華北理工藥物分析教案第10章 巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析

1、 首頁課程名稱：藥物分析 第 9周，第 17講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第十章 巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析 第一節(jié) 巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 第二節(jié) 鑒別試驗(yàn) 第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查 【目的要求】通過本講課程的學(xué)習(xí)，熟悉巴比妥類藥的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，掌握巴比妥類藥物鑒別的基本原理與方法。熟悉本類藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)檢查方法與限度?！局?點(diǎn)】巴比妥類藥物理化性質(zhì)和鑒別基本原理與方法?！倦y 點(diǎn)】巴比妥類藥物理化性質(zhì)和鑒別基本原理與方法。內(nèi) 容【本講課程的引入】巴比妥類和苯并二氮雜卓類藥物均為臨床上廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥。 易被濫用須監(jiān)測，臨床也多見搶救，需要快速鑒別分析 。板書“巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析”。

2、寫出章節(jié)的題目，參照講稿和課件列出標(biāo)題；根據(jù)需要在每個標(biāo)題下適當(dāng)寫出需解釋的內(nèi)容或強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)、難點(diǎn)等?！颈局v課程的內(nèi)容】一、巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)可分為兩部分：一部分為母核巴比妥酸環(huán)狀丙二酰脲結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)是巴比妥類藥物的共同部分，決定巴比妥類藥物的共性，可用于與其它類藥物相區(qū)別。另一部分是取代基部分，即R1和R2等。根據(jù)取代基不同，可以形成各種具體的巴比妥類藥物，并具有不同的理化性質(zhì)。這些理化性質(zhì)可用于各種巴比妥類藥物之間的相互區(qū)別。（一）弱酸性巴比妥類藥物的母核環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有1，3-二酰亞胺基團(tuán)，能使其分子發(fā)生酮式-烯醇式互變異構(gòu)，在水溶液中發(fā)生二級電離。（二）

3、水解反應(yīng)1.巴比妥類藥物的水解 本類藥物的分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)，與堿溶液共沸即水解釋放氨氣，可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。2. 巴比妥類藥物鈉鹽的水解 本類藥物的鈉鹽，在吸濕的情況下也能水解。一般情況下，在室溫和pH 10以下水解較慢；pH 11以上隨著堿度的增加水解速度加快。（三）與重金屬離子的反應(yīng)巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亞胺基團(tuán)，在合適的pH值溶液中，可與某些重金屬離子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反應(yīng)呈色或產(chǎn)生有色沉淀。雖然這類化學(xué)反應(yīng)的專屬性不強(qiáng)，但仍常用于本類藥物的鑒別和含量測定。1.與銀鹽的反應(yīng) 妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團(tuán)，在

4、碳酸鈉溶液中，生成鈉鹽而溶解，再與硝酸銀溶液反應(yīng)，首先生成可溶性的一銀鹽，加入過量的硝酸銀溶液，則生成難溶性的二銀鹽白色沉淀。2.與銅鹽的反應(yīng) 巴比妥類藥物在吡啶溶液中生成的烯醇式異構(gòu)體與銅離子吡啶溶液反應(yīng)，形成穩(wěn)定的配位化合物，產(chǎn)生類似雙縮脲的呈色反應(yīng)。3.與鈷鹽的反應(yīng) 巴比妥類藥物在堿性溶液中可與鈷鹽反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物，可用于本類藥物的鑒別和含量測定。4.與汞鹽的反應(yīng) 巴比妥類與硝酸汞或氯化汞試液反應(yīng)，生成白色汞鹽沉淀，此沉淀能溶于氨試液中。（四）與香草醛（Vanillin）的反應(yīng)巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中丙二酰脲基團(tuán)中氫比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成棕紅色產(chǎn)物。

5、(五）紫外吸收光譜特征巴比妥類藥物的紫外吸收光譜隨著其電離級數(shù)不同，而發(fā)生顯著的變化，如圖10-1所示。在酸性溶液中，5，5-二取代和1，5，5三取代巴比妥類藥物不電離，無明顯的紫外吸收峰；在pH10的堿性溶液中，發(fā)生一級電離，形成共軛體系結(jié)構(gòu)，在240nm處出現(xiàn)最大吸收峰；在pH13的強(qiáng)堿性溶液中，5，5-二取代巴比妥類藥物發(fā)生二級電離，引起共軛體系延長，導(dǎo)致吸收峰向紅移至255nm；1，5，5-三取代巴比妥類藥物，因1位取代基的存在，故不發(fā)生二級電離，最大吸收峰仍位于240nm。硫代巴比妥類藥物的紫外吸收光譜則不同，在酸性或堿性溶液中均有較明顯的紫外吸收。如圖5-2所示的硫噴妥的紫外吸收光

6、譜：在鹽酸溶液（0.1mol/L）中，兩個吸收峰分別在287nm和238nm；在氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）中，兩個吸收峰分別移至304nm和255nm。另外，在pH13的強(qiáng)堿性溶液中，硫代巴比妥類藥物在255nm處的吸收峰消失，只存在304nm處的吸收峰。（六）色譜行為特征巴比妥類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，則其色譜行為亦不同，可用于鑒別，常用方法有薄層色譜法和高效液相色譜法等。薄層色譜法高效液相色譜法（七）顯微結(jié)晶巴比妥類藥物可根據(jù)其本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物的特殊晶型，進(jìn)行同類或不同類藥物的鑒別。此法亦適用于生物樣品中微量巴比妥類藥物的檢驗(yàn)。1. 藥物本身的晶形 2反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)晶二、鑒別

7、試驗(yàn)（一）丙二酰脲類鑒別反應(yīng)丙二酰脲類反應(yīng)是巴比妥類藥物母核的反應(yīng)，因而是本類藥物共有的反應(yīng)，收載在藥典附錄中“一般鑒別試驗(yàn)”項(xiàng)下。丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)有銀鹽反應(yīng)和銅鹽反應(yīng)，其試驗(yàn)原理前已闡述，鑒別試驗(yàn)已用于苯巴比妥、異戊巴比妥及其鹽和司可巴比妥鈉的鑒別。1. 銀鹽反應(yīng)的方法 2. 銅鹽反應(yīng)的方法（二） 測定熔點(diǎn)利用測定熔點(diǎn)的方法可鑒別苯巴比妥及其鈉鹽、異戊巴比妥及其鈉鹽、司可巴比妥鈉及注射用硫噴妥鈉等。巴比妥類藥物本身可直接用藥典方法測定熔點(diǎn)； 其鈉鹽可利用它易溶于水，酸化后析出相應(yīng)的游離巴比妥母體，將沉淀過濾干燥后，測定熔點(diǎn)； 也可以將本類藥物制備成衍生物后，再測定衍生物的熔點(diǎn)。1. 司可

8、巴比妥鈉的鑒別 2. 苯巴比妥鈉的鑒別（三）利用特殊取代基或元素的鑒別試驗(yàn)1. 利用不飽和取代基的鑒別試驗(yàn) 具有不飽和取代基的巴比妥類藥物，中國藥典收載了司可巴比妥鈉。因其分子結(jié)構(gòu)中含有丙烯基，分子中的不飽和鍵可與碘、溴或高錳酸鉀作用，發(fā)生加成或氧化反應(yīng)，而使碘、溴或高錳酸鉀褪色。（1）與碘試液的反應(yīng) （2）與高錳酸鉀的反應(yīng)：2. 利用芳環(huán)取代基的鑒別試驗(yàn) 具有芳環(huán)取代基的巴比妥類藥物，中國藥典收載有苯巴比妥及其鈉鹽。可用以下方法鑒別：（1）硝化反應(yīng) 含有芳香取代基的巴比妥類藥物，與硝酸鉀及硫酸共熱，可發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成黃色硝基化合物（2）與硫酸-亞硝酸鈉的反應(yīng) 苯巴比妥可與硫酸-亞硝酸鈉反

9、應(yīng)，生成橙黃色產(chǎn)物，并隨即變?yōu)槌燃t色。可用于區(qū)別苯巴比妥和其他不含芳環(huán)取代基的巴比妥類藥物。 （3）與甲醛-硫酸的反應(yīng) 苯巴比妥與甲醛-硫酸反應(yīng)，生成玫瑰紅色產(chǎn)物。巴比妥和其他無芳環(huán)取代的巴比妥類藥物無此反應(yīng)，可供區(qū)別。硫元素的鑒別試驗(yàn) 巴比妥類分子結(jié)構(gòu)中含有硫的藥物，如硫噴妥鈉，可將其硫元素轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)硫離子，而顯硫化物的反應(yīng)。硫代巴比妥類分子中含有硫元素，可在氫氧化鈉溶液中與鉛離子反應(yīng)生成白色沉淀；加熱后，沉淀轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧U。本試驗(yàn)可供硫代巴比妥類與巴比妥類的區(qū)別。(四)吸收光譜特征 比較樣品與對照品的紅外光譜圖是否一致三、特殊雜質(zhì)檢查苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查1）. 酸度 控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲

10、，在一定量供試品水溶液中，加入甲基橙指示劑不得顯紅色 。2）. 溶液的澄清度 控制中間體I雜質(zhì)的量 ，利用雜質(zhì)在乙醇溶液中溶解度小。 3）.中性或堿性物質(zhì) 控制雜質(zhì)中間體I的副產(chǎn)物2-苯基丁酰胺、2-苯基頂酰脲或分解產(chǎn)物 ，雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉試液但溶于乙醚，而苯巴比妥溶于氫氧化鈉試液 。2.司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查1）. 溶液的澄清度 檢查水不溶性雜質(zhì) 2）. 中性或堿性物質(zhì) 控制合成過程中的副產(chǎn)物，如酰脲、酰胺類物質(zhì) 雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉而溶于乙醚 【本講課程的小結(jié)】今天我們主要講了巴比妥類藥物的典型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)和鑒別基本原理與方法。希望同學(xué)們重點(diǎn)學(xué)習(xí)。還講了本類藥物的雜質(zhì)檢查方法。【

11、本講課程的作業(yè)】1如何根據(jù)巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)特征來選擇分析方法？2.巴比妥類藥物的紫外吸收光譜有何特征？3. 苯巴比妥中檢查的特殊雜質(zhì)是A.巴比妥 B. 間氨基酚 C.水楊酸 D.中性或堿性物質(zhì) E. 氨基酚4. 司可巴比妥鈉中國藥典規(guī)定的鑒別方法為A.使溴試液褪色 B. 使碘試液褪色 C. 使高錳酸鉀試液褪色 D.紫外分光法 課程名稱：藥物分析 第 9周，第 18講次摘 要授課題目（章、節(jié)）第十章 巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析 第四節(jié) 巴比妥類含量測定 第五節(jié)體內(nèi)藥物分析 【目的要求】通過本講課程的學(xué)習(xí)，掌握巴比妥類藥物含量測定的基本原理與方法。了解體內(nèi)樣品分析與測定?！局?點(diǎn)】巴比妥類藥物含

12、量測定的基本原理與方法?！倦y 點(diǎn)】巴比妥類藥物含量測定的基本原理與方法。內(nèi) 容【本講課程的引入】我們首先繼續(xù)講解巴比妥類藥物分析余下的部分內(nèi)容，然后講吩噻嗪類藥物的分析。板書“巴比妥類含量測定”寫出章節(jié)的題目，參照講稿和課件列出標(biāo)題；根據(jù)需要在每個標(biāo)題下適當(dāng)寫出需解釋的內(nèi)容或強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)、難點(diǎn)等。【本講課程的內(nèi)容】四、巴比妥類含量測定巴比妥類藥物的含量測定方法較多，常用的有銀量法、溴量法、紫外分光光度法、酸堿滴定法、提取重量法、HPLC法和GC法等。（一）銀量法基于巴比妥類藥物在合適的堿性溶液中，可與銀離子定量成鹽。其測定反應(yīng)式見本章理化特征項(xiàng)下。因此，可采用銀量法測定本類藥物及其制劑的含量。如苯

13、巴比妥及其鈉鹽、異戊巴比妥及其鈉鹽以及它們的制劑，中國藥典均采用銀量法測定其含量。（二）溴量法凡在5位取代基含有不飽和鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵能與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法測定其含量。中國藥典收載的司可巴比妥鈉采用本法測定。（三）酸堿滴定法巴比妥類藥物呈弱酸性，可作為一元酸以標(biāo)準(zhǔn)堿液直接滴定，或在非水溶液中用強(qiáng)堿溶液直接滴定。此法雖然未被中國藥典收載，但也可用于本類藥物的含量測定，常用的方法.1. 在水-乙醇混合溶劑中的滴定 2. 在膠束水溶液中的滴定方法3. 非水溶液滴定法（1）司可巴比妥的測定：（2）戊巴比妥的測定方法：（四）紫外分光光度法巴比妥類藥物在酸性介質(zhì)中幾乎不電離，無明顯的紫外吸收。但在堿性介質(zhì)中電離為具有紫外吸收特征的結(jié)構(gòu)，因而可采用紫外分光光度法測定其含量。本法靈敏度高，專屬性強(qiáng)，廣泛應(yīng)用于巴比妥類藥物的原料及其制劑的含量測定，以及固體制劑的溶出度和含量均勻度檢查，也常用于體內(nèi)巴比妥類藥物的檢測。1. 直接測定的紫外分光光度法2. 提取分離后的紫外分光光度法3. 差示紫外分光光度法(五)高效液相色譜法高效液相色譜法多用于制劑及體液中巴比妥類藥物的含量測定。目前臨床上為了提高巴比妥類藥物的療效、減