中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則

1、中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則（2015 版中國藥典）本指導(dǎo)原則提供了中藥中有害殘留物最大限量制定的有關(guān)理論依據(jù)， 最大限量理論值計(jì)算方法和有關(guān)影響限量制定的因素。主要適用于中藥材 及其飲片中有害殘留物限量的制定，其他藥品中有害殘留物最大限量的制 定可參考本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中的有害殘留物系指：殘留農(nóng)藥、重金屬及有害元素、生 物毒素等。一、概述中藥品種的原材料大多源于自然環(huán)境下生長的植物、動(dòng)物或礦物，其 存在有害殘留物質(zhì)或污染物質(zhì)的概率較高。中藥中有害殘留物或污染物的 種類主要是殘留農(nóng)藥、重金屬和生物毒素等。重金屬及有害元素主要是指 鉛（Pb）、汞（Hg）、鎘（Cd）、銅（Cu）、銀（Ag）

2、、鉍（Bi ）、銻（Ti ）、 錫（Sn）、砷（As ）等。生物毒素主要指黃曲霉毒素（aflatoxin , AF）等， 黃曲 霉毒素是由真菌黃曲霉（ Aspergillus flavus ）和寄生曲霉 （Aspergillus parasiticus ）產(chǎn)生的一類代謝產(chǎn)物 ，廣泛存在于自然界中。有害殘留物限量制定主要依賴于風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果。風(fēng)險(xiǎn)評估是在有害殘 留物的毒理學(xué)、流行病學(xué)和其他相關(guān)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過對污染物暴露情 況和可能的膳食攝入量等信息進(jìn)行綜合分析評價(jià)，針對風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)確定有害 殘留物人體暴露危害的一種方法。風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果是有害殘留物限量制定的 重要依據(jù)。每日允許攝入量（acceptab

3、le daily intake, ADI）是國際上通用的術(shù) 語，已被很多國家和國際組織所使用。世界衛(wèi)生組織 /世界糧食及農(nóng)業(yè)組織（ World Health Organization/Food and Agriculture Organization of the Uni ted Na tions, WHO/FAO )和(或)其他國家或組織公布了絕大部分有關(guān) 農(nóng)藥和重金屬的ADI值，可供參考。ADI般來源于敏感動(dòng)物長期毒性實(shí)驗(yàn) 中獲得的無明顯毒性作用劑量 (no observed adverse effect level， NOAEL)， NOAEL除以適宜的安全因子即為 ADI，通常將安全因

4、子設(shè)定為10X10,即人 和動(dòng)物的種間差異為 10 倍，不同人體間的個(gè)體差異為 10 倍。選擇安全因 子時(shí)，除考慮種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮有害殘留物的毒性程度、 暴露方式等因素，對安全因子進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆糯蠡蚩s小。相對于一般毒性污 染物，具有遺傳毒性、致癌性的有害殘留物，安全因子也更大，可增加至 100010000，限值的制定更為嚴(yán)格。參考劑量( reference dose ， RfD )也是風(fēng)險(xiǎn)評估中的常用術(shù)語，是對 人類暴露風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的一個(gè)估計(jì)值。意義基本等同于 ADI 。N0AEL 是在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測指標(biāo)未觀察 到任何與受試樣品有關(guān)的毒性作用的最大劑量。 N0

5、AEL 是通過動(dòng)物毒理學(xué) 試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的一個(gè)重要參數(shù)，在制定化學(xué)物質(zhì)的安全限量時(shí)起著重要作 用。對于同一化學(xué)物質(zhì)，在使用不同種屬動(dòng)物、暴露方法、接觸時(shí)間和觀 察指標(biāo)時(shí)，會(huì)得到不同的N0AEL。因此，在表示這個(gè)毒性參數(shù)時(shí)應(yīng)注明具體試驗(yàn)條件。隨著檢測手段的進(jìn)步和更 為敏感的觀察指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)， NOAEL 也會(huì)不斷更新。二、最大限量理論值計(jì)算公式 有害殘留物限量制定是以毒理學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合殘留物的暴露情況 和人類日常膳食攝入情況，進(jìn)行分析評估的結(jié)果。有害殘留物的毒性程度 是限量控制考慮的首要因素。殘留物的動(dòng)物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，中藥品種的 藥物劑量和人類經(jīng)膳食日常攝入量是推導(dǎo)有害殘留物最大限量理論值計(jì)

6、算公式的主要依據(jù)。通過以下公式計(jì)算得到的結(jié)果是有害殘留物最大限量 的理論計(jì)算值，在有害殘留物最大限量制定過程中，還應(yīng)結(jié)合其他影響因 素進(jìn)行綜合評價(jià)后，確定最終限量標(biāo)準(zhǔn)。農(nóng)藥殘留量建立農(nóng)藥殘留量限值標(biāo)準(zhǔn)時(shí) ，可按照下列公式計(jì)算其最大限量理論值 ：L=AW/100M式中 L 為最大限量理論值（ mg/kg）；A 為每日允許攝人量（ mg/kg ）；W 為人體平均體重（ kg ），般按 60kg 計(jì)；M 為中藥材（飲片）每日人均可服用的最大劑量（kg ）；100 為安全因子，表示每日由中藥材及其制品中攝取的農(nóng)藥殘 留量不大于日總暴露量（包括食物和飲用水）的1% 。重金屬及有害元素 建立重金屬及有害元

7、素限值標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可按照下列公式計(jì)算其最大限量 理論值：L=AW/10M式中 L 為最大限量理論值（ mg/kg）；A 為每日允許攝入量（ mg/kg ）；W 為人體平均體重（ kg ），一般按 60kg 計(jì)；M 為中藥材（飲片）每日人均可服用的最大劑量（kg ）；10 為安全因子，表示每日由中藥材及其制品中攝取的重金 屬量不大于日總暴露量（包括食物和飲用水）的 10% 。由于重金屬在人體的半衰期較長，并且在長期的暴露過程中，每日攝入量或每周攝入量微小。因此，WHQ和FAO有時(shí)不設(shè)立ADI,而以每周耐受 攝入量（provisional tolerable weekly intake， PTWI）（

8、單位：|J g/kg b.w.） 或每月耐受攝入量（provisional tolerable mon thly in take，PTMI）（單位： J g/kg b.w. ） 代替。 此時(shí)， ADI 可以通過 PTWI 或 PTMI 換算得到。 ADI=PTWI/7/1000 或 ADI=PTMI/30/1000 。黃曲霉毒素 由于黃曲霉毒素毒性強(qiáng)，目前國際上不建議設(shè)定黃曲霉毒素的安全耐 受量和無毒作用劑量，也無最大限量理論值計(jì)算公式，限量越低越好。黃 曲霉毒素限量標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)根據(jù)具體品種和具體污染狀況，參考相關(guān)品 種國外藥典和各國、各國際組織相關(guān)限量標(biāo)準(zhǔn)等規(guī)定，盡可能的將其限量 控制在最

9、低范圍內(nèi)，以降低安全風(fēng)險(xiǎn)。通常要求規(guī)定黃曲霉毒素 B 和黃曲1霉毒素 B 、黃曲霉毒素 B 、黃曲霉毒素 G 、黃曲霉毒素 G 總和的限量標(biāo)準(zhǔn)。 1212三、限量制定的影響因素 有害殘留物的限量制定，除了應(yīng)用上述計(jì)算公式得到最大限量理論值 外，還應(yīng)考慮其他影響因素，進(jìn)行綜合評價(jià)后，確定其標(biāo)準(zhǔn)限值。各國家 和國際組織對于已經(jīng)規(guī)定的農(nóng)藥、重金屬等最大殘留限量，也會(huì)定期根據(jù) 影響因素進(jìn)行調(diào)整。影響因素包括但不限于以下幾方面。毒性程度的影響 殘留物的毒性越大，其對人類的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此， 在最大限量理論值的計(jì)算中，毒性越大，設(shè)定的安全因子就會(huì)越大，限量 的控制也更為嚴(yán)格。相對于一般毒性污染物，具有遺傳毒

10、性、致癌性的有 害殘留物，危害更大。對于具有遺傳毒性或致癌性的物質(zhì)，在理論上已逐 漸趨向于不建議制定ADI。即無論攝入量多少，都具有風(fēng)險(xiǎn)。但在實(shí)踐中， 很多情況下，又不可能實(shí)現(xiàn)這些毒性物質(zhì)的零殘留。因此，其限量值建議 越小越好，限量值體現(xiàn)的是為保障作物作為生產(chǎn)供應(yīng)而應(yīng)達(dá)到的最小殘留 量，而不是安全劑量。暴露水平的影響 從毒理學(xué)角度考慮，暴露量越大，暴露時(shí)間越長、 頻次越高的有害殘留物，帶來的風(fēng)險(xiǎn)就越大，其最 大殘留量控制應(yīng)越嚴(yán) 格。中藥材、飲片及制劑的服用量和日暴露量均存在差異，所以，其最大 殘留限量控制會(huì)不相同。此外，用藥途徑和適應(yīng)證人群不同，也會(huì)影響限 量的制定。直接進(jìn)入體循環(huán)的藥物，重癥

11、疾病或長期服用的藥物，兒童、 孕婦、老人使用的藥物等，應(yīng)嚴(yán)格控制殘留物標(biāo)準(zhǔn)限值。殘留水平的影響 有害殘留物限值的規(guī)定應(yīng)根據(jù)殘留的具體情況 ，在 保障安全的前提下，科學(xué)地制定有害殘留物限量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)方式的影響 中藥的質(zhì)量受農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、中藥材的炮制方法、制備 工藝、儲(chǔ)存等因素影響。可能會(huì)引入或消除一些有害殘留物。四、最大限量制定的一般步驟確定每日允許攝入量對于一個(gè)具體的有害殘留物限量的確定，首先要獲得有害殘留物的動(dòng) 物長期毒性評價(jià)信息或人體流行病學(xué)信息，從動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中 確立有害殘留物的NOAEL，然后，通過NOAEL推算ADI。若該殘留物的ADI 值已經(jīng)被有關(guān)國際組織或其他國家公布，則可直接參考其數(shù)值。計(jì)算最大限量的理論值在確定的 ADI 值基礎(chǔ)上，通過上述推薦的有關(guān)農(nóng)藥殘留或重金屬及有 害元素最大限