心絞痛現(xiàn)狀和藥物治療

1、心絞痛治療全新選擇 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科 姜志安 .12.5第1頁心絞痛危害 對生活質(zhì)量影響頻繁心絞痛，運動耐量活動受限，喪失勞力威脅生命：可進展為心血管事件致死致殘 預期壽命社會負擔：占醫(yī)療費用相當大比重，絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療 Heart. May; 92(5): 619624 第2頁心絞痛流行病學美國 1）美國有1200萬缺血性心臟病，600萬有心絞痛，700萬人發(fā)生過心梗 在心梗發(fā)作后五年內(nèi)50%病人出現(xiàn)心絞痛 歐洲 2）4554歲女性心絞痛患病率為0.1%1%，男性 2-5%6574歲女性患病率猛增至10%15%，男性10-20%中國 3）中國心絞痛患病率約為0.9-1.

2、3%, 約1600萬，其中約900萬接收治療1）Harrison Edition 2） ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，第3頁藥品治療ABCDPCICABGLAD狹窄 PTCA后結果慢性穩(wěn)定性心絞痛治療策略 Sequential venous bypassRd ILAD生活方式調(diào)整 外加第4頁穩(wěn)定性心絞痛治療兩個主要目標The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease pr

3、ogression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival.ACC/AHA 指南ESC/中國指南首要目標是預防心肌梗死和死亡（延長壽命）其次降低心絞痛癥狀和缺血發(fā)生，改進生活質(zhì)量 預防心肌梗死和死亡，改進預后；降低或消除癥狀Circulation, 1999; 99: 2829Eur Heart J, ; 27: 1341減輕癥狀(抗心絞痛治療)降低心絞痛癥狀和缺血發(fā)生預防事件(改進預后)預防心肌梗死和死亡第5頁用于改進心絞痛癥狀藥品硝酸甘油（用

4、于搶救）已經(jīng)有100多年歷史長期有效硝酸酯：單硝酸異山梨酯緩釋片/膠囊在中國上市時間：1980s阻滯劑：美托洛爾，比索洛爾在中國上市時間：1980s鈣離子拮抗劑：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中國上市時間：1990s第6頁用于改進心絞痛預后藥品抗血小板藥品：阿司匹林(A)全部沒有用藥禁忌者他汀類藥品 (A)全部冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者，LDL-C2.60 mmoVL(100 mg/dl )ACEI (A)全部合并DM、HF、左心室收縮功效不全、高血壓、MI后左室功效不全患者 受體阻滯劑(A)MI后穩(wěn)定性心絞痛或患者中華心血管病雜志.;35(3):195-206第7頁抗心絞痛藥品臨床使用緩解心肌缺

5、血癥狀改進預后勞力性心絞痛靜息心絞痛預防CHD死亡和非致死性MI降低死亡率阿司匹林他汀類ACEI, ARB-阻滯劑 硝酸酯類Ca拮抗劑8從臨床上，缺乏一個藥品能適用全部類型心絞痛，并能兼顧緩解癥狀和改進預后第8頁當前臨床心絞痛藥品治療迷惑降脂治療、抗栓、降壓治療藥品突飛猛進，但近抗心絞痛無新藥出現(xiàn)傳統(tǒng)硝酸酯治療頭痛發(fā)生率高、耐藥性問題困擾臨床使用心絞痛治療中，既能有效控制/緩解癥狀，又可改進遠期預后藥品較少從臨床上期待新治療藥品能有效治療心絞痛，并能改進預后藥品第9頁全新心絞痛治療藥品 -喜格邁 (尼可地爾片)首個上市鉀離子通道開放劑，作用機制獨特既能有效控制心絞痛癥狀，又能改進預后第10頁1

6、1尼可地爾分子式煙酰胺尼可地爾硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMN第11頁12Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24含有獨特雙重機制K通道開放劑尼可地爾首個上市鉀離子通道開放劑Nitrates-like effects類硝酸酯作用KATP channel openerATP敏感鉀離子通道開放劑第12頁VMSC 類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性 KATP通道開放作用K+超極化 cGMP 產(chǎn)生 Ca2+Ca2+i降低血管舒張尼可地爾抗心絞痛作用機制13激活Ca2+泵，鈣離子外流 降低收縮蛋

7、白對Ca2+敏感性Ca2+通道關閉，Ca2+內(nèi)流第13頁 尼可地爾對冠狀血管作用部位 14前后后后前前尼可地爾（200g/kg）NTG（20g/kg）NTG（20g/kg）NTG（20g/kg）尼可地爾（200g/kg）尼可地爾（200g/kg）*ID100 （m）100ID200 （m）200ID （m）*p0.05*p0.01關口展代等. 脈管學, 1988; 28: 811 毛細血管阻力血管大血管第14頁類硝酸酯作用（擴張小冠脈）K ATP通道作用（擴張阻力血管ID100um）尼可地爾對冠脈作用第15頁 尼可地爾對冠脈直徑和血流作用Nakae I et al Cardiovasc Dru

8、gs Ther, 1994; 8: 137*P0.01P0.01CoD （冠脈直徑）CBF （冠脈血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾格列本脲 (n=5)尼可地爾（0.2mg/kg） (n=5)尼可地爾 + 格列本脲 (n=5)* p0.05*p0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020 (min)(%)010020030001251020 (min)(%)16第16頁17尼可地爾對冠脈血流影響硝酸甘油（NTG）連續(xù)滴注 (25 ug/min)NT

9、G 0.3mg iv尼可地爾 6mg iv間隔1min對照對照15 min取樣方案設計Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., ; 37: 719.間隔1min第17頁18尼可地爾對冠脈血流影響正常冠脈組（n=6）冠脈狹窄組 (n=6)00.512345時間 (min)-200204060-20-4002040608010000.512345時間 (min)尼可地爾 54.6%硝酸甘油19.7% CBF改變% CBF改變硝酸甘油降低冠脈血流，而尼可地爾增加冠脈血流尼可地爾 89.6%硝酸甘油 21.2%*P0.01 vs 硝酸甘油Okamura A et

10、al. J. Am. Coll. Cardiol., ; 37: 719.第18頁尼可地爾作用機制小結尼可地爾經(jīng)過類硝酸酯作用擴張大冠狀動脈尼可地爾經(jīng)過ATP依賴鉀離子通道開放作用來舒張冠狀阻力血管，增加冠脈血流量，這一點與硝酸酯不一樣第19頁20尼可地爾抗心絞痛有效性第20頁21尼可地爾有效性適合各種類型心絞痛，總有效率達71.8% (n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定性心絞痛73.5%混合性心絞痛Pharma Medica ; Vol 21, 163-

11、168第21頁22與ISDM相比研究對象:60 例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設計：隨機，開放，平行對照方法:尼可地爾 5- 10 mg, tid二硝酸異山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tidMimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985)1 周2周3 周 4周用藥前57643210：尼可地爾 ：ISDM*心絞痛發(fā)作次數(shù)/周*: p0.01 p0.05 第22頁23與ISMN比較尼可地爾(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg, bid,n=117)06848P0.0520406080每七天心絞痛發(fā)作次數(shù)降低50%患者百分比 %Wenling Zhu; Ci

12、rc J ; 71:826-833研究對象:中國臨床試驗232 例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設計：隨機，雙盲，多中心，活性對照方法:尼可地爾 5mg, tid單異山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid第23頁24與 受體阻滯劑比較研究對象:80 例心絞痛患者研究設計:隨機、雙盲、平行對照服藥方法:尼可地爾5 - 15 mg, tid普萘洛爾10 - 30 mg, tidMurao et al, Clin Pharmacol (1982)發(fā)作次數(shù)/Z周發(fā)作次數(shù)改變%1 周2周3周4周5周* : p0.05*: p0.001*51015100500：尼可地爾：普萘洛爾第24頁25與鈣拮抗劑比較研究對象

13、:101 例心絞痛患者研究設計：隨機、雙盲、平行對照服藥方法:尼可地爾5 mg, tid硝苯地平10 mg, tidYamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982)發(fā)作次數(shù)/周*: p0.05 *: p0.01 *: p0.1 mV研究設計：單盲，動態(tài)心電圖監(jiān)測研究方法:尼可地爾5 mg, qidKishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987)012345撫慰劑尼可地爾撫慰劑發(fā)作次數(shù)/天P0.001*P0.05*與基線相比平均值標準誤第26頁27對運動耐力影響-日本研究對象:10 例穩(wěn)定性勞力性心絞痛且伴隨顯著冠脈狹窄患者研究設計：開

14、放研究方法:尼可地爾：5 mg, tid 10天Hiasa et al, Tokushima J Exp Med (1989)01002003004005006000天5天10天p0.01p0.01秒第27頁尼可地爾在不穩(wěn)定性心絞痛患者中療效研究目標評價不穩(wěn)定性心絞痛患者中尼可地爾抗缺血和抗心律失常作研究設計多中心、隨機、雙盲、平行組、撫慰劑對照研究188例不穩(wěn)定性心絞痛患者，包含用于心律不齊和短暫性心肌缺血分析隊列在標準藥品治療基礎上，口服尼可地爾20mg，一天兩次或匹配撫慰劑最少48小時研究終點無癥狀或疼痛短暫心肌缺血發(fā)作例數(shù)心律不齊(尤其關注室性心動過速和室上性心動過速)發(fā)作例數(shù)28Pa

15、tel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51第28頁基線時伴隨治療，組間無差異 % 尼可地爾撫慰劑29Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51第29頁短暫性心肌缺血有癥狀無癥狀尼可地爾n=89撫慰劑n=99p=0.0028020406080發(fā)作次數(shù)尼可地爾有效降低短暫性心肌缺血發(fā)作Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51第30頁室性心動過速室上性心動過速p0.001p=0.0017Patel et al, 1999尼可地爾 n=89撫慰劑n=990714212835發(fā)作次數(shù)尼可

16、地爾有效降低室性和室上性心動過速Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51第31頁32有效性小結 適合各類心絞痛患者，總有效率達72.2%有效降低穩(wěn)定性心絞痛癥狀發(fā)作，療效最少與硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣拮抗劑相當有效提升穩(wěn)定性心絞痛患者運動耐力有效降低變異性心絞痛發(fā)作有效控制不穩(wěn)定性心絞痛（降低室性和室上性心動過速）第32頁33尼可地爾臨床應用安全性第33頁34總體不良反應發(fā)生率低，頭痛僅為3.6%34臨床研發(fā)上市后調(diào)查總計患者例數(shù)90913,41414,323全部不良反應169 (18.6%)492 (3.7%)661 (4.6%)頭痛 133 (14

17、.6%)382 (2.9%)515 (3.6%)惡心嘔吐 34 (3.7%)29 (0.2%)63 (0.4%)眩暈 5 (0.6%)16 (0.1%)21 (0.2%)發(fā)燒 3 (0.3%)17 (0.1%)20 (0.1%)倦怠感 8 (0.9%)9 (0.1%)17 (0.1%)喜格邁說明書第34頁35頭痛主要以輕中度為主Pharma Medica, ; 21: 163第35頁從治療到出現(xiàn)頭痛天數(shù)36（例）69%83%野木真一等. Pharma Medica, ; 21: 163第36頁連續(xù)使用與停藥頭痛消失率相當處理方法癥狀消失率停藥（n=189）83.6%減量（n=26）92.3%連

18、續(xù)（n=146）87.0%37野木真一等. Pharma Medica, ; 21: 163第37頁38尼可地爾無耐藥Am Heart J. 1994; 127 (4 Pt 1): 866-873 4812162024 (hours)1315171921232527PCWP(mmHg)硝酸甘油尼可地爾p=0.0014PCWP: 肺毛細血管楔壓 尼可地爾無耐藥，二十四小時連續(xù)有效第38頁尼可地爾與硝酸酯無交叉耐藥Clin Pharmacol Ther 1994;56(6) 672-679在12名健康志愿者中，測定第0天和第7天注射硝酸甘油對收縮壓影響，來評定連續(xù)使用尼可地爾或硝酸甘油貼片對硝酸甘油耐藥性第39頁40尼可地爾對血壓影響小0周2周4周mmHg*/* ：與基線相比，均無顯著差異Clin & Research 1983; 60(2): 271281收縮壓舒張壓24例心絞痛患者，尼可地爾(5mg, tid)第40頁41尼可地爾對心率無影響基線治療3周20