中藥復方制劑聯(lián)合抗病毒對HIVAIDS病人免疫重建的系統(tǒng)評價

1、 中藥復方制劑聯(lián)合抗病毒對 HIV/AIDS病人免疫重建的系統(tǒng)評價黃瑞1，羅偉生1，禤傳鳳1，張夏1，王世衍1(1.廣西中醫(yī)藥大學，南寧530 000，中國廣西 ) 摘要: 目的 收集中藥復方制劑聯(lián)合高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）治療艾滋病病毒(HIV)感染者/艾滋病(AIDS)病人(簡稱HIV/AIDS病人)的臨床隨機和半隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，評估中藥復方制劑聯(lián)合HAART對于艾滋病患者免疫構建的療效及安全性。方法 利用相關檢索式計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)系統(tǒng)、維普生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，Medline，EMbase，CBM 數(shù)據(jù)庫，收集有關中成藥聯(lián)合HAART的HIV/AIDS病人的隨機

2、對照試驗，利用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價方法進行評估，并利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)風險偏倚評價標準制作漏斗圖評價出版偏倚。分別由兩名評價員獨立對符合納入標準的試驗進行質(zhì)量評價和資料提取，然后交叉核對。 結(jié)果 中藥復方制劑聯(lián)合HAART藥物能夠改善HIV/AIDS病人CD4+ T淋巴細胞計數(shù)(MD )=32.17,95%可信區(qū)間 (CI) : 5.95,58.40)，P=0.02；同時對于改善CD8+ T淋巴細胞計數(shù)(MD =-45.91,95%CI:-88.13,-3.68)，P=0.03)以及卡洛夫斯基積分(MD =5.33,95% CI:0.16,10.49 ,P=0.04) 均

3、具有一定的優(yōu)勢，此外還能改善HIV患者的一些臨床并發(fā)癥，諸如皮疹、腹瀉、乏力等，且沒有出現(xiàn)明顯的不良反應。結(jié)論：受納入文獻質(zhì)量的限制，以上結(jié)論尚需要高質(zhì)量的臨床試驗進一步證實?；痦椖浚簭V西衛(wèi)生廳重點項目（2013651）關鍵詞：中藥復方制劑; 高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療; 免疫重建; 艾滋病; 系統(tǒng)評價Systematic Review of Combinative Effects of Traditional Chinese Medicine Compound Preparations With HAART on HIV/AIDSS Immune Reconstruction HUANG Rui

4、1 ,LUO Wei-sheng1,XUAN Chuan-feng 1 ,ZHANG Xia1 ,WANG Shi-yan1（1. Guangxi university of Chinese medicine, Nanning 530000，Guangxi，China）Corresponding author: LUO Wei-sheng, Email: wsluo1958 163. comSupported by key Projects of Guangxi Health Department（2013651） Abstract: Objective To systematically e

5、valuate the efficacy and safety of Traditional Chinese medicine compound preparations combined with HAART(highly active antiretroviral therapy) in treating HIV/AIDS. Method Medline,Embase , CNKI, CBM, VIP, and Wanfang database were searched to collect and research random controlledclinical trials an

6、d quasi-randomizedcontrolled trials about the cases of treating HIV/AIDS using Chinese Patent Medicine combined with HAART(highly active antiretroviral therapy).Results The methodological quality was assessed and the data was obtained according to the Cochrane Reviewers Handbook and related methodsT

7、he results of meta-analyses showed that Traditional Chinese medicine compound preparations combined with HAART can improve the level of CD4+(MD=32.17,95%CI:5.95,58.40),P=0.02),CD8+(MD =-45.91,95% CI: -88.13,-3.68 ,P=0.03),kalovsk(MD =5.33,95% CI:0.16,10.49 ,P=0.04),and effectively decrease the compl

8、ications include diarrhea, rash and fatigue.Conclusions As the included studies was limited by the quality ,the above conclusions still need high-quality clinical trials for further confirmation. Key words: Traditional Chinese Medicine Compound Preparations; HAART; Immune Reconstruction; AIDS ; Syst

9、ematic Review艾滋?。ˋcquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）是以多系統(tǒng)、多器官受損，免疫功能不斷下降甚至喪失為特征的傳染性疾病。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly active antiretroviral therapy, HAART）能夠通過抑制HIV 病毒在細胞內(nèi)的復制，減緩免疫功能的下降，從而有效地延緩病程的進展。但此種療法不能徹底清除體內(nèi)的 HIV 病毒，且其不良反應大和耐藥性已成為當前全球抗艾工作者所面臨的難題及挑戰(zhàn)。重建艾滋病患者的免疫功能對于改善艾滋病患者遠期生活及生存質(zhì)量具有長遠的意義。近年來越來越多的研究表明，中醫(yī)中藥

10、在改善艾滋病患者臨床癥狀，提高機體免疫力及生存質(zhì)量，促進免疫重建，延長生命期等方面療效確切1。本文擬通過對照使用HAART或HAART聯(lián)合安慰劑，系統(tǒng)評價中藥復方制劑聯(lián)合HAART艾滋病患者對于患者免疫功能的影響，評估其有效性和安全性。1 材料與方法1. 1 資料來源 中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)系統(tǒng)、維普生物醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，Medline，EMbase，CBM 數(shù)據(jù)庫。檢索僅限中英文。檢索截止時間為2016 年6月。1.2 方法 1）檢索式為(“獲得性免疫缺陷綜合征”or“AIDS”or“艾 滋 病”or“HIV”) and(“中醫(yī)藥”or“TCM”or“中藥”) and(“HAART”or“高效抗反轉(zhuǎn)錄

11、病毒”)。針對電子數(shù)據(jù)庫中無全文的文獻進行手工檢索。 納入標準 主要研究對象為經(jīng)正規(guī)醫(yī)療機構確診的HIV感染者/AIDS病人，不論是否已經(jīng)進行抗病毒治療；研究類型為隨機對照臨床試驗( random controlledclinical trials，RCTs) 和半隨機對照試驗( quasi-randomizedcontrolled trials，qRCT) ；主要干預措施為：治療組患者為中藥復方制劑（中成藥或者中藥湯劑）聯(lián)合HAART，對照組采用單純HAART或HAART+安慰劑；所觀察的指標至少包含CD4+ T淋巴細胞(簡稱CD4細胞)計數(shù)變化情況。 排除標準 非臨床試驗研究，包括綜述、動

12、物實驗、細胞實驗等；治療組非中藥復方制劑聯(lián)合HAART或?qū)φ战M并非采用單純HAART或HAART+安慰劑；重復發(fā)表的文獻；非隨機及非半隨機對照試驗； = 5 * GB3 研究數(shù)據(jù)具有一致性的文獻； = 6 * GB3 自身前后對照研究。2）分別由兩名評價員獨立對納入標準的試驗進行質(zhì)量的評價和資料的提取，然后進行交叉核對，若有分歧通過討論解決。如對研究報告中數(shù)據(jù)有疑惑的，盡量與原作者尋求原始文獻。1.3 統(tǒng)計學方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件Review Manage 5.2進行Meta分析評價。納入的二分類變量采用以均數(shù)差（Mean difference，MD）以及95%的可

13、信區(qū)(Confidence intervals，CI)進行表示；連續(xù)變量采用加權均數(shù)差；各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用卡方檢驗，若納入的各研究無異質(zhì)性，即P0.1時，應用固定的效應模型進行分析RR及95%CI，反之則采用隨機效應模型進行分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗”圖形分析。2 結(jié)果 檢索結(jié)果754篇( PubMed：0 篇；Wanfang：239篇；Cnki：268 篇；VIP：247篇，手工檢索0篇) ，其中中文文獻754篇、外文文獻0篇，閱讀文題，去掉重復發(fā)表的文獻461篇，根據(jù)文題，去掉不相關文獻206篇，閱讀全文，根據(jù)納入及排除標準，去掉不相關文獻64篇，對數(shù)據(jù)重復一致的4篇（其中

14、劉明、厙啟錄、馬秀珍的研究數(shù)據(jù)一致，洪恩思、夏瑾珍研究數(shù)據(jù)一致，劉震、王階研究數(shù)據(jù)一致）予以剔除，只取其中一篇。最終納入Meta 分析的研究19篇2-20( 中文19 篇，英文0 篇) 。各試驗組間在年齡、性別等方面差異沒有統(tǒng)計學意義。所納入文獻基本資料見表1。 表1 納入文獻基本資料 病例 治療措施納入研究 (T/C)/例 治療組 對照組 療程/月 馬伯艷2 18（9/9） 艾可清膠囊+HAART HAART 6 王健3 100（50/50） 艾寧顆粒+HAART HAART 11劉明4 60(34/28) 抗艾扶正膠囊+HAART HAART 6陳仁芳5 70（35/35） 黃芪扶正膠囊+

15、HAART HAART 6趙霞6 40(20/20) 扶正解毒方+HAART HAART 12劉震7 264(131/133) 中藥免疫2號方+HAART HAART+安慰劑 6許文芳8 55（28/27） 芪靈湯+HAART HAART 6劉翠娥9 86（43/43） 益氣健脾湯+HAART HAART 12江濤10 114（68/46） 康愛保生丸+HAART HAART 6鄧鑫11 74（39/35） 辨證中藥+HAART HAART 6靳娟12 68（34/34） 辨證中藥+HAART HAART 6梁娟英13 200（100/100） 扶正解毒方+HAART HAART 6王建云14

16、 42（21/21） 驅(qū)邪培元湯+HAART HAART 9張情15 58（38/20） 康愛保生丸+HAART HAART 12洪仲思16 40（20/20） 中藥復方+HAART HAART 12顏春暉17 45（30/15） 八珍湯+HAART HAART 12蓋鴻艷18 22（11/11） 艾可清膠囊+HAART HAART 3陳曉蓉19 43（21/23） 復方芪術湯+HAART HAART 6吳欣芳20 228（114/114） 免疫1號方+HAART HAART+安慰劑 6 2.1 文獻質(zhì)量評價 納入的研究采用由 cochrane 協(xié)作網(wǎng)的方法學專家、編輯、系統(tǒng)評價員共同制定的新

17、“偏倚風險評估”工具來評估納入研究的偏倚風險性，通過RevMan5. 2 軟件處理結(jié)果，納入的文獻中19篇都存在較高風險偏倚，表明本系統(tǒng)評價的納入文獻質(zhì)量不高，影響本研究的證據(jù)強度，見圖1。CD4細胞計數(shù) 總共19項研究報告了CD4細胞計數(shù)，據(jù)異質(zhì)性檢驗P0.00001，I2 = 80%，根據(jù)不同療程和不同治療方案分亞組進行亞組分析，均不能有效降低異質(zhì)性，因此采用隨機效應模型，結(jié)果表明，治療組和對照組對改善CD4細胞計數(shù)作用的差異具有統(tǒng)計學意義MD =32.17,95%CI:5.95,58.40)，P=0.02，中成藥聯(lián)合HAART能有效改善HIV患者CD4細胞計數(shù)水平。但采用漏斗圖評價對潛在

18、發(fā)表偏倚進行分析，結(jié)果顯示漏斗圖趨勢不對稱，表明存在發(fā)表偏倚。見圖2。圖2 聯(lián)合用藥組與HAART或HAART聯(lián)合安慰劑改善CD4細胞計數(shù)療效比較2.3 CD8細胞計數(shù) 同研究CD4細胞計數(shù)文獻相比，5項研究報告了CD8細胞計數(shù)，據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.13，I2 =44%，故采用固定效應模型進行分析，結(jié)果表明，治療組和對照組對改善CD8細胞計數(shù)作用間差異不具有統(tǒng)計學意義(MD =-45.91,95% CI: -88.13,-3.68 ,P=0.03)，中藥復方制劑聯(lián)合HAART能夠有效改善HIV患者CD8細胞計數(shù)的水平。采用漏斗圖評價對潛在發(fā)表偏倚進行分析，結(jié)果顯示漏斗圖趨勢不對稱，表明存在發(fā)表

19、偏倚。見圖3。圖3聯(lián)合用藥組與HAART或HAART聯(lián)合安慰劑改善CD8細胞計數(shù)療效比較2.4 卡洛夫斯基積分 4項研究報告了卡洛夫斯基積分，據(jù)異質(zhì)性檢驗P=0.07，I2 = 58%，故采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果表明，治療組和對照組對改善卡洛夫斯基積分間差異具有統(tǒng)計學意義(MD =5.33,95% CI:0.16,10.49 ,P=0.04)，中藥復方制劑聯(lián)合HAART能有效提改善HIV患者卡洛夫斯基積分。采用漏斗圖評價對潛在發(fā)表偏倚進行分析，結(jié)果顯示漏斗圖趨勢不對稱，表明存在發(fā)表偏倚。見圖4。圖4 聯(lián)合用藥組與HAART或HAART聯(lián)合安慰劑改善卡洛夫斯基積分療效比較2.5發(fā)表偏倚 對

20、以上 3個指標分別通過繪制漏斗圖來觀察發(fā)表偏倚情況，3項研究的漏斗圖均不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。2.6不良反應 考慮HIV感染者并發(fā)癥較多，部分文獻對研究過程中的不良反應進行了檢測，其均表明中藥復方制劑聯(lián)合HAART能夠改善HIV患者的一些臨床并發(fā)癥，諸如白細胞減少，肝功能損害，皮疹、腹瀉、乏力、盜汗等，同時能夠提高癥狀及體征積分。3 討論 素問評熱病論：“五疫之至，不相染者，正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！卑滩閭魅拘约膊?，屬于疫氣邪毒的范疇。艾滋病能夠?qū)е聶C體T淋巴細胞進行性下降，進而出現(xiàn)免疫力下降。中醫(yī)認為艾滋病的發(fā)生，其外因是感染溫邪淫毒，損傷機體；內(nèi)因是正氣受損，氣血虧虛

21、21。人體正氣的強弱對于艾滋病在感染及發(fā)病的過程起著重要的作用。艾滋病初期出現(xiàn)的低熱、盜汗、腹瀉等癥狀直至發(fā)病及晚期出現(xiàn)的各種機會性感染及并發(fā)癥均提示了人體的正氣由起初尚能抗邪到最后正氣消耗殆盡的過程。中醫(yī)學主張將“正氣” 類屬為西醫(yī)學“免疫功能”的范疇，其兩種理論相輔相成22。目前治療艾滋病的中藥復方制劑大都以黃芪、甘草、女貞子、太子參、白術等此類具有益氣扶正，補益脾腎功能的中藥，以及以黃芩、桑白皮、虎杖、苦參等具有解毒功效的中藥為主，具有調(diào)節(jié)人體陰陽、臟腑等功能鼓舞人體自身正氣從而發(fā)揮抗邪的作用。研究也表明中醫(yī)藥能夠通過促使T細胞部分受體基因重排，幫助機體免疫細胞有效地識別病毒，降低T 細

22、胞凋亡的方式，從而提高免疫功能，促進免疫重建23。本文采用系統(tǒng)評價的方法，試圖進一步分析中藥復方制劑對于艾滋病患者免疫功能重建過程中的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示，中藥復方制劑聯(lián)合HAART在改善CD4、CD8細胞計數(shù)及卡洛夫斯基積分上具有顯著作用，且未見明顯毒副作用，具有較高的安全性。但與此同時，考慮到納入文獻的質(zhì)量不高，具有很大局限性：（1）本次研究納入的研究均為國內(nèi)文獻，可能是因為中藥復方制劑，成分較多，作用機制復雜，國外發(fā)表的研究非常少，檢索的語言包括中英文，但并沒有檢索到相關中藥復方制劑聯(lián)合HAART治療艾滋病的外文文獻。（2）這些文獻均提及“隨機”字樣，但只有9篇提及隨機的

23、方法，其它未明確描述隨機的方法以及未描述盲法、失訪及退出，存在選擇性偏倚，此外，方法學質(zhì)量偏低。（3）所納入的文獻均缺少對觀察對象遠期的隨訪及記錄。 中醫(yī)中藥治療艾滋病要想得到廣泛的國際化的認可，必須提高中醫(yī)藥臨床研究的規(guī)范及質(zhì)量，中醫(yī)藥在進行臨床研究時，要詳細闡述隨機分配的方法、隨機分配方案隱藏、盲法的實施情況、失訪及退出的原因，同時詳細準確真實地記錄治療過程中所出現(xiàn)的不良反應，形成統(tǒng)一的診斷及評價標準，盡可能減少偏倚的發(fā)生。此外，中醫(yī)講究辨證論治，在今后的研究中可在辨證的基礎上納入研究對象，以期得到更加理想的治療效果。參考文獻：1陳子瑤,鄧鑫,梁健,等.中醫(yī)藥防治艾滋病的研究進展J. 廣西

24、醫(yī)學,2013,35(11):1534-1538.2馬伯艷,符林春,蔡衛(wèi)平,等.艾可清膠囊聯(lián)合高效抗病毒逆轉(zhuǎn)錄療法治療艾滋病臨床觀察J. 廣州中醫(yī)藥大學學報,2007,24(6):466-470.3王健,劉穎,鄒雯,等.艾寧顆粒聯(lián)合HAART治療100例HIV/AIDS病人的臨床觀察J.中國艾滋病性病,2008,14(2):101-104+107.4劉明,余花,孟偉民,等.抗艾扶正膠囊聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(HAART)治療青海地區(qū)艾滋病的臨床療效觀察J.青海醫(yī)藥雜志,2013,43(9):66-70.5陳仁芳,楊崎恩,徐淑凡,等.貞芪扶正膠囊聯(lián)合HAART治療艾滋病臨床分析J.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,

25、2014,23(24):2664-2665. 6 趙霞,李鐵,蔣琴,等.扶正排毒方聯(lián)合HAART治療氣虛型HIV/AIDS患者臨床觀察J.大眾科技,2015,17(193):108-110.7劉震,王階,林洪生,等.中藥免疫2號方對艾滋病患者免疫重建的研究J.中國中藥雜志,2013,38(15):2458-2462.8許文芳,吳勇,潘國紹,等.芪靈湯聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法對HIV/AIDS患者Th17和Treg細胞表達水平的影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,34(2):157-161.9劉翠娥,李秀惠,吳昊,等.益氣健脾湯聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療艾滋病病毒感染者或艾滋病患者43例臨床觀察J.中醫(yī)雜志,2013,54(19):1657-1659.10江濤,何鵬.中西醫(yī)結(jié)合治療艾滋病68例臨床觀察J.云南中醫(yī)中藥雜志,2011,32(10):51-52.11鄧鑫,蘇齊鑒,韋斌,等.中西醫(yī)結(jié)合治療促進AIDS病人免疫功能重建的研究J.中國艾