2022年和鉑醫(yī)藥研究報告

1、2022年和鉑醫(yī)藥研究報告1. 布局藍海自免適應癥以及創(chuàng)新實體瘤靶點公司的差異化管線覆蓋免疫和腫瘤兩大領域，臨床產品超過十種，兩項引進產品 正處在關鍵性臨床三期，預計 2H22 讀出數(shù)據(jù)，分別是獲得國家突破性治療認定治療 重癥肌無力的巴托利單抗（HBM9161）及中國干眼領域首個全球創(chuàng)新的生物藥特那西 普（HBM9036）。腫瘤方面利用自家抗體平臺布局了三大路線，細胞銜接器 （HBM7008、7020）、調節(jié)性 T 細胞耗竭（HBM4003、1022）以及創(chuàng)新免疫逃逸路徑 的相關靶點（HBM1020、7088）。1.1. 管理層具備豐富的新藥全鏈條研發(fā)開發(fā)經驗公司主要創(chuàng)始人為王勁松博士，曾擔任

2、賽諾菲中國研發(fā)中心總裁以及亞太區(qū)轉化 醫(yī)學負責人。團隊之中多位成員也同樣帶領過跨國公司轉化研究工作，因此公司在中 國較為薄弱的轉化研究層面具備優(yōu)勢。1.2. 和鉑三大核心技術平臺賦力抗體研究和鉑醫(yī)藥有三個行業(yè)領先抗體技術平臺：Harbour Mice全人源抗體 H2L2 平臺、 全人源重鏈抗體 HCAb 平臺、免疫細胞銜接器平臺 HBICE。公司在 2016 年收購 Harbour Antibodies 取得 HCAb 和 H2L2 平臺授權，然后憑借 HCAb 平臺所積累的技術知 是自主開發(fā) HBICETM 免疫細胞銜接器雙抗平臺。目前和鉑醫(yī)藥已與超過 50 個全球生物 醫(yī)藥行業(yè)及學術界機構

3、建立合作，超過 200 個內部外部項目基于和鉑平臺開展?？蛻?包括阿斯利康、禮來、艾伯維、輝瑞、信達、百濟等?？偣伯a生超過 10 個臨床研究 的創(chuàng)新抗體。另外，和鉑醫(yī)藥率先引進的單克隆 B 細胞篩選平臺，大大提高抗體藥物 發(fā)現(xiàn)的效率和成功率，可將抗體發(fā)現(xiàn)過程時間大幅縮短到 4 個月左右。Harbour Mice全人源抗體轉基因小鼠平臺是公司能夠技術授權跨國藥企的核心。 平臺可生成僅重鏈（HCAb）和經典形式的全人源單克隆抗體（H2L2），并且兩個小 鼠平臺均具備全球范圍內知識產權保護。從全球范圍來看，對標和鉑 Harbour Mice的 平臺并不多：2016 年 1 月，Ligand 以 1.

4、78 億美元現(xiàn)金加股票收購了 OMT 公司，后加 以改造得到了 OmniAb 平臺，全球合作醫(yī)藥公司超過 55 家。2011 年賽諾菲以 11 億美 元的預付款收購 Kymab，Kymab 是一家單克隆抗體生物制藥研發(fā)商，擁有 Kymouse 平 臺發(fā)現(xiàn)篩選全人源化抗體。1）H2L2 抗體平臺：生產正常大小抗體（150KDa），類似再生元的轉基因小鼠平 臺。其核心優(yōu)勢在于：高效可靠（不需要再進行人源化改造，高親和力）、成藥性好 （小鼠體內免疫，自然選擇進化）和高安全性（低免疫原性）。2）HCAb 重鏈抗體平臺：優(yōu)勢是稀缺性（全球專利保護的重鏈抗體轉基因小鼠平 臺）、靈活性（應用廣泛）和穿透性（

5、分子量小，重鏈對組織容易穿透）。全球另一 家能利用轉基因大鼠生產全人源重鏈抗體（UniRat 大鼠平臺）的 Teneobio 被 AMGEN 在 2021 年完成收購，以 25 億美金獲得 Teneobio 全人源重鏈抗體平臺和創(chuàng)新的 T 細胞 銜接器雙抗平臺，驗證了擁有全人源轉基因小鼠和雙特異性抗體等核心技術平臺的生 物技術公司的市場價值和潛力。3）依托 H2L2 和 HCAb 平臺，公司開發(fā)免疫細胞銜接器雙抗（HBICE）以及 ADC （HCAb-ADC）。只有重鏈沒有清鏈形成的細胞銜接器雙抗分子結構更小，更容易滲 透腫瘤組織，以及擁有更好的生物物理特性和 CMC 開發(fā)容易，也跟傳統(tǒng)雙抗一

6、樣可以 打造成 2+1、Fc 靜默型或其他構型。HCAb-ADC 是全人源重鏈抗體位點特異性偶聯(lián)技 術，與傳統(tǒng) ADC 藥物相比具有更好的組織穿透性，抗體不帶多余標簽和非天然氨基 酸，沒有改變糖基化修飾模式，并且產品具有很好的同質性易于生產。HCAb-ADC 已 經在體外試驗中展示了更優(yōu)的靶點內吞和細胞毒性。1.3. HBICE免疫細胞銜接器平臺：License-out 驗證平臺價值2022 年 4 月，和鉑醫(yī)藥與阿斯利康簽訂 HBM7022 全球授權協(xié)議，將獲得 2500 萬 美元的預付款和最高達 3.25 億美元的里程碑付款及凈銷售額的特許授權費。HBM7022 是和鉑醫(yī)藥利用 HBICE

7、 平臺開發(fā)的靶向 CLDN18.2xCD3 單重鏈雙抗（沒有輕鏈），擁有 “2+1” 結構，包含了一個優(yōu)化活性的 CD3 結合域和兩個高親和力 CLDN18.2 結合域，在 保證腫瘤殺傷性的同時而不會引發(fā)細胞因子風暴。改造 Fc 端有效延長半衰期，以及規(guī)則 避 Fc 交聯(lián)和 ADCC 功能錯誤激活。HBM7022 作為一款臨床前產品能夠吸引阿斯利康高價引進，主要因為安全性、 藥代動力學特征和可成藥性均展現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢。臨床前研究表明，HBM7022不但對 CLDN18.2 陽性的胃癌有顯著效用，容易導致嚴重副作用的細胞因子釋放程度降到最 低。CLDN18.2xCD3 雙抗競爭格局來看，絕大部分

8、仍未進入臨床試驗。其中百濟/安進 的 AMG 910 ， 信 達 生 物 的 IBI389 ， 齊魯制藥 的 QLS31905 和海外的 Astellas Pharma/Xencor 共同研發(fā)的 ASP2138 進入了 Phase 1 階段，適應癥覆蓋胃癌，胰腺癌等 實體瘤。其他兩款大潛力已披露在研雙抗包括 HBM7020 和 HBM7008：1） HBM7008 是一款 FIC 靶向 B7-H4 x 4-1BB 的雙抗。B7-H4 在多種惡性實體瘤中 有過度表達，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌及子宮內膜癌。HBM7008 只會在結 合 B7H4 一般情況下依賴性激活 4-1BB。分子設計方

9、面是基于 HBICE 平臺 4-1BB 聚集最優(yōu) 化，因此能夠在 4-1BB 和 B7H4 高密度表達的環(huán)境中仍然最大化雙重結合的效果。臨 目前研究相比 4-1BB 激動劑 Urelumab 對 4-1BB 以及 T 細胞激活能力都要更好。在 B7H4 陽性細胞的所有劑量組都顯示了更強的免疫激活能力，而且由于是 B7H4 依賴性激活 4- 1BB，在 B7H4 陰性細胞最小化激活免疫反應，有望避開 4-1BB 引發(fā)的肝毒性風險，致 療窗口較寬。預計適應癥包括 PD-L1 經治的患者，特別是婦科腫瘤。同靶點研發(fā)進度而言屬于全球第一梯隊。HBM7008 在今年 5 月獲批澳大利亞臨床 IND，其他

10、跨國藥企基本都在 2H21 才進入臨床階段。值得留意的是，和鉑金在一起 B7 家族 里邊沒有人跟隨最近 MacroGenics 失敗以及大量國內藥企跟隨的熱門靶點 B7-H3，而是 選擇了腫瘤特異性更好的 B7-H4 以及 B7-H7，體現(xiàn)和鉑研發(fā)差異化和靶點選擇能力。2） HBM7020 是一款靶向 BCMA x CD3 的潛在同類最佳產品。分子使用 HBICE 平臺開 發(fā)，設計采用與授權阿斯利康的 HBM7022 同樣的僅重鏈 2+1 模式，CD3 單價很好 的平衡療效以及 CRS 的發(fā)生，BCMA 采用雙價設計來提高結合親和力以及特異 性。靜默 Fc 端來減少 FcyR 結合，最小化非特

11、異性交聯(lián)錯誤激活 T 細胞，以及延 長半衰期。在臨床前體外實驗接近完全抑制腫瘤細胞生長。1.4. HBM9161：巴托利單抗打破國內沒有重癥肌無力生物藥的現(xiàn)況海通觀點：我們認為 FcRn 靶點相對其他治療致病性 IgG 介導自免疾病的機制（比 如 C5 補體）更為明確、給藥方式間隔依從性更好。同靶點研發(fā)格局良好，三家公司 同進度，2 國產引進（和鉑、再鼎）以及 1 家進口（強生），預計定價方面國內兩 家將會有優(yōu)勢。市場空間巨大，預計使用巴托利單抗的適應癥空間超過 100 億人民 幣，單是重癥肌無力在國內空間可達 36 億人民幣，并預計巴托利單抗經風險調整后結束 近 7 億峰值。商業(yè)化階段將至，

12、目前 HBM9161 正處于全身性重癥肌無力三期臨床階 段，預計 2H22 完成臨床定向 NMPA 遞交首個適應癥的上市申請。1.4.1. FcRn 靶點適應癥覆蓋面廣泛，缺少生物藥治療方案，市場空間潛力巨大靶向 FcRn 抗體藥物適應癥覆蓋面廣泛，有望涵蓋由高水平致病性 IgG 引起的 6070 種疾病，如重癥肌無力、類風濕性關節(jié)炎或尋常天皰瘡等自身免疫性疾病。 HBM9161 第一批開發(fā)了 4 個適應癥，MG 目前在臨床三期，其他幾個適應癥處于臨床 二期階段。據(jù)統(tǒng)計，MG 適應癥在中國患者現(xiàn)存 20 萬左右，其中 85%的患者疾病會發(fā)展成為 全身性重癥肌無力（gMG）。一般來說 MG 的癥

13、狀較溫和，患者會感覺疲憊和虛弱， 然而 15-25%的患者會經歷嚴重的肌無力現(xiàn)象：肌肉的虛弱最終導致呼吸衰竭，需要呼 吸機與插管維持生命（Aydein et al., 2017）。隨著疾病進展癥狀會不斷復發(fā)，但總體 而言以目前治療方案而言是可以控制的。約 93%的 MG 主要是由針對神經肌肉交界處 的乙酰膽堿受體（AChR，85%患者）的自身抗體介導的，有小部分患者屬于針對肌肉 特異性受體酪氨酸激酶（MuSK，8%的患者）。這些自身抗體通過阻斷神經和肌肉之 間的通信抑制神經傳遞和肌肉收縮機制。7-8% 其他 MG 患者具有脂蛋白受體相關蛋白 4 （LRP4）的自身抗體，或血清陰性 MG 缺乏抗

14、 AChR、抗 MuSK 和/或抗 LRP4 抗體。根據(jù) MGFA 病人分類標準可將重癥肌無力患者分為 5 類，以巴托利單抗為代表的 FcRn 抑制劑主要針對 MGFA II-VIa 類患者，并不包括癥狀最輕微（I）和最嚴重（V） 的兩個類別的病人?，F(xiàn)有治療手段局限性大，經過 1-2 線治療后仍然有 10-20%的患者對常規(guī)治療無效， 以及 15%-20%可能發(fā)展為危重性患者。MG 的一線治療方案目前集中在：抗膽堿酯酶 類藥物和激素治療。特點是經濟負擔?。ù蠖鄶?shù)為仿制藥），能較短時間能減輕患者 癥狀。但缺點是不能延緩疾病進程。1）溴吡斯的明在 1530 分鐘內開始作用并 能在 2 小時內達到最

15、大效果，必須優(yōu)先于其他激素、免疫抑制劑使用。2）激素類藥 物只適合短期療程，長期服用往往會帶來后遺癥：如股骨頭壞死、胃潰瘍、“滿月 臉”、白內障等，嚴重影響患者的生存質量。大約40%的患者需要在一線抗膽堿酯酶類 藥物和激素治療后使用二線療法。二線方案：非激素免疫抑制劑治療，國內 50%是使用他克莫司，療效有限且見效 慢（一年以上），甲氨蝶呤和環(huán)孢素是不能耐受硫唑嘌呤的替代選擇，但這些藥物要 要么不是很有效，要么安全性較差。 胸腺切除術推薦用于胸腺異常的患者，如胸腺瘤 （10-15%的病例）或胸線組織增生（60-70%的病例），但部分患者手術后復發(fā)而且創(chuàng) 傷性較大。三線方案：靜脈注射免疫球蛋白（

16、IVIG）與血漿置換（TPE），前期準備時間需 12 周，指南認為可用在嚴重急性 MG 惡化患者。價格昂貴導致使用人群有限，而且 存在較多缺點包括：患者可能對交換液有過敏反應；需要靜脈注射，可能涉及中心靜 脈置管；需要 1-2 周的多次手術；治療需要顯著間隔（以允許凝血因子等關鍵分子生 成與重建）和專業(yè)知識。生物藥中，抗CD20單抗利妥昔在MG上是超適應癥使用，對MuSK+患者有效（約 8%的一線患者以及 50%的難治復發(fā)患者），但是對 AChR+患者沒有確切臨床證據(jù)支持 （約 85%的一線患者）。依庫珠單抗只獲批治療 AChR 抗體陽性 gMG 患者（占 MG 患 者人群 510%），對于占

17、難治性 MG 病人 50%以上的 MuSK 抗體陽性患者并不能實現(xiàn) 覆蓋。巴托利單抗通過 FcRn 阻斷，除了能夠治療約 30%的難治以及危重型病人，也能 夠逐漸滲透到高端前線市場。FcRn 抑制劑對使用吡啶斯的明、類固醇或非固醇類免疫 抑制劑治療后無效的全身性 MG 患者有效，不受 AChR 表達限制（雖然獲批適應癥為 AChR 抗體陽性 MG，對其他亞型仍可能見效），7 天開始起效比傳統(tǒng)方法更快。如果 能在后續(xù)臨床試驗證明在 MuSK Ab+和雙陰血清亞型病人中的受益，巴托利單抗逐漸會 成為治療急性發(fā)作 MG 病人的首選方案，具備巨大的臨床需求。高水平的致病性 IgG 抗體可引發(fā)多種自身免

18、疫性疾?。好庖咔虻鞍?IgG 在人體內 有著重要的免疫作用，能夠清除入侵人體的致病性細菌和病毒，但是體內高水平致病 性 IgG 往往也和自身免疫性疾病的發(fā)生相關。新生兒 Fc 受體（FcRn）作為人體內負責 運輸 IgG 抗體的受體，對維持血清中 IgG 血清白蛋白的水平、調節(jié) IgG 在組織中的 分布有著重要作用：在酸性條件下（pH=6.0-6.5），F(xiàn)cRn 結合 IgG，在中性及弱堿性條 件下（pH=7.0-7.5）發(fā)生解離。通過這種受體介導的再循環(huán)機制，F(xiàn)cRn 有效保護 IgG避 免在溶酶體中降解，從而延長 IgG 的半衰期。巴托利單抗主要作用機制為阻礙 FcRn 受 體介導的抗體再

19、循環(huán)從而達到降低 IgG 的目的，而且對 4 種血清 IgG 亞型（IgG1-4）都 同樣有效。HBM9161 的核心競爭力：1）具備優(yōu)秀的臨床效果，多項治療指標得到快速且持 續(xù)的改善。2）全人源化 IgG 抗體帶來的低免疫原性和致炎性，耐受良好，大多數(shù)不良 反應為中低度。3）固定劑量皮下給藥，有患者自主給藥的潛力，改善患者依從性。1.4.2. HBM9161 三期臨床設計與二期類似，預計成功率高巴托利單抗具備良好的安全性以及顯著優(yōu)于安慰劑的臨床改善。二期多中心、雙 盲、安慰劑對照研究試驗入組了 30 隨機接受巴托利單抗（10 名受試者接受 340 毫 克，11 名受試者接受 680 毫克）或

20、安慰劑（9 名受試者）的中至重度 gMG 受試者，給 藥周期為每周一次，為期 6 周（雙盲治療期），之后每隔一周接受一次 340 毫克，為期 6 周（開放標簽治療期）。主要療效終點是重癥肌無力影響日常生活 (MG-ADL) 量表相對于 基線的改善，次要療效終點包括重癥肌無力定量評分相對于基線的改善（QMG），重 癥肌無力綜合量表（MGC）, 和重癥肌無力（MG）生活質量量表相對于基線的改善。主要研究終點分析顯示，與安慰劑相比，巴托利單抗治療迅速起效，在用藥后 第 43 天（最后一劑巴托利單抗后一周），重癥肌無力日常生活（MG-ADL）量表 分 值 較 基 線 降 低 ， 巴 托 利 單 抗 治

21、 療 組 顯 示 出 臨 床 和 統(tǒng) 計 學 意 義 的 改 善 （p=0.043）。與安慰劑組對比，巴托利單抗在臨床療效的四個數(shù)值 MG-ADL、QMG、MGC 和 MG-QoL15，都顯示出起效快、顯著和持續(xù)的臨床改善。第一周開始起效，第六 周 680mg 劑量組，MG-ADL 分數(shù)約-4.4 分（安慰劑約-2.2 分），QMG 約-8.8 分 （安慰劑約-1.6 分），MGC 約-8.8（安慰劑約-3.8）。治療組中 57%和 76%的受試者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床改善（定義為連續(xù) 6 周，MGADL 評分降低2 分，或 QMG 評分降低3 分），安慰劑組僅有 33%和 11%的受試 者獲得 M

22、G-ADL 和 QMG 方面的改善。所有受試者均表現(xiàn)出顯著的 IgG 水平下降（在第 43 天，340 毫克、680 毫克治療 組受試者的 IgG 水平較基線分別下降 57%和 74%），并與臨床獲益密切相關。美國合作伙伴三期臨床出現(xiàn)的嚴重膽固醇升高在此二期中國臨床沒有重現(xiàn)，治 療期間僅出現(xiàn)可逆的輕度總膽固醇升高，并且不需要臨床干預。因二期臨床屬于研究者發(fā)起的臨床，患者人數(shù)較少。同時安慰劑組（沒有活性成 分）的患者組期待較強，因此拉高 MG-ADL 此類患者自行評估指標的安慰劑效應。在 其他兩個醫(yī)生評估的 QMG 以及 IgG 重點可以觀察到用藥組較安慰劑組更明顯的臨床 獲益。中美臨床二期數(shù)據(jù)

23、大致趨勢相同。美國 2a 期臨床平均最大 IgG 抗體降低 76%，中 國二期臨床同樣是 680mg-340mg Q2W 組平均降低 74%。美國 2a 期臨床平均 MG-ADL 分數(shù)（患者自行評估指標，安慰劑校正）為-4.4 分，中國二期臨床是-2.2 分。美國 2a 期臨床 QMG （醫(yī)生評估指標，安慰劑校正）為-3.5 分，中國二期臨床約-7.2 分。同靶點而言，巴托利單抗與全球第一款上市的 FcRn 拮抗劑 efgartigimod 是同類最 佳。在研 FcRn 單抗主要有四家，Efgartigimod（再鼎/Argenx，中國 MG 上市申請受 理）、nipocalimab（強生，中

24、國 MG 臨床三期）、rozanolixizumab（UCB，中國沒有啟 動臨床）。療效方面，巴托利單抗和 Efgartigimod 在降低 IgG 以及其他臨床指標表現(xiàn) 都相對較好。安全性方面，巴托利單抗美國二期臨床出現(xiàn)的頭痛比例較低，SAE 更低 但是出現(xiàn)了相比 Efgartigimod 略高的白蛋白降低比例，和鉑醫(yī)藥在國內進行的二期臨 床則沒有觀察到相關反應。HBM9161 三期臨床成功率較高，因為我們認為二期數(shù)據(jù)積極，以及三期臨床臨 床設計與中國二期臨床較為相似。和鉑醫(yī)藥在 HBM9161 二期數(shù)據(jù)發(fā)布之后的一個多 月內提前推進該藥進入臨床的三期試驗。三期試驗計劃最多 144 人入組受

25、試者，分布 在 30 多個臨床機構。三期臨床主要臨床終點與中國二期臨床相對有小改動，1）觀測 時間由 43 天延長為 64 天，據(jù)公司于二期數(shù)據(jù)電話會表示維持治療階段看到持續(xù)效果 良好所以延長觀察時間。2）MG-ADL3 分，也是基于 Ph2 維持階段觀察到不錯的長效 改善數(shù)據(jù)提高了臨床終點（此前沒有披露）。3）考慮到二期數(shù)據(jù)較為積極，臨床入 組標準增加 AChR-Ab/MUSK-Ab 陰性患者，二期只入組了陽性患者。陽性患者占據(jù)所有 MG 適應癥的 80-85%患者人群，假如成功將會有更廣泛的標簽。整體臨床設計變化不 重大，我們認為大概率能夠取得三期陽性結果，之后最快 2022 年提交 BL

26、A 上市申請。1.4.3. HBM9161 風險調整后總銷售額 2028 年將達 6.97 億人民幣我們預測 HBM9161 于上市第 7 年（2028 年）達峰，國內重癥肌無力（MG）、甲 狀腺相關性眼?。℅O/TED）的風險調整后銷售額在 2028 年分別為 4.99/1.99 億人民 幣，分別占有 HBM9161 峰值的 68%/32%。1.5. HBM9036（特那西普）：針對中重度干眼癥的創(chuàng)新機制藥物海通觀點：從需求端看，我們認為干眼病發(fā)病率仍然會保持增長，市場將繼續(xù)不 斷擴容。從診療端看，隨著基礎研究發(fā)展，人們對干眼病病癥認識加深，并且國內眼 科診療水平提高，對干眼病精準治療的藥物

27、需求逐漸確定，以特納西普為代表的抗炎 機制藥物將迎來重要機遇。特納西普滴眼液針對干眼癥，是靶向 TNf- 的 TNF 受體 1 片段。腫瘤壞死因子 （TNF）是一種重要的炎癥細胞因子，在自身免疫和炎癥性疾病中起著核心作用。在 干眼癥的發(fā)病機制中，炎癥是導致干燥應激和高滲透壓的主要原因之一，致使細胞損傷以及眼表炎癥惡化，強化了干眼癥惡性循環(huán)。特納西普目前處于三期注冊臨床階 段，總共入組 674 名患者并進行兩次集中分析（已于 2021 年 12 月完成首次 187 名受 試者的集中分析，觀察到療效和良好安全性）。1.5.1. 市場空間較大，現(xiàn)有的中重度干眼病治療方案缺點較多“慢性”積累形成干眼癥

28、，治療過程長期化。亞洲干眼協(xié)會中國分會將干眼癥定義 為“多因素”和“慢性”的眼表疾病，主要特征為淚液異常導致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán) 境失衡，可伴有眼表炎性反應、組織損傷及神經異常，最終造成眼部多種不適癥狀和 （或）視功能障礙。據(jù)灼識報告統(tǒng)計 2019 年中國至少有 2 億人受到不同程度干眼癥 的困擾，占全國總人口 16.8%左右，預計 2030 年增長到 2.6 億人，患者群體龐大。多 數(shù)患者者在發(fā)病早期僅為輕度單純型干眼，如果病情未能得到及時控制，容易發(fā)展為 重度混合型干眼。2019 年中重度干眼病患病率為 8600 萬人，且預期會隨著老齡化、 自身免疫疾病增加、隱性眼睛及電子產品使用時間延

29、長而繼續(xù)增長。中重度干眼患者的藥物治療手段為：激素+人工淚液免疫抑制劑/非甾體。激素 類藥物停藥后易復發(fā)，且不作為長期維持用藥，使用頻率為：維持 24 周，炎性反應 減輕后應逐漸減小使用頻率及用藥時間，否則會出現(xiàn)高眼壓、晶狀體后囊膜混濁等不 良反應；而非甾體類藥物可做維持用藥，但治療效果有限，并非治療干眼的首選藥 物。人工淚液僅為對癥治療?？紤]到中重度干眼患者的治療周期少則 3、6 個月，多 則 3-10 年甚至 10 年以上，免疫抑制劑的使用是必須的。目前眼用免疫抑制劑（以環(huán)孢素 Restasis 為代表）在我國以往未能廣泛應用，原 因主要有以下幾點：（1）我國醫(yī)院以往使用的眼用免疫抑制劑主

30、要是院內制劑，刺 激性較大，起效慢（3-6 個月），且需自費，患者依從性較低；（2）爆發(fā)之前， 代購比較方便，患者可通過代購獲得 Restasis（3）以往眼用免疫抑制劑臨床價值不夠 明顯，醫(yī)生對其推薦力度不夠強，患者對其信息了解不夠多；（4）眼用免疫抑制劑 治療體驗不佳，導致患者偏向尋求物理治療（如瞼板腺按摩）、強脈沖光治療 （OPT）、熱脈動治療（Lipiflow）和中醫(yī)治療。但是強脈沖光治療基礎療程需要 3-4 次治療，一次約 500 元，每次治療間隔 2-4 周，治療周期不短且價格昂貴，療效一般只能維持 3-6 個月。Lipiflow 則更為昂貴，7- 8 千一次治療，單次治療效果僅維

31、持 912 個月，且有眼部感染或炎癥不適用。因此， 療效明顯、起效快、舒適度好、價格友好的免疫抑制劑眼藥仍被廣大中重度干眼患者 所期待。干眼病藥物市場全球規(guī)模 45 億美金，國內約 10 億人民幣，上升空間巨大。根據(jù) Fortune Business Insights 今年發(fā)布的干眼癥市場調查報告顯示，2020 年全球干眼癥市 場價值高達 45 億美元。未來預計保持 CAGR 6.9%的增速增長，2026 市場規(guī)模將超過 77 億美元。全球范圍內有多家藥企加入干眼病市場，其中不乏諾華、艾伯維等巨頭。 2019 年銷量位于第一梯隊的藥品主要有：OTC 類人工淚液，包括 Allergan 的 Re

32、fresh、 愛爾康的 Systane 和參天的 Hyalein 等；處方藥銷量最高的是以環(huán)孢素為主的抗炎藥。Allergan/AbbVie 的 Restasis（0.05%環(huán)孢素乳狀滴眼液，一種眼用免疫抑制劑） 2003 年上市，2017 達到全球銷售峰值 14.1 億美元。Restasis 暢銷主要原因與 Allergan 出色的營銷推廣能力，2016 年到 2017 年間花費的營銷廣告費用達到了 6.45 億美元。另一方面，Restasis 成功進入美國醫(yī)保，降低了患者負擔，覆蓋了更多的人 群。但是 Restasis 也面臨專利到期的仿制藥競爭風險，2022 年 2 月，F(xiàn)DA 批準了

33、Restasis 的首個仿制藥邁蘭的孢素眼用乳劑 0.05%，后續(xù)還有一系列仿制藥即將獲批。有證據(jù)顯示 Restasis 風險獲益比并不明顯，眼用免疫炎癥抑制劑需要更好的藥 物。2018 年艾爾建撤回 Restasis 在歐盟上市申請時，監(jiān)管認為臨床數(shù)據(jù)療效欠佳。此 外，我國一項 2010 年在中國開展的多中心、隨機、雙盲 0.05% 環(huán)孢素眼用乳劑治療中 重度干眼癥臨床試驗（n=233）顯示，主觀終點與客觀終點改善程度有限：主要終點（相對主觀的患者打分）：8 周用藥組以及安慰劑組的平均總分變化值 分別為-7.89 vs -7.19，相對安慰劑只有改善 9.7%（P0.01）。平均總分指 4

34、個 癥狀包括干燥感、異物感、畏光、灼傷感和 4 個體征（結膜充血、Schirmer 試 驗、BUT 和 CFS）平均分值之和。次要終點（相對客觀的角膜熒光染色，CFS）：第 8 周，試驗組 VS 安慰劑 CFS 平均變化值為-1.07 VS -0.96（基線 1.86 VS 2.10），相對安慰劑改善 11.4% （P=0.05）。CFS 1 = 少于 5 個點狀染色，CFS 2 = 5-20 個點狀染色，CFS 3 = 20-30 個點狀染色。所以試驗患者基線2 代表患者的角膜損傷較輕，也比較容易從這 種情況恢復。因此 0.05% 環(huán)孢素眼用乳劑的療效比較一般。因為即使是輕微角膜損傷，改善

35、也是有限。以及試驗組和安慰劑組的畏光、灼燒感、BUT 值、結膜充血和人工 淚液給藥頻率等指標用藥組以及安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義。1.5.2. HBM9036（特那西普）機制清晰療效干眼病核心治療機制：以淚膜為導向的治療（TFOT）。亞洲干眼協(xié)會（ADES， 亞洲地區(qū)影響力最大的干眼研究學術組織）在共識報告中提出，淚膜不穩(wěn)定是干眼發(fā)炎 生活進展的核心病理機制，淚膜破裂與淚膜不穩(wěn)定是臨床上最為常見的干眼類型。淚 膜由脂質層、水液層和黏蛋白層組成，其中任何一層發(fā)生異常均可導致淚膜不穩(wěn)定而 引起干眼。TFOT 策略在于首先確定哪一層淚膜受到影響，然后進行靶向治療。如地夸 磷索滴眼液等黏蛋白促分泌素藥物

36、可以針對黏蛋白缺乏型干眼進行治療。脂質缺乏型 干眼多伴隨瞼板腺功能障礙（MGD），首要選擇瞼板腺功能恢復療法，如眼瞼清潔和 局部熱敷。淚膜水液層受到影響時需增加淚液量的療法，如使用淚小點栓塞法或選用 促淚液分泌劑。控制炎癥可改善 3 內膜結構功能，在干眼病核心治療方案中不可或 缺。炎癥作為干眼病的重要危險因素，對 3 層淚膜均產生影響，控制炎癥反應可增加 黏蛋白和水液的分泌量，并可改善瞼板腺功能障礙，而持續(xù)性炎癥反應時角膜和結膜 上皮在分泌跨膜型和分泌型黏蛋白的作用下降或消失。以特那西普（和鉑生物）為代表的抗炎藥物能夠填補干眼病視功能障礙治療空白 白。在國內目前治療干眼病最普遍的藥品是非處方滴

37、眼液，也被稱為“人工淚液“，但 只能起到緩解癥狀，滋潤眼睛的作用，并不能從病因解決問題，也不能治療由于淚膜 不穩(wěn)定或者 Stevens-Johnson 綜合征等帶來的嚴重干眼病變造成的視力受損。對于這類 中重度患者來說，需要的是抗炎機制藥物來穩(wěn)定淚膜或者抑制眼部炎癥來恢復受損視力 力。但使用激素治療效果短暫，停藥易復發(fā)，長期服用副作用大；非甾體類抗炎藥療 效有限。目前中國僅一款經審批的靶向炎癥通路的免疫抑制劑用于治療中重度干眼病 （環(huán)孢素滴眼液），過于單一的藥品機制難以預防耐藥出現(xiàn)的后果，對生物藥等新興 療法的需求很大。HBM9036 的分子量僅為 19kDa，具備良好的眼部滲透性，產品穩(wěn)定性

38、高，且通過 工程化改造使其在眼部的組織分布、藥效動力學都得到了優(yōu)化。HBM9036 臨床數(shù)據(jù)相比環(huán)孢素更為出色，并具備以下特性：1）類似安慰劑的安 全性：和安慰劑相似的舒適性評價。2）起效速度快：特納西普從治療開始到顯示持 續(xù)臨床改善的時間只有 4 周，大大短于市占率最高的抗炎藥Restasis 環(huán)孢素滴眼液 的 3-6 個月的起效時間。在中華醫(yī)學會第 25 屆全國眼科學術大會上，和鉑醫(yī)藥公布了 特納西普滴眼液針對中國中重度干眼癥患者的臨床 II 期 VELOS-2 研究結果，整體上與 HanAll 公司在美國進行的 II 期臨床試驗（VELOS-1）結果一致：1） 出色安全性：從 VELOS

39、-2 研究結果來看，除一項與藥物無關的中度不良事件外， 全部不良事件為輕度，最常見的不良事件為結膜炎（6%）和結膜發(fā)紅（6%）。無 論從不良事件的發(fā)生率還是滴劑舒適度評分來看，試驗組與安慰劑（載體溶液） 組都沒有顯著差異。耐受性優(yōu)異，舒適度與安慰劑相似的特點為患者長期治療的 依從性提供了堅實基礎。2） 快速緩解眼部損傷：以角膜染色評分（角膜損傷的衡量標準）衡量的體征在持續(xù) 治療的第 8 周有顯著改善，下角膜熒光素染色法分數(shù)（ICSS）相較基線變化和安 慰劑相比0.610.11 vs. 0.540.11（p=0.65）?？偨悄と旧謹?shù)相較基線變化和安 慰劑相比1.030.21 vs. 0.670

40、.21（相對安慰劑改善 53%，p=0.23）。Schirmer 分 數(shù)改善結果積極 1.870.62 mm vs. 1.280.62 mm（相對安慰劑改善 46%， p=0.5）。淚膜破裂時間（平均差異=1.21 s，p=0.45）。1.5.3. 干眼病藥物市場仍未飽和，國內競爭格局較為良好國內市場不斷擴張，生物醫(yī)藥競爭格局良好。由于目標人群基本一致，上市后 HBM9036 會和環(huán)孢素類藥物直接競爭，目前國內獲批的環(huán)孢素藥物僅有興齊眼藥的茲 潤0.05%環(huán)孢素滴眼液（II）一款。2022 年 0.05% 環(huán)孢素滴眼液（）的銷售預期為 2 億元。后續(xù)可能會有恒瑞/Novaliq 的 CyclA

41、Sol、兆科眼科的環(huán)孢素眼凝膠等產品上市， 都屬于載體改良型環(huán)孢素類藥物。但考慮到未來幾年患者數(shù)量不斷增加，且目前干眼 病的生物藥滲透率較低，提升空間較大，HBM9036 有望憑借對嚴重干眼癥患者的炎癥 舒緩效果，快速起效能力以及類似安慰劑的安全性實現(xiàn)放量。1.5.4. HBM9036 調整后銷售額將達 8 億人民幣我們預計產品由于類消費屬性，生命周期較長，預計將于上市后第 6 年達到成熟 期，后續(xù)每年保持穩(wěn)定 5-10%增長。關鍵假設如下：公司將于 2022 年提交特納西普 BLA 申報，2023 年獲批。接受治療人群比例：嚴重患者約為 10-15%，假設接受治療比例從 2022 年的 0.

42、8%，逐年提升到峰值的 1.8%。生物藥滲透率：生物藥起效快療效好。藥物價格相對較高但是整體還是可負擔 范圍，從上市首年的 RMB 2000/月到第三年進入醫(yī)保 RMB 1000/月，市場有分層 需求，生物藥滲透率最終達到 14.2% 。TNF-a 滲透率：生物藥與 rh-bFGF 平分市場，后續(xù)即使出現(xiàn)新靶點藥物，由于 TNF-a 控制炎癥的機理和效果明確，最終 TNF-a 滲透率仍然達到 50% 。同靶點市場份額：目前國內在研 TNF-a 干眼癥生物藥是公司獨家，可能在上市后 3-4 年出現(xiàn)競品，由于渠道建立成熟最終保持 80%市場份額。2. HBM4003（CTLA-4）：基于調節(jié)性 T

43、 細胞機制的下一代抗體 CTLA-4 療法，體現(xiàn)出 全面提升的安全性及巨大的聯(lián)合治療潛力海通觀點：CTLA-4 作為成熟靶點，多年研究證明調節(jié)性 T 細胞清除機制是 CTLA-4 正確的打開方法。HBM4003 有望憑借其重鏈設計降低在病人體內的暴露量，減小毒副 作用的同時保證了結合以及清除調節(jié)性 T 細胞細胞的能力，早期臨床數(shù)據(jù)顯示單藥以 及聯(lián)用 PD-1 單抗治療晚期黑色素瘤及其他實體瘤更好的抗腫瘤活性和出色安全性，值 得持續(xù)關注。2.1. CTLA-4：機制爭議引起靶點不斷創(chuàng)新CTLA-4（細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4）也稱作 CD152，是一種白細胞分化抗 原，是由 CTLA-4

44、 基因編碼的一種跨膜蛋白質受體，主要表達于活化的 CD4+和 CD8+T 細胞中，同時也在調節(jié)性 T 細胞（調節(jié)性 T 細胞）中表達，部分腫瘤細胞也觀測到 CTLA-4 的表達。CTLA-4 的功能主要有兩個方面：1）抑制 T 細胞反應：主要通過與 CD28 競爭結合 APC 上共同配體 CD80/CD86，并作為免疫檢查點起作用并下調免疫應 答，終止免疫反應；或是通過跨內吞作用：CTLA-4 與 CD80 或 CD86 結合可導致 APC 配 體的跨胞吞作用，導致 APC 表面配體水平降低。2）在調節(jié)性 T 細胞細胞上介導其免 疫抑制能力。調節(jié)性 T 細胞能夠 CTLA-4 依賴性下調 DC

45、 細胞上共刺激分子的表達，從 而使 CD8+T 細胞被 DC 細胞激活時減弱 B7-CD28 的共刺激信號傳導。作為成熟免疫檢查點抑制劑靶點之一，靶向 CTLA-4 抗體機制一直存在爭議：目前 前主流的也是被制藥公司廣泛采用的成藥性思路有兩種。一種是通過空間位阻，阻斷 CTLA-4 與其配體 CD80/CD86 的結合。另一種則是利用抗體 Fc 端介導的 ADCC、ADCP 用反應來選擇性地清除腫瘤環(huán)境中的免疫抑制性的調節(jié)性 T 細胞來發(fā)揮療效，除此之外 由于部分腫瘤細胞也表達 CTLA-4，所以基于 IgG1 的單抗 Fc 段介導的 ADCC 效應可以 直接對腫瘤細胞產生殺傷。在最早研發(fā)的第

46、一代抗體 CTLA-4 單抗中，兩種機制究竟哪種占據(jù)主導因素尚不明確 晰。施貴寶公司的第一代的抗 CTLA-4 抗體，伊匹木單抗（Ipilimumab）為該靶點在全 球隊唯一獲批的單抗藥物。2011 年，被 FDA 批準用于治療晚期黑色素瘤。2020 年，美 國 FDA 批準伊匹木單抗納武單抗聯(lián)合療法作為非小細胞肺癌的一線療法及肝細胞癌 的二線療法。最初普遍認為 Ipilimumab 主要通過阻斷抑制 T 細胞活性的 CTLA-4/B7 信 號通路，從而促進T細胞的激活而發(fā)揮抗腫瘤作用。隨后一系列研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA4 與其配體 CD80/CD86 的結合對有效清除腫瘤來說并不是必需的，Ip

47、ilimumab 的主要 分子機制可能是通過清除腫瘤局部的調節(jié)性 T 細胞（X Du et al., 2018）。另一證據(jù)是 強 ADCC 功能的 Ipilimumab 單抗臨床成功更多，弱 ADCC 功能的曲美木單抗單藥尚未 成功上市。阿斯利康的曲美木單抗（tremelimumab）是幾乎與伊匹木單抗同時進入臨 床的 CTLA-4 單抗，但是曲美木單抗的臨床之路并不順利，目前單藥尚未獲批任何適應 癥。2.2. 雙免療法：ADCC 保留型 CTLA-4 單抗聯(lián)用/雙抗適應癥擴展更為成功為了突破單個免疫檢查點抑制劑所引起的耐藥性、超進展和響應率下降等弊端， 目前全世界藥企正積極探索 PD-(L1

48、)單抗與放化療、靶向藥、其他免疫檢查點抑制劑等 聯(lián)合治療的可能性。PD-(L)1/CTLA-4 免疫雙組合更是其中的熱點。雙免疫聯(lián)合方案“O+Y”組合斬獲多項適應癥。PD-(L)1 和 CTLA-4 組合最經典是納武 利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的“O+Y”組合，目前已有包括肝癌、黑色素瘤、腎癌以及結 直腸癌等多個癌種的適應癥。此外，阿斯利康嘗試用 I 藥（Imfinzi）聯(lián)合其抗 CTLA 單 抗 tremelimumab 的“T+D”方案。雖然于 2022 年在肝癌一線適應癥上有所突破 （HIMALAYA 研究顯示“T+D”比索拉非尼對照組有 OS 收益），但是此前在一線 NSCLC 3 期臨床

49、和膀胱癌 3 期臨床遭遇失敗，適應癥擴展不如“O+Y”組合。2.3. ADCC 增強型 CTLA4 單抗相比 ADCC 保留型 CTLA4 以及雙抗更好的平衡安全性 與療效Ipi+O 藥的聯(lián)合治療安全性不甚理想，設計成 PD-(L)1/CTLA-4 雙抗可以降毒。目前 聯(lián)用的 CTLA-4 單抗存在劑量依賴性毒副作用，使得聯(lián)合療法中，CTLA-4 單抗治療劑量 受到限制。因此，也有采用 CTLA-4/PD-1 雙抗形式來進行減毒。我們認為從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，CTLA-4 雙抗在部分適應癥確實顯示出比聯(lián)合 療法更優(yōu)越的療效和安全性，但是在毒性以及成本仍然有進步空間。單抗組合和雙抗 相比的優(yōu)勢包括

50、：1）ADCC 增強型 CTLA4 單抗能夠更好平衡安全性與療效。雖然雙抗形式降低毒性，但是也限制了 ADCC 功能。因為雙抗設計限制，目前各家雙抗設計都沒有顯著增 加 ADCC 來清除調節(jié)性 T 細胞的功能，不希望在清除 CTLA4 陽性的調節(jié)性 T 細胞的同 時，又清除了 PD1 陽性或 PD-L1 陽性免疫細胞。所以清除調節(jié)性 T 細胞的新一代 CTLA4 抗體更適合聯(lián)合用藥，并且有望通過這一新的作用機制超越雙抗的藥效。2）單抗聯(lián)用的靈活性較高，可以針對患者人群進行不同劑量比例嘗試來尋找最 佳風險獲益比。但雙抗由于效價固定，臨床使用不如單抗靈活。PD-1/CTLA-4 靶點雙 抗主要以

51、PD-1 或者 PD-L1 一端為主，CTLA-4 端親和力減弱來降低毒性，但可能相較劑 量調整最優(yōu)化的單抗組合療效有所削弱。4）目前生產雙抗藥物的成本較單抗藥物要高，雙抗藥物的較高的定價也是其商 業(yè)化的一大挑戰(zhàn)。2.4. HBM4003 為全球首個進入臨床階段的 ADCC 增強型全人源重鏈抗體單重鏈提高腫瘤滲透性，半衰期短增加治療窗口。HBM4003 是抗 CTLA-4 全能源 單克隆重鏈抗體（HCAb），產生自和鉑醫(yī)藥特有的 Harbour Mice平臺。HCAb 相比于 傳統(tǒng)抗體，僅由兩條重鏈組成，每個重鏈包含一個重鏈可變區(qū)和兩個重鏈恒定區(qū) （CH2 和 CH3）。分子量更小的特點使其具

52、有高腫瘤滲透性，獨特的結合表位設計使 其具有高抗原結合親和力。由于 HBM4003 通過 Fc 工程改造縮短半衰期，具有差異化 的藥代動力學特征和持久的藥效動力學效應，使其在提高治療效果的同時顯著降低了 藥物的毒性，擴大了治療窗口。保留 Fc 段的功能，點突變使其 ADCC 效應比 Ipilimumab 強 100 倍。HBM4003 對 腫瘤微環(huán)境中高表達 CTLA-4 的調節(jié)性 T 細胞細胞具有極高的特異性清除作用，驗證了 作用機理的優(yōu)越性：通過在人外周血單個核細胞（PMBC）中進行測定靶細胞的殺傷 或者吞噬作用發(fā)現(xiàn)，HBM4003 抗體相比 Ipilimumab 類似物在 1/100 的濃度就引發(fā)了交易 強的殺傷效價（potency）。除此之外，HBM4003 抗體能夠達到的 ADCC 效力 （efficacy）約 60%，比 Ipilimumab 類似物的 30%左右高出將近一半。約 1/35 的體內 AUC 使 HBM4003 暴露量遠遠低于 Ipilimumab 單抗。臨床前數(shù)據(jù) 顯示，與 Ipilimumab 單抗相比，較低劑量的 HBM4003 就能夠顯著抑制體內腫瘤生長， 延長生存期，這預示著 HBM4003 在臨床中可以通過低劑