狀的的控制。茶堿與與糖皮質(zhì)質(zhì)激素和和抗膽堿堿藥物聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用具有協(xié)協(xié)同作用用；但本本品與2受體激激動劑聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用時易于于出現(xiàn)心心率增快快和心律律失常，應(yīng)慎用用，并適適當(dāng)減少少劑量。2靜脈給給藥：氨氨茶堿加加入葡萄萄糖溶液液中，緩緩慢靜脈脈注射（注射速速度不宜宜超過00.2mmg/kkg.mmin）或靜脈脈滴注，適用于于哮喘急急性發(fā)作作且近224 hh內(nèi)未用用過茶堿堿類藥物物的病人人。負(fù)荷荷劑量為為466mg/kg，維持劑劑量

15、為00.60.88mg/kg.h。由由于茶堿堿的“治治療窗”較窄以以及茶堿堿代謝存存在較大大的個體體差異，可引起起心律失失常、血血壓下降降、甚至至死亡，在有條條件的情情況下應(yīng)應(yīng)監(jiān)測其其血藥濃濃度，及及時調(diào)整整濃度和和滴速。茶堿有有效、安安全的血血藥濃度度范圍應(yīng)應(yīng)在615mmg/LL。影響響茶堿代代謝的因因素較多多，如發(fā)發(fā)熱、妊妊娠、肝肝臟疾患患、充血血性心力力衰竭以以及合用用甲氰咪咪胍、喹喹諾酮類類、或大大環(huán)內(nèi)酯酯類等藥藥物，均均可影響響茶堿代代謝而使使其排泄泄減慢，應(yīng)引起起臨床醫(yī)醫(yī)師們的的重視，并酌情情調(diào)整劑劑量。多多索茶堿堿的作用用與氨茶茶堿相同同，但不不良反應(yīng)應(yīng)較輕。雙羥丙丙茶堿（喘定）

16、的作用用較弱?？鼓憠A能能藥物哮喘喘患者多多表現(xiàn)出出膽堿能能神經(jīng)功功能偏亢亢進(jìn)現(xiàn)象象，研究究發(fā)現(xiàn)支支氣管上上的M受受體以MM3亞型為為主，選選擇性MM3受體拮拮抗劑的的支氣管管擴(kuò)張作作用會更更強(qiáng)。吸吸入抗膽膽堿能藥藥物，如如溴化異異丙托品品、溴化化氧托品品和溴化化泰烏托托品（ttiottroppiumm brromiide）等，可可阻斷節(jié)節(jié)后迷走走神經(jīng)傳傳出支，通過降降低迷走走神經(jīng)張張力而舒舒張支氣氣管。其其舒張支支氣管的的作用比比2受體激激動劑弱弱，起效效也較慢慢，但長長期應(yīng)用用不易產(chǎn)產(chǎn)生耐藥藥，對老老年人的的療效不不低于年年輕人。本品品與22受體激激動劑聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用具有協(xié)協(xié)同、互互補(bǔ)作用用。

17、本品品對有吸吸煙史的的老年哮哮喘患者者較為適適宜，但但對妊娠娠早期婦婦女和患患有青光光眼或前前列腺肥肥大的患患者應(yīng)慎慎用。白三烯調(diào)調(diào)節(jié)劑哮喘喘主要是是由炎性性細(xì)胞浸浸潤引發(fā)發(fā)的一種種慢性炎炎癥反應(yīng)應(yīng)，引起起這類炎炎癥反應(yīng)應(yīng)的炎性性介質(zhì)主主要是脂脂類炎性性介質(zhì)，如花生生四烯酸酸代謝產(chǎn)產(chǎn)物白三三烯修飾飾劑等。半胱氨氨酰白三三烯是花花生四烯烯酸的代代謝產(chǎn)物物，是一一類重要要的炎性性介質(zhì)，能增加加嗜酸性性粒細(xì)胞胞的游走走，增加加粘液分分泌、增增加血管管通透性性和氣道道壁水腫腫，導(dǎo)致致支氣管管收縮。白三烯烯調(diào)節(jié)劑劑包括半半胱氨酰酰白三烯烯受體拮拮抗劑和和5-脂脂氧化酶酶抑制劑劑，是一一類新的的治療哮哮喘

18、藥物物。目前前在國內(nèi)內(nèi)應(yīng)用的的主要是是半胱氨氨酰白三三烯受體體拮抗劑劑，包括括扎魯司司特、孟孟魯司特特和異丁丁司特等等。半胱胱氨酰白白三烯受受體拮抗抗劑通過過對氣道道平滑肌肌和其他他細(xì)胞表表面白三三烯（CCysLLT1）受體體的拮抗抗，抑制制肥大細(xì)細(xì)胞和嗜嗜酸性粒粒細(xì)胞釋釋放出的的半胱氨氨酰白三三烯的致致喘和致致炎作用用，產(chǎn)生生輕度支支氣管舒舒張和減減輕變應(yīng)應(yīng)原、運(yùn)運(yùn)動和SSO2誘發(fā)的的支氣管管痙攣等等作用，并具有有一定程程度的抗抗炎作用用。 本品品可減輕輕哮喘癥癥狀、改改善肺功功能并減減少哮喘喘惡化的的次數(shù)。但其作作用不如如吸入型型糖皮質(zhì)質(zhì)激素，也不能能取代糖糖皮質(zhì)激激素。作作為聯(lián)合合治療中

19、中的一種種藥物，本品可可減少中中重度度哮喘患患者每日日吸入糖糖皮質(zhì)激激素的劑劑量，并并可提高高吸入糖糖皮質(zhì)激激素治療療的臨床床療效。本品服服用方便便。，尤尤其適用用于阿司司匹林過過敏性哮哮喘和運(yùn)運(yùn)動性哮哮喘患者者的治療療。本品品較為安安全。雖雖然有文文獻(xiàn)報告告接受這這類藥物物治療的的患者可可出現(xiàn)CChurrg-SStraausss綜合征征，但其其與白三三烯調(diào)節(jié)節(jié)劑的因因果關(guān)系系尚未肯肯定，可可能與全全身應(yīng)用用糖皮質(zhì)質(zhì)激素劑劑量的減減少有關(guān)關(guān)。5-脂氧化化酶抑制制劑可能能引起肝肝臟損害害，需監(jiān)監(jiān)測肝功功能。常用藥物物極其作作用機(jī)制制常用藥物物作用機(jī)制制糖皮質(zhì)激激素干擾花生生四烯酸酸代謝，減少白白

20、三烯和和前列腺腺素的合合成；抑抑制嗜酸酸性粒細(xì)細(xì)胞的趨趨化與活活化；抑抑制細(xì)胞胞因子的的合成；減少微微血管滲滲漏；增增加細(xì)胞胞膜上2受體的的合成等等。2受體體激動劑劑通過對氣氣道平滑滑肌和肥肥大細(xì)胞胞膜表面面的22受體的的興奮，激活腺腺苷酸環(huán)環(huán)化酶，使細(xì)胞胞內(nèi)的環(huán)環(huán)磷腺苷苷（cAAMP）含量增增加，游游離Caa2+減少少，從而而舒張氣氣道平滑滑肌、減減少肥大大細(xì)胞和和嗜堿性性粒細(xì)胞胞脫顆粒粒和介質(zhì)質(zhì)的釋放放、降低低微血管管的通透透性、增增加氣道道上皮纖纖毛的擺擺動等，緩解哮哮喘癥狀狀。茶堿類藥藥物抑制磷酸酸二酯酶酶，舒張張支氣管管平滑肌??；并具具有強(qiáng)心心、利尿尿、擴(kuò)張張冠狀動動脈、興興奮呼吸吸

21、中樞和和呼吸肌肌等作用用。低濃濃度茶堿堿具有抗抗炎和免免疫調(diào)節(jié)節(jié)作用。其它治療療哮喘藥藥物1色甘酸酸鈉和奈奈多羅米米鈉（nnedoocroomill soodiuum）：色甘酸酸鈉和奈奈多羅米米鈉是一一種非皮皮質(zhì)激素素類抗炎炎藥，可可抑制IIgE介介導(dǎo)的肥肥大細(xì)胞胞等炎癥癥細(xì)胞中中炎癥介介質(zhì)的釋釋放，并并可選擇擇性抑制制巨噬細(xì)細(xì)胞、嗜嗜酸性粒粒細(xì)胞和和單核細(xì)細(xì)胞等炎炎癥細(xì)胞胞介質(zhì)的的釋放。這類藥藥物適用用于輕度度持續(xù)哮哮喘的長長期治療療，可預(yù)預(yù)防變應(yīng)應(yīng)原、運(yùn)運(yùn)動、干干冷空氣氣和SOO2等誘發(fā)發(fā)的氣道道阻塞，可減輕輕哮喘癥癥狀和病病情的加加重。吸吸入這類類藥物后后的不良良反應(yīng)很很少。2抗組胺胺藥

22、物：口服第第二代抗抗組胺藥藥物（HH1受體拮拮抗劑）如酮替替芬、氯氯雷他定定、阿司司咪唑、氮卓司司丁、特特非那丁丁等具有有抗變態(tài)態(tài)反應(yīng)作作用，其其在支氣氣管哮喘喘治療中中的作用用較弱?？捎糜谟诎橛羞^過敏性鼻鼻炎的哮哮喘患者者的治療療。這類類藥物的的不良反反應(yīng)主要要是嗜睡睡。阿司司咪唑和和特非那那丁可引引起嚴(yán)重重的心血血管不良良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎慎使用。3其它藥藥物：口口服免疫疫調(diào)節(jié)劑劑（甲氨氨蝶呤、環(huán)孢素素、金制制劑等）、某些些大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類抗抗生素和和靜脈應(yīng)應(yīng)用免疫疫球蛋白白等在哮哮喘治療療過程中中可能會會減少口口服激素素的劑量量?？诜棺儜B(tài)態(tài)反應(yīng)藥藥物，如如曲尼司司特（ttrannilaast）、瑞吡吡司特（reppiriinasst）等等可應(yīng)用用于輕中度哮哮喘的治治療，主主要不良良反應(yīng)是是嗜睡。4變應(yīng)原原特異性性免疫療療法（SSIT）：該療療法通過過皮下給給予常見見吸入變變應(yīng)原提提取液（如螨、貓毛、豚草等等），可可減輕哮哮喘癥狀狀和降低低氣道高高反應(yīng)性性。近來來有學(xué)者者認(rèn)為SSIT是是唯一可可以影響響過敏性性疾病基基礎(chǔ)機(jī)制制從而改改變其自自然進(jìn)程程的治療療方法。變應(yīng)原原制備的的標(biāo)準(zhǔn)化化對其遠(yuǎn)遠(yuǎn)期療效效和安全全性是