《生物化學(xué)》39 細(xì)胞代謝與基因表達(dá)調(diào)控

1、第39章 細(xì)胞代謝與基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞代謝是一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。細(xì)胞代謝包括物質(zhì)代謝、能量代謝和信息代謝三方面。生物體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)在三種不同的水平上進(jìn)行： 分子水平調(diào)節(jié) 細(xì)胞水平調(diào)節(jié) 多細(xì)胞整體水平調(diào)節(jié) 所有調(diào)節(jié)機(jī)制都是在蛋白質(zhì)（還有RNA）的作用下進(jìn)行的，即與基因的表達(dá)調(diào)控有關(guān)。第39章 細(xì)胞代謝與基因表達(dá)調(diào)控一、細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)二、酶活性的調(diào)節(jié)三、細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)代謝途徑的分隔控制四、細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)五、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)一、細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（一）代謝途徑交叉形成網(wǎng)絡(luò)（二）分解代謝和合成代謝的單向性（三）ATP是通用的能量載體（四）NADPH以還原力形式攜帶能量（五）代謝的基本要略（一）代謝途徑交

2、叉形成網(wǎng)絡(luò)1、糖代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系2、脂肪代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系3、糖代謝與脂肪代謝的相互聯(lián)系4、核酸和其它物質(zhì)代謝的相互關(guān)系5、糖、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)及核酸代謝的相互關(guān)系糖代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系糖 -酮酸 氨基酸 蛋白質(zhì) NH3蛋白質(zhì) 氨基酸 -酮酸 糖（生糖氨基酸）脂肪代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互關(guān)系脂肪甘油磷酸二羥丙酮脂肪酸乙酰CoA氨基酸碳架氨基酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)氨基酸酮酸或乙酰CoA脂肪酸脂肪（生酮氨基酸）糖代謝與脂肪代謝的相互聯(lián)系糖乙酰CoA，NADPH脂肪酸磷酸二羥丙酮-磷酸甘油脂肪有氧氧化酵解從頭合成脂肪甘油磷酸二羥丙酮糖代謝脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖 (植物)乙醛酸循環(huán)-氧化糖

3、異生TCA核酸和其它物質(zhì)代謝的相互關(guān)系 核酸是細(xì)胞內(nèi)重要的遺傳物質(zhì)，控制著蛋白質(zhì)的合成，影響細(xì)胞的成分和代謝類(lèi)型。 核酸生物合成需要糖和蛋白質(zhì)的代謝中間產(chǎn)物參加，而且需要酶和多種蛋白質(zhì)因子。 各類(lèi)物質(zhì)代謝都離不開(kāi)具備高能磷酸鍵的各種核苷酸，如ATP是能量和磷酸基轉(zhuǎn)移的重要物質(zhì)；UTP參與多糖的合成；CTP參與磷脂合成；GTP參與蛋白質(zhì)合成與糖異生作用。 核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP）。糖、 脂、蛋白質(zhì)及核酸代謝相互關(guān)系PEP丙酮酸生酮氨基酸-酮戊二酸核糖-5-磷酸 甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨丙氨酸 甘氨酸絲氨酰蘇氨酸半胱氨酸 氨基酸6-磷酸葡

4、萄糖磷酸二羥丙酮乙酰CoA甘油脂肪酸膽固醇亮氨酸賴(lài)氨酸酪酰氨色氨酸苯丙氨酸異亮氨酸亮氨酸色氨酸乙酰乙酰CoA脂肪核苷酸天冬氨酸天冬酰氨天冬氨酸苯丙酰氨酪氨酸異亮氨酸甲硫酰氨蘇氨酸纈氨酸琥珀酰CoA蘋(píng)果酸草酰乙酸檸檬酸異檸檬酸乙醛酸蛋白質(zhì)淀粉、糖原核酸生糖氨基酸谷氨酰氨組氨酸脯氨酸精氨酸谷氨酸延胡索酸琥珀酸丙二酸單酰CoA1-磷酸葡萄糖（二）分解代謝和合成代謝的單向性 代謝途徑中大量生化反應(yīng)都能可逆進(jìn)行。然而，實(shí)際上整個(gè)代謝過(guò)程是單向的，分解和合成代謝各有其自身的途徑。在一條代謝途徑中，某些關(guān)鍵部位的正反應(yīng)和逆反應(yīng)往往是由兩種不同的酶所催化，這些反應(yīng)稱(chēng)為相對(duì)獨(dú)立的單向反應(yīng)。 合成吸能反應(yīng) 降解放

5、能反應(yīng) 糖代謝中的單向反應(yīng) 脂肪酸代謝中的單向反應(yīng)糖分解和糖異生途徑中相對(duì)獨(dú)立的單向反應(yīng) 糖原（或淀粉）1-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1，6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸二羥丙酮2磷酸烯醇丙酮酸2丙酮酸葡萄糖己糖激酶果糖激酶二磷酸果糖磷酸酯酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶6-磷酸葡萄糖2草酰乙酸PEP羧激酶脂肪酸代謝中的單向反應(yīng)乙酸 + ATP + CoA乙酰-CoA + AMP + PPi硫激酶乙酸 + CoA乙酰-CoA + H2O硫酯酶丙二酸單酰-CoA+ ADP + PPi 乙酰-CoA +CO2 + ATP乙酰-CoA羧化酶 丙二酸單酰-CoA丙二酸單酰-CoA脫羧酶乙酰-

6、CoA + CO2（三）ATP是通用的能量載體ATPADP+Pi太陽(yáng)能化學(xué)能生物合成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)膜運(yùn)輸ATP攜帶能量由能源傳遞給細(xì)胞的需能過(guò)程（四）NADPH以還原力形式攜帶能量NADPH+H+NADP+分解代謝還原性有機(jī)物還原性生物合成反應(yīng)氧化物氧化前體還原性生物合成產(chǎn)物通過(guò)NADPH循環(huán)將還原力由分解代謝轉(zhuǎn)移給生物合成反應(yīng)（五）代謝的基本要略 代謝的基本要略在于形成ATP、還原力和構(gòu)造單元以用于生物合成。 由ATP、還原力和構(gòu)造單元可合成各類(lèi)生物分子，并進(jìn)而裝配成生物不同層次的結(jié)構(gòu)。生物合成和生物形態(tài)建成是一個(gè)耗能和增加有序結(jié)構(gòu)的過(guò)程，需要由物質(zhì)流、能量流和信息流來(lái)支持。 小分子化合物分解成共

7、同的中間產(chǎn)物（如丙酮酸、乙酰CoA等） 共同中間物進(jìn)入三羧酸循環(huán),氧化脫下的氫由電子傳遞鏈傳遞生成H2O，釋放出大量能量，其中一部分通過(guò)磷酸化儲(chǔ)存在ATP中。大分子降解成基本結(jié)構(gòu)單位脂肪葡萄糖、其它單糖三羧酸循環(huán)電子傳遞（氧化）蛋白質(zhì)脂肪酸、甘油多糖氨基酸乙酰CoAe-磷酸化+PiNADPH 生物氧化的三個(gè)階段丙酮酸二、酶活性的調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的各種代謝變化都是由酶驅(qū)動(dòng)的。酶有兩種功能：其一，催化各種生化反應(yīng)，是生物催化劑；其二，調(diào)節(jié)和控制代謝的速度、方向和途徑，是新陳代謝的調(diào)節(jié)元件。酶對(duì)細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)主要有兩種方式：一種是通過(guò)激活或抑制以改變細(xì)胞內(nèi)已有酶分子的催化反應(yīng)；另一種是通過(guò)影響酶分子的合

8、成或降解，以改變酶分子的含量。這種“酶水平”的調(diào)節(jié)機(jī)制，是代謝最關(guān)鍵調(diào)節(jié)。二、酶活性的調(diào)節(jié)（一）酶促反應(yīng)的前饋和反饋（二）產(chǎn)能反應(yīng)與需能反應(yīng)的調(diào)節(jié)（三）酶活性的特異激活劑和抑制劑（四）蛋白酶解對(duì)酶活性的影響（五）酶的共價(jià)修飾與連續(xù)激活（一）酶促反應(yīng)的前饋和反饋 前饋（feedforward ）和反饋（feedback ）是來(lái)自電子工程學(xué)的術(shù)語(yǔ)，前者的意思是“輸入對(duì)輸出的影響”，后者的意思是“輸出對(duì)輸入的影響”，這里分別借用來(lái)說(shuō)明底物和代謝產(chǎn)物對(duì)代謝過(guò)程的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)可能是正調(diào)控，也可能是負(fù)調(diào)控，其調(diào)節(jié)機(jī)理是通過(guò)酶的變構(gòu)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。S0SnS2S1E0E1En-1或+或+反饋前饋反饋調(diào)節(jié)

9、中酶活性調(diào)節(jié)的機(jī)制代謝物別構(gòu)中心活性中心6-磷酸葡萄糖對(duì)糖原合成的前饋激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原 合成酶ATP ADP UTP UDPG 葡萄糖丙酮酸羧化酶乙酰CoA磷酸烯醇式丙酮酸1，6-二磷酸果糖草酰乙酸-酮戊二酸檸檬酸天冬氨酸氨基酸蛋白質(zhì)嘧啶核苷酸核酸 氨甲酰天冬氨酸+磷酸烯醇式丙酮酸羧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)控制氨基酸合成的反饋調(diào)控氨甲酰磷酸分支酸脫氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤蘚糖-4-磷酸脫氫奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸 +預(yù)苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高絲氨酸氨基

10、苯甲酸氧化亞氮反硝化作用（二）產(chǎn)能反應(yīng)與需能反應(yīng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)許多代謝反應(yīng)受到能量狀態(tài)的調(diào)節(jié)。ATP、ADP和無(wú)機(jī)磷酸鹽廣泛參與細(xì)胞的各種能量代謝。通常產(chǎn)能反應(yīng)與ADP的磷酸化相偶聯(lián)，需能反應(yīng)則與ATP高能磷酸鍵的水解相偶聯(lián)。因此ATP與ADP和Pi 的濃度比值A(chǔ)TP/ADPPi，成為細(xì)胞能量狀態(tài)的一種指標(biāo)，被稱(chēng)為ATP系統(tǒng)的質(zhì)量作用比。糖酵解與三羧酸循環(huán)途徑的調(diào)節(jié)丙酮酸 G細(xì)胞液檸檬酸乙酰CoA檸檬酸草酰乙酸-酮戊二酸乙酰CoA丙酮酸 線粒體 G-6-P F-6-P F-1.6-2P 磷酸果糖激酶 PEPADP+Pi ATPADP+Pi ATP NADH O2ATP ADP+PiAMP + A

11、TP 2ADP PiPi PEP 羧激酶+-+- 己糖激酶 丙酮酸脫氫酶 檸檬酸合成酶-酮戊二酸 脫氫酶（五）酶的共價(jià)修飾與連續(xù)激活 酶的可逆共價(jià)修飾是調(diào)節(jié)酶活性的重要方式。 酶分子中的某些基團(tuán)，在其它酶的催化下，可以共價(jià)結(jié)合或脫去，引起酶分子構(gòu)象的改變，使其活性得到調(diào)節(jié)，這種方式稱(chēng)為酶的共價(jià)修飾。目前已知有六種修飾方式：磷酸化/去磷酸化，乙?；?去乙酰化，腺苷?；?去腺苷酰化，尿苷?；?去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/還原(2SH)。（五）酶的共價(jià)修飾與連續(xù)激活酶的可逆共價(jià)修飾中最重要、最普遍的調(diào)節(jié)是對(duì)靶蛋白的磷酸化。催化此反應(yīng)的酶稱(chēng)為蛋白激酶，由ATP供給磷酸基和能量，磷酸基

12、轉(zhuǎn)移到靶蛋白特異的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上。蛋白的脫磷酸是蛋白磷酸酯酶催化水解反應(yīng)將磷酸脫下。激酶ATPADP磷酸化酶 b（無(wú)活性）磷酸化酶a P（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP三、細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)代謝途徑的分隔控制（一）細(xì)胞結(jié)構(gòu)和酶的空間分布（二）細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)和控制作用（三）蛋白質(zhì)的定位控制（一）細(xì)胞結(jié)構(gòu)和酶的空間分布線粒體:丙酮酸氧化;三羧酸循環(huán);-氧化;呼吸鏈電子傳遞;氧化磷酸化細(xì)胞質(zhì):酵解;磷戊糖途徑;糖原合成;脂肪酸合成;細(xì)胞核:核酸合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng):蛋白質(zhì)合成;磷脂合成動(dòng)物細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝途徑（二）細(xì)胞膜結(jié)構(gòu) 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)和控制作用1、控制跨膜離子濃度梯度和電位梯度2、控制細(xì)胞和細(xì)

13、胞器的物質(zhì)運(yùn)輸3、內(nèi)膜系統(tǒng)對(duì)代謝途徑的分隔作用4、膜與酶的可逆結(jié)合四、細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)（一）門(mén)控離子通道和神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo) - 生理學(xué) 內(nèi)容（二）激素和遞質(zhì)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 甾醇類(lèi)激素作用原理 肽類(lèi)激素通過(guò)cAMP-蛋白激酶調(diào)節(jié) 通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的信號(hào)途徑 當(dāng)激素或神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（G蛋白）將信息轉(zhuǎn)給效應(yīng)器，產(chǎn)生第二信使，才能激活細(xì)胞內(nèi)有關(guān)的酶系統(tǒng)。（三）細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)- 細(xì)胞生物學(xué) 內(nèi)容甾醇類(lèi)激素作用原理示意圖人 體 主 要 內(nèi) 分 泌 腺 垂體甲狀腺腎上腺睪丸卵巢胰腺胸腺松果體腦垂體腦垂體是人體最重要的內(nèi)分泌腺，所產(chǎn)生的激素不但與身體骨骼和軟組織的生長(zhǎng)有關(guān)，且可影響其它內(nèi)分

14、泌腺（甲狀腺、腎上腺、性腺）的活動(dòng)。腦垂體分前、中、后葉三部分，各部分都有明確的分工。腦垂體細(xì)胞分泌的激素主要有7種，如生長(zhǎng)激素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、催產(chǎn)素、黑色細(xì)胞刺激素和促性腺素等，這些激素對(duì)代謝、生殖、發(fā)育、生長(zhǎng)等有重要作用。垂體激素的主要功能如下： 1、 生長(zhǎng)激素：促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼生長(zhǎng) 2、催乳素：促進(jìn)乳房發(fā)育成熟和乳汁分泌 3、 促甲狀腺激素：控制甲狀腺，促進(jìn)甲狀腺激素合成和釋放，刺 激甲狀腺增生，細(xì)胞增大，數(shù)量增多 4、 促性腺激素：控制性腺，促進(jìn)性腺的生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)節(jié)性激素的合 成和 分泌等。 5、促腎上腺皮質(zhì)激素：控制腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)腎上腺皮

15、質(zhì)激素合成和 釋放，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增生 6、 卵泡刺激素：促進(jìn)男子睪丸產(chǎn)生精子，女子卵巢生產(chǎn)卵子 7、黃體生成素：促進(jìn)男子睪丸制造睪丸酮，女子卵巢制造雌激素、孕 激素，幫助排卵 8、黑色素細(xì)胞刺激素：控制黑色素細(xì)胞，促進(jìn)黑色素合成 9、抗利尿激素：管理腎臟排尿量多少，升高血壓 10、催產(chǎn)素：促進(jìn)子宮收縮，有助于分娩 肽類(lèi)激素通過(guò)cAMP-蛋白激酶調(diào)節(jié)代謝示意圖 ATP cAMP+PPi內(nèi)在蛋白質(zhì)的磷酸化作用改變細(xì)胞的生理過(guò)程細(xì)胞膜細(xì)胞膜cR蛋白激酶（無(wú)活性）c+RcAMP蛋白激酶（有活性）受體環(huán)化酶激素G蛋白動(dòng) 畫(huà)五、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)（一）原核生物基因表達(dá)的調(diào)節(jié)（二）真核生物基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

16、操縱子原核基因表達(dá)的協(xié)同單位操縱子結(jié)構(gòu)基因（編碼蛋白質(zhì)，S）控制部位操縱基因（operator, O）啟動(dòng)子（premotor, P） 酶誘導(dǎo)和阻遏的操縱子模型大腸桿菌乳糖操縱子模型原核生物基因表達(dá)的調(diào)節(jié)原核生物酶合成調(diào)節(jié)的遺傳機(jī)制操縱子學(xué)說(shuō)B.有活性阻遏蛋白加誘導(dǎo)劑 （酶誘導(dǎo)時(shí)）A.有活性阻遏蛋白C.無(wú)活性阻遏蛋白D.無(wú)活性阻遏蛋白加輔阻遏劑 （酶阻遏時(shí)）操縱基因啟動(dòng)基因調(diào)節(jié)基因結(jié)構(gòu)基因 阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白結(jié)合在操縱基因上，結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)誘導(dǎo)物誘導(dǎo)物與阻遏蛋白結(jié)合,使阻遏蛋白不能結(jié)合在操縱基因上，結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操縱基因結(jié)合, 結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)阻遏蛋白(無(wú)

17、活性)酶蛋白mRNA代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結(jié)合,從而使阻遏蛋白能夠結(jié)合在操縱基因,結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)代謝產(chǎn)物酶誘導(dǎo)和阻遏的操縱子模型 大腸桿菌能夠利用乳糖作為它的唯一碳源，這就要求合成代謝乳糖的有關(guān)酶類(lèi)（-半乳糖苷酶、-半乳糖苷透性酶和-半乳糖苷轉(zhuǎn)乙酰酶），使乳糖能夠進(jìn)入大腸桿菌細(xì)胞，并將乳糖水解為半乳糖和葡萄糖。 大腸桿菌乳糖操縱子包括啟動(dòng)子、操縱基因和三個(gè)結(jié)構(gòu)基因。大腸桿菌乳糖操縱子調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結(jié)構(gòu)基因PLacZLacYLacamRNA 阻遏蛋白 （變構(gòu)蛋白） （有活性）基 因 關(guān) 閉啟動(dòng)子ORPLacZLacYLaca調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子ORmRNAZmRNAYmRNAa

18、阻遏蛋白（無(wú)活性） 基 因 表達(dá)mRNAA、乳糖操縱子的結(jié)構(gòu)B、乳糖酶的誘導(dǎo) 乳糖 阻遏蛋白（有活性）-半乳糖苷酶-半乳糖苷透性酶-半乳糖苷轉(zhuǎn)乙酰酶大腸桿菌乳糖操縱子模型乳糖操縱子的降解物阻遏 乳糖操縱子對(duì)代謝降解產(chǎn)物非常敏感，易受降解物的阻遏。當(dāng)大腸桿菌在含有葡萄糖和乳糖的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)時(shí)，優(yōu)先利用葡萄糖，而不利用乳糖。只有當(dāng)葡萄糖耗盡后，才利用乳糖，這一現(xiàn)象被稱(chēng)之為葡萄糖效應(yīng)。后來(lái)弄清是葡萄糖的降解產(chǎn)物引起的，所以又稱(chēng)為降解物阻遏。乳糖操縱子的降解物阻遏 RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基 因 表達(dá)CAP基因結(jié)構(gòu)基因TCRP(CAP)OCAP結(jié)合部位 RNA聚合酶TcAMP -CAPP葡萄糖分解代謝產(chǎn)物腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5-AMP抑制激活葡萄糖降解物與cAMP的關(guān)系cAMP CAP：降解物基因活化蛋白（catabolic gene activation protein） CRP：環(huán)腺苷酸受體蛋白（cycilic AMP receptor protein）降低cAMP濃度使CAP呈失活狀態(tài)-半乳糖苷酶-半乳糖苷透性酶-半乳糖苷轉(zhuǎn)乙酰酶啟動(dòng)子調(diào)節(jié)基因操縱基因大腸桿菌色氨酸操縱子的衰減作用的可能機(jī)制 Trp密碼子111232233444核糖體核糖體轉(zhuǎn)錄