精神科治療藥物監(jiān)測的現(xiàn)狀及發(fā)展方向

1、中國精神科治療藥品監(jiān)測現(xiàn)實狀況及發(fā)展方向李文標首都醫(yī)科大學(xué)從屬北京安定醫(yī)院.06.17第1頁2前 言自氯丙嗪抗精神病作用被發(fā)覺60年來，已經(jīng)上市精神藥品已經(jīng)到達130余種。這些藥品在精神疾病或癥候群治療或緩解方面正在發(fā)揮愈來愈主要作用。怎樣選好、用好精神藥品，確保精神疾病藥品治療有效性和安全性是精神科面臨一個主要問題。治療藥品監(jiān)測是實現(xiàn)精神疾病個體化精準藥品治療主要伎倆。第2頁3對精神藥品實施TDM必要性精神疾病多屬慢性病，需要長久用藥，而且精神藥品不良反應(yīng)較多；精神藥品在藥動學(xué)上個體差異顯著，相同劑量血濃度可相差幾倍到幾十倍；起效時間長，通常給藥24周后起效；療效指標不夠簡明，且受醫(yī)生主觀原

2、因影響；精神病患者服藥依從性差；中毒反應(yīng)可隱匿性出現(xiàn)，且不易與疾病本身癥狀加重相區(qū)分；血藥濃度與療效和毒副作用相關(guān)，過高或過低療效均不好。第3頁Benefits of TDM in Psychiatrydosage titrationadverse reaction and intoxication (overdose) identification pharmacogenetic particularity evaluationdrug interaction evaluation relapse prevention patients compliance assessment 4第4頁5

3、需要進行TDM藥品種類抗抑郁藥品三環(huán)類抗抑郁藥新型抗抑郁藥抗精神病藥傳統(tǒng)抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥情感穩(wěn)定劑碳酸鋰、丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪戒毒藥及其它第5頁6精神藥品TDM必要性等級劃分最應(yīng)該監(jiān)測藥品（15種） 鋰鹽、阿米替林（去甲替林）、丙咪嗪（去甲丙咪嗪）、氯丙咪嗪（去甲氯丙咪嗪）、去甲替林、氟哌啶醇、奮乃靜、氟奮乃靜、甲硫噠嗪、甲哌丙嗪、氨磺必利、氯氮平（去甲氯氮平）、奧氮平、苯巴比妥、苯妥英鈉應(yīng)該監(jiān)測藥品（52種）多慮平（去甲多慮平）、麥普替林、西酞普蘭、氟西汀（去甲氟西?。?、舍曲林、文拉法辛（o-去甲文拉法辛）、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、依他普侖、米那普侖、氯丙嗪、舒必利、利培酮

4、（ 9-羥利培酮）、喹硫平、舍吲哚、溴哌利多、阿立哌唑、齊拉西酮、氟哌噻噸、卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸、美沙酮等監(jiān)測有用藥品（44種）潛在有用藥品（19種） 第6頁History of TDM in Chinav d. HELM HJ, ANDRIESSE D. Clin Chim Acta. 1961;6:747-748. 王見義; 吳貞喜; 葛志榮.神經(jīng)精神疾病雜志1980 (05):276-278 陳剛; 卓海通. 中國醫(yī)院藥學(xué), 1983 (2):12-14吳萊文. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 1986 2(3): 151-157196119801983第7頁中國大陸精神科TDM現(xiàn)實狀況調(diào)查

5、調(diào)查范圍：中國大陸地域三級精神病?？漆t(yī)院、?。ㄊ校┘壘裥l(wèi)生中心調(diào)查時間：年6月-12月數(shù)據(jù)采集時間：調(diào)查者：北京安定醫(yī)院臨床精神藥理試驗室論文發(fā)表：中國新藥雜志，20，22(11): 1347-1352Ther Drug Monit, December 2013, 35(6): 816-8228第8頁9第9頁10第10頁主要調(diào)查內(nèi)容basic information of the facilityTDM request formsresult interpretationtypes of psychotropic drugs monitored and annual workloadsana

6、lytical methodsinternal quality control and external quality assessment11第11頁問卷發(fā)放及回收情況12第12頁有效問卷地理分布圖13第13頁監(jiān)測項目及年樣本檢測量14第14頁The status of analytical methodsLithium 32ion selective electrode (ISE) 25the atomic absorption spectrometry (AAS) 2atomic emission spectrometry (AES) 2flame photometry assay (

7、FPA) 2Valproic Acid 7fluorescence polarization immunoassay 2 enzyme immunoassay 2chemiluminescence 2reversed phase liquid chromatography method 1 15第15頁The status of analytical methodsOther Psychotropic DrugsHigh performance liquid chromatography (HPLC) with different detectors single-wavelength UV

8、detector 20diode array detector 4fluorescence detector 2 Amperometric electrochemical detector 2Coulometric electrochemical detector 3Evaporative light-scattering detector 1HPLC-MS/MS 316第16頁17我國精神科開展TDM質(zhì)控情況第17頁-北京安定醫(yī)院TDM項目樣本檢測量18年度氯氮平3018376033472661260233113198去甲氯氮平3018376033472661260233113198利培酮3

9、4784151458639924180491052009-羥利培酮3509423147554337466562336729氯丙嗪269249329246202224188阿米替林8212000去甲替林8213000多慮平1422000去甲多慮平1421000卡馬西平216962757511569丙戊酸3935548769626970713989639829血鋰全項3696386770575467575373847921累計（例次）20962255863045126417272183445136332第18頁精神科TDM發(fā)展方向精神藥品血藥濃度測定技術(shù)研究精神藥品血藥濃度測定質(zhì)量控制濃-效關(guān)系研

10、究遺傳藥理學(xué)檢測與TDM相結(jié)合群體藥代動力學(xué)研究試驗室建設(shè)與管理精神科TDM服務(wù)體系建設(shè)19第19頁精神藥品血藥濃度測定技術(shù)研究血清鋰濃度測定生化試劑盒開發(fā)丙戊酸HPLC-UV檢測技術(shù)蛋白沉淀-在線富集-柱切換-HPLC技術(shù)研發(fā)液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)在精神科TDM中應(yīng)用游離藥品濃度測定技術(shù)開發(fā)研究20第20頁21血鋰濃度酶動力學(xué)檢測法磷酸酶法原理磷酸酶活性依賴鋰離子濃度，鋰離子濃度越高，磷酸酶活性越低。經(jīng)過選取特定磷酸酶底物（腺苷雙磷酸，PAP），并經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)偶聯(lián)，產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）過氧化氫與顯色Trinder反應(yīng)偶聯(lián)，能夠產(chǎn)生有顏色醌式化合物，在556nm波長下檢測醌式化合物生成速率，

11、即可反應(yīng)磷酸酶活性高低和鋰離子濃度大小在一定范圍內(nèi)，醌式化合物生成速率與鋰離子濃度成反比。第21頁22鋰測定試劑盒（磷酸酶法）國內(nèi)首家采取生化-磷酸酶法檢測血鋰濃度試劑盒；液體雙試劑，全自動生化分析儀上機即用，操作方法簡便；檢測結(jié)果準確，與原子吸收光譜法和離子選擇電極法相關(guān)性良好，適合臨床試驗室常規(guī)使用；第22頁丙戊酸HPLC-UV檢測技術(shù)免疫學(xué)測定方法靈敏度高，方法成熟，自動化程度高，檢測通量高；試劑價格貴，成本高；特異性差HPLC-UV檢測法方法尚不成熟，需要前處理，檢測通量較低；自配試劑，成本低特異性高23第23頁蛋白沉淀-在線富集-柱切換-HPLC技術(shù)研發(fā)簡化樣本前處理，降低手工操作提

12、升方法準確度、精密度、靈敏度和特異性實現(xiàn)一套設(shè)備測定各種藥品及其代謝產(chǎn)物，且每種被測物檢測時間短（10分鐘）探討血藥濃度全自動HPLC分析24第24頁25PumpSamplerDetectorComputer Single HPLC SystemMobile PhaseColumn- - - - - - - - - - - Waste第25頁Dual HPLC System with Column Switching26第26頁27柱切換轉(zhuǎn)載方式反向轉(zhuǎn)載第27頁28阿立哌唑與脫氫阿立哌唑第28頁2955種被分析物色譜圖 第29頁30藥品濃度檢測質(zhì)量控制技術(shù)及規(guī)程研究質(zhì)控品配制基質(zhì)藥品種類濃度水

13、平穩(wěn)定性考查室內(nèi)質(zhì)量控制測定頻次質(zhì)控規(guī)則室間質(zhì)量評價國內(nèi)：品種過少，極不普及國際：英國LGC (Laboratory of the Government Chemist) 德國Instand e.V.第30頁31濃效關(guān)系研究濃度血清濃度、血漿濃度、全血濃度、紅細胞濃度游離濃度-總濃度活性旋光異構(gòu)體濃度代謝產(chǎn)物濃度代謝產(chǎn)物/原藥濃度/劑量（C/D ratio）效應(yīng)臨床療效副作用不良反應(yīng)毒性反應(yīng)受體結(jié)合率心電圖腦電圖第31頁32慣用抗抑郁藥參考治療濃度及警戒濃度（1）漢字名英文名血漿半衰期參考治療濃度警戒濃度阿米替林 + 去甲替林Amitriptyline+nortriptyline10 28 h

14、 30 h80 200 ng/mL300 ng/mL多塞平+ 去甲多賽平Doxepin+nordoxepin15 20 h50 150 ng/mL300 ng/mL米帕明+ 地西帕明Imipramine+desipramine11 25 h 15 18 h175 300 ng/mL300 ng/mL氯米帕明+ 去甲氯米帕明Clomipramine+norclomipramine16 60 h36 h230 450 ng/mL450 ng/mL馬普替林Maprotiline20 58 h75 130 ng/mL220 ng/mL氟西汀+ 去甲氟西汀Fluoxetine+ norfluoxetin

15、e4 6 days4 16 days120 500 ng/mL1000 ng/mL帕羅西汀Paroxetine12 44 h30 120 ng/mL240 ng/mL氟伏沙明Fluvoxamine20 h60 230 ng/mL500 ng/mL西酞普蘭Citalopram33 h50 110 ng/mL220 ng/mL艾司西酞普蘭Escitalopram30 h15 80 ng/mL160 ng/mL第32頁33慣用抗抑郁藥參考治療濃度及警戒濃度（2）漢字名英文名血漿半衰期參考治療濃度警戒濃度舍曲林Sertraline26 h10 150 ng/mL300 ng/mL米氮平Mirtazap

16、ine20 40 h30 80 ng/mL160 ng/mL文拉法辛 + 去甲文拉法辛Venlafaxine + O- desmethylvenlafaxine5 h 11 h100 400 ng/mL800 ng/mL瑞波西汀Reboxetine1330 h60 350 ng/mL700 ng/mL度洛西汀Duloxetine9 19 h30 120 ng/mL240 ng/mL安非他酮+ 羥基安非他酮Bupropion + hydroxybupropion8 26 h17 47 h225 1500 ng/mL ng/mL嗎氯貝胺Moclobemide2 7 h300 1000 ng/mL

17、ng/mL米安舍林Mianserine14 33 h15 70 ng/mL140 ng/mL曲唑酮Trazodone4 11 h700 1000 ng/mL1200 ng/mL第33頁34慣用抗精神病藥參考治療濃度及警戒濃度漢字名英文名血漿半衰期參考治療濃度警戒濃度氯丙嗪Chlorpromazine15 30 h30 300 ng/mL600 ng/mL奮乃靜Perphenazine8 12 h0.6 2.4 ng/mL5 ng/mL氟奮乃靜Fluphenazine16 h1 10 ng/mL15 ng/mL氟哌啶醇Haloperidol12 36 h1 10 ng/mL15 ng/mL甲硫噠

18、嗪Thioridazine30 h100 200 ng/mL400 ng/mL舒必利Sulpiride8 14 h200 1000 ng/mL1000 ng/mL氯氮平Clozapine12 16 h350 600 ng/mL1000 ng/mL奧氮平Olanzapine30 60 h20 80 ng/mL150 ng/mL喹硫平Quetiapine7 h100 500 ng/mL1000 ng/mL利培酮+ 9-羥利培酮Risperidone + 9-hydroxy risperidone3 h24 h20 60 ng/mL120 ng/mL阿立哌唑Aripiprazole60 80 h15

19、0 500 ng/mL1000 ng/mL齊拉西酮Ziprasidone6 h50 200 ng/mL400 ng/mL舍吲哚Sertindole55 90 h50 100 ng/mL200 ng/mL佐替平Zotepine13 16 h10 150 ng/mL300 ng/mL第34頁35慣用情感穩(wěn)定劑及其它藥品參考治療濃度及警戒濃度漢字名英文名血漿半衰期參考治療濃度警戒濃度鋰Lithium24 h0.5 1.2 mmol/l （4 8g/mL）1.2 mmol/l（8g/mL）丙戊酸Valproic acid18 h50 100g/mL120 g/mL卡馬西平Carbamazepine10

20、 20 h4 10g/mL20 g/mL拉莫三嗪Lamotrigine7 23 h3 14 g/mL30 g/mL苯巴比妥Phenobarbital80 120 h10 40 g/mL50 g/mL苯妥英Phenytoin20 60 h10 20 g/mL25g/mL美沙酮Methadone24 48 h400 600 ng/mL600 ng/mL300 ng/mL丁螺環(huán)酮Buspirone2 3 h1 4 ng/mL 8 ng/mL第35頁36原型藥與活性代謝產(chǎn)物(1)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)Amitrip

21、tylineNortriptyline0.21.8AripiprazoleDehydroaripirazole0.30.5 PM of CYP2D6: 0.2BupropionHydroxybupropion547 (24h); 630 (12h)Buspirone6-Hydroxybuspirone2553CarbamazepineCarbamazepine-10,11-epoxide0.070.25CitalopramN-esmethylcitalopram0.310.60ClomipramineNorclomipramine0.82.6ClozapineNorclozapineNonsm

22、okers 0.50.6; Smokers 0.40.7DoxepinNordoxepin0.6.1.6 PM CYP2C19: 1.8 PM CYP2D6: 0.8EscitalopramN-Demethylescitalopram0.31.0第36頁37原型藥與活性代謝產(chǎn)物(2)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)Fluoxetine Norfluoxetine0.71.9FluvoxamineFluvoxamino acid01.2HaloperidolReduced haloperidolmean 0.6Imip

23、ramineDesipramine0.63.2 PM CYP2D6 4.1MaprotilineDesmethylmaprotiline1.13.7 PM CYP2D6 4.9MianserinN- Desmethylmianserin0.50.8MirtazapineN-Desmethylmirtazapine0.21.2MoclobemideMoclobemide N-oxide0.8.2.5OlanzapineN-Demethylolanzapinenonsmokers: 0.10.3smokers: 0.20.4PerphenazineN-Dealkylperphenazine0.6.

24、2.8第37頁38原型藥與活性代謝產(chǎn)物(3)DrugMetaboliteRatios of metabolite/parent drug (MeanSD)QuetiapineNorquetiapine0.13.8ReboxetineO-Desethylreboxetine 5.2N-Desmethylvenlafaxine0.461.48第38頁39計算劑量相關(guān)血漿藥品濃度相關(guān)參數(shù)（1）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAntidepressantdrugsAmitriptyline8 1983730.52

25、41.031.68Bupropion17 2500113001240.060.28Citalopram8 3675450.8241.021.51Clomipramine9 5839330.5240.370.6Doxepin85 76926441240.180.27Duloxetine12 61017330.5240.20.57Escitalopram 243609600.8240.581.54Fluoxetine n.r. 6008330.7240.60.83Fluvoxamine6 80719601240.350.86Maprotiline6 50317470.8240.321.1Mians

26、erin n.r. 84319480.3240.110.25Mirtazapine10 4559450.5240.370.85Paroxetine 30 1561108561240.060.44Reboxetine n.r. 225112412.5531.1Trazodone873103 1246.729.47Venlafaxine 18 74715401240.450.93第39頁40計算劑量相關(guān)血漿藥品濃度相關(guān)參數(shù)（2）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAntipsychotic drugsAmisul

27、pride78 5206930.5240.50.67Aripiprazole647700.9248.6312.85Chlorpromazine11 104315100.1240.050.07Clozapine16 2587280.5240.40.8Flupentixol3 4404900.6240.780.87Fluphenazine decanoate12 238039401240.180.29Haloperidol6 4206800.6240.610.99Olanzapine491 2336370.8240.872.38Paliperidone n.r. 31980.3241.996.31

28、Perphenazine 8 100925660.4240.110.28Pimozide721553 0.5240.6416.53Quetiapine10 114624211240.130.21Risperidone8 911710.7243.514Sertindole6 133600 1241.165.22Supiride6 3314990.25240.350.52Thiordazine11 4049820.6240.421.03Zotepine14 467102671240.071.49Ziprasidone12 3033970.6241.051.36第40頁41計算劑量相關(guān)血漿藥品濃度相

29、關(guān)參數(shù)（3）Drugs nClt-SD-Clt+SD mL/minFhC/Dlow ng/mL/mgC/D high ng/mL/mgAnticonvulsant drugs Mood stabilizersCarbamazepine n.r. 5874 1249.411.93Lamotrigine 129224912414.0931.28Lithium n.r. 1040 12417.3669.44Oxcarbazepine 717035063 1240.140.41Primidone 83047 12414.7823.15Topiramate 6213112422.4733.55Valproic acid 94.59.8 12471.23154.32Anxiolytic and hypnotic drugsAlprazolam634830.8246.7316.53Bromazepam1050911247.6713.95Buspirone41126027020.04240.010.02Clonazepam963900.8245.437.69Diazepam4810430.92413.0152.91Lorazepam15361090.8245.9817.93Triazolam133265840.