中國創(chuàng)新藥與CRO發(fā)展前景分析：醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)調(diào)整、抗體藥物、生物制品及本土CRO向海外看齊圖

1、中國創(chuàng)新藥與CRO發(fā)展前景分析：醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)調(diào)整、抗體藥物、生物制品及本土CRO向海外看齊圖 政府對藥械創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)大力支持，國務(wù)院和國家食藥監(jiān)總局相繼發(fā)出關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見、關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關(guān)政策、關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策和關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策等一系列文件以及支持性的政策，使創(chuàng)新藥械審批進(jìn)一步加快，國內(nèi)藥械企業(yè)和分析機(jī)構(gòu)創(chuàng)新積極性不斷提高，我國進(jìn)入藥械創(chuàng)新發(fā)展的“加速期”。鼓勵、推動創(chuàng)新的重磅政策政策時間內(nèi)容優(yōu)勢關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審批制度的意見2015.8提高上市藥

2、品審批標(biāo)準(zhǔn)，推進(jìn)仿制藥一致性評價，鼓勵創(chuàng)新（制度、審評創(chuàng)新）鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，提升新藥研發(fā)效率關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見2016.2對創(chuàng)新藥和臨床急需藥品進(jìn)行優(yōu)先審評優(yōu)先審評制度減少了新藥排隊時間、提高研發(fā)效率、加快新藥上市化學(xué)藥品注冊分類改革2016.3新 5 類：根據(jù)風(fēng)險程度分為創(chuàng)新藥和仿制藥，根據(jù)原創(chuàng)性分為創(chuàng)新藥和改良型新藥嚴(yán)格定義創(chuàng)新藥：結(jié)構(gòu)明確的新化學(xué)實體藥品上市許可持有人MAH2016.6生產(chǎn)權(quán)和上市權(quán)分離（批件持有人和生產(chǎn)企業(yè)分離）解放創(chuàng)新：輕資產(chǎn)研發(fā)型企業(yè)有望脫穎而出，CMO、CRO、CSO 專業(yè)分工迎來發(fā)展機(jī)遇關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新

3、的意見2017.10加快臨床急需藥品和醫(yī)療器械的上市審評速度、解決公眾用藥需求、鼓勵創(chuàng)新等 6 大方面提高我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展水平，激發(fā)醫(yī)藥研發(fā)的活力，解決臨床急需藥品和醫(yī)療器械短缺難題接受藥 品境外 臨床試驗數(shù)據(jù)的2018.7對接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的適用范圍、基本原則、完整性要求、數(shù)據(jù)提交的技術(shù)要求以及接受程度均給予明確鼓勵創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行全球多中心的臨床試驗中華人民共 和國藥品管理法2019.8鼓勵具有新的治療機(jī)理，治療嚴(yán)重危及生命的疾病、罕見病的新藥和兒童用藥的研制；對臨床急需的短缺藥、防治重大傳染病和罕見病等疾病的新藥、兒童用藥開設(shè)綠色通道，優(yōu)先審評審批。強(qiáng)調(diào)藥品的治療價值，鼓勵研發(fā)創(chuàng)

4、新，加速創(chuàng)新藥上市流程數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 一、醫(yī)保改革 2019 年 8 月，醫(yī)保局發(fā)布國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄，是我國繼 2000 年、2004 年、2009 年、2017 年后的第五版醫(yī)保目錄。常規(guī)準(zhǔn)入品種方面，2019 版目錄包括西藥 1322 個、中成藥 1321 個，總數(shù)較 2017 版目錄差別不大，但調(diào)出、調(diào)入的品種數(shù)量較多，其中新增的 148 個品種覆蓋了要優(yōu)先考慮的國家基本藥物、癌癥及罕見病等重大疾病治療用藥、慢性病用藥、兒童用藥等，藥品結(jié)構(gòu)進(jìn)一步改善。 談判準(zhǔn)入品種方面，2017 年和 2018 年，醫(yī)保目錄通過談判方式分別納入了 36 個和17 個藥

5、品，此次調(diào)整初步確定 128 個藥品納入擬談判準(zhǔn)入范圍，治療領(lǐng)域主要涉及癌癥、罕見病等重大疾病、丙肝、乙肝以及高血壓、糖尿病等慢性病等。對于 2017年談判準(zhǔn)入的、協(xié)議將于 2019 年底到期且目前尚無仿制藥上市的 31 個藥品的續(xù)約談判也將同步進(jìn)行。 從全世界范圍而言，醫(yī)保藥品目錄動態(tài)調(diào)整機(jī)制早已被世界上多數(shù)國家采用，美國、法國的新藥從上市到進(jìn)入報銷目錄的時間是 6 個月左右，日本是 3 個月，德國、英國僅為 1 個月。在世界發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，醫(yī)療市場競爭高度激烈又受到嚴(yán)格監(jiān)管，醫(yī)保藥品目錄是各方極為重要的保障醫(yī)療質(zhì)量和控費(fèi)的手段，而動態(tài)調(diào)整機(jī)制是國際上大多數(shù)國家采用的做法，有諸多成功的經(jīng)驗可

6、以借鑒。目前我國醫(yī)保目錄調(diào)整頻率逐步加快，創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保時間縮短，有望快速實現(xiàn)放量。 2018 年下半年，由國家醫(yī)保局牽頭針對 32 個仿制藥品種進(jìn)行了 11 個城市的帶量采購，除 6 個產(chǎn)品流標(biāo)以外，剩余產(chǎn)品以平均 52%的降幅中標(biāo)，仿制藥利潤空間被大幅壓縮，醫(yī)藥板塊也因帶量采購出現(xiàn)大幅回調(diào)。到 2019 年四月中旬，25 個中選品種在 11 個試點(diǎn)地區(qū)采購總量達(dá)到了 4.38 億片，總金額達(dá) 5.33 億，完成約定采購總量的 27.31%，采購進(jìn)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出市場預(yù)期。 在我國，醫(yī)保是醫(yī)療服務(wù)最大的支付方，2008 年后，由于醫(yī)保支出增速持續(xù)高于醫(yī)保收入增速，使得醫(yī)保結(jié)余率不斷降低，醫(yī)保進(jìn)入控

7、費(fèi)階段。2017 年，醫(yī)保收入增速有所回升，醫(yī)?？刭M(fèi)初見成效，醫(yī)保結(jié)余率有所上升，后續(xù)醫(yī)保政策從整體控費(fèi)調(diào)整為結(jié)構(gòu)調(diào)整，創(chuàng)新藥及器械的競爭優(yōu)勢明顯。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理醫(yī)保結(jié)余率穩(wěn)步回升數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 二、創(chuàng)新藥 我國目前創(chuàng)新藥迎來了最良好的環(huán)境，研發(fā)時機(jī)逐步走向成熟，我國從市場、人才、科研條件、分析基礎(chǔ)等各方面都為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了廣闊的“沃土”。從資金面來看，國家對創(chuàng)新藥研發(fā)的財政支持不斷加大，資本市場對創(chuàng)新藥的追逐愈加激烈，融資金額與案例數(shù)不斷增多，為創(chuàng)新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 人才層面，國家采用多渠道引進(jìn)國際人才，構(gòu)建高端人才體系，促進(jìn)原創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

8、 在國家政策的大力扶持下，國內(nèi)生物醫(yī)藥園區(qū)建設(shè)迅猛發(fā)展，經(jīng)國家有關(guān)部門或地方政府批準(zhǔn)的生物醫(yī)藥園區(qū)已有 50 多個。隨著我國生物產(chǎn)業(yè)園區(qū)的產(chǎn)業(yè)化支撐環(huán)境不斷優(yōu)化，新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈正逐步向生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)聚集和延伸，創(chuàng)新型生物醫(yī)藥園區(qū)正在成為我國創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)化實施的主體。 隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境的不斷改善，我國創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)能力逐漸得到世界認(rèn)可。越來越多的企業(yè)利用“授權(quán)許可( license-out)”方式布局海外創(chuàng)新藥市場，通過轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品的海外權(quán)益，在避免建立海外銷售渠道高昂成本的同時獲得較為可觀的現(xiàn)金流，反哺公司在國內(nèi)的研發(fā)活動，形成良性循環(huán)。 從需求面來講，人口老齡化、城鎮(zhèn)化和醫(yī)保的全面鋪開

9、將成為消費(fèi)量方面的強(qiáng)大驅(qū)動力，經(jīng)濟(jì)增長、人們對健康的迫切需求將成為消費(fèi)升級方面的強(qiáng)大驅(qū)動力，強(qiáng)大的需求也為我國創(chuàng)新藥的發(fā)展奠定堅實基礎(chǔ)。與美國發(fā)達(dá)的商業(yè)醫(yī)療保險不同，我國商業(yè)醫(yī)療保險發(fā)展程度較低，在基本醫(yī)療保險之外，居民醫(yī)療費(fèi)用基本由個人承擔(dān)，目前隨著居民可支配收入的增加，人民對健康重視程度的加大，人均醫(yī)療保健支出也在快速增長，成為拉動醫(yī)藥行業(yè)長期發(fā)展的巨大動力。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 之前由于消費(fèi)能力較低，高價藥品在我國市場較小，隨著我國人居收入的逐步增加，規(guī)模逐漸壯大的富裕人群對醫(yī)療提出新需求，不僅對高端的醫(yī)療服務(wù)需求增大，更提高了對高端藥品的消費(fèi)需求，從我國已經(jīng)上市的創(chuàng)新藥銷售情況來看，

10、阿帕替尼、康柏西普等高價藥品在未進(jìn)醫(yī)保之前銷售額也實現(xiàn)了快速增長，足以證明我國居民在高端醫(yī)療方面的支出潛力十分巨大。目前出境醫(yī)療成為新的熱點(diǎn)，除了國外醫(yī)療服務(wù)環(huán)境更好之外，一個重要的原因是很多國外已經(jīng)上市的高端藥品在我國并沒有被批準(zhǔn)上市，所以只有到國外才有機(jī)會使用部分高端藥品，也從側(cè)面反映出目前國內(nèi)市場對高價值創(chuàng)新藥的需求強(qiáng)勁，但供給相對不足，創(chuàng)新藥有望在需求的強(qiáng)勁拉動下快速發(fā)展。 隨著近幾年國內(nèi)生物類似藥研發(fā)、生產(chǎn)能力的提升，以及監(jiān)管政策的逐步推進(jìn)與完善，我國生物制品行業(yè)迎來蓬勃發(fā)展，其中抗體類藥物發(fā)展尤為迅猛。國內(nèi)生物類似藥監(jiān)管政策匯總時間政策 評價2007藥品注冊管理辦法生物制品按照新藥

11、申請的程序申報2015生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）對生物類似藥的定義和研發(fā)都給出了明確的指導(dǎo)意見2016藥品注冊管理辦法（修訂版）進(jìn)一步規(guī)范生物類似藥的概念，對生物類似藥的研發(fā)和申報做了規(guī)定2017生物制品通用名命名原則規(guī)程（征求意見稿）生物類似藥的命名規(guī)范，規(guī)范生物制品通用名方法數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 2014-2018 年我國生物藥市場規(guī)模從 1167 億元增至 2622億元，復(fù)合增長率 22.4%，增速遠(yuǎn)高于全球水平，預(yù)計 2023 年將增長至超過 6000億，而其中抗體藥物增速最快，從 2014 年的 74 億增長至 2018 年的 160 億，預(yù)計2023 年有望達(dá)到 1

12、500 億的市場規(guī)模。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 隨后我國企業(yè)君實、信達(dá)和恒瑞的 PD-1 也相繼實現(xiàn)上市，百濟(jì)神州的 PD-1 也有希望于 2019年上市，后續(xù)仍有復(fù)宏漢霖、中山康方和嘉和生物等多家企業(yè)處于臨床三期、二期狀態(tài)。國內(nèi)其他 PD-1研發(fā)管線進(jìn)度公司 名稱 通用名適應(yīng)癥NDA百濟(jì)神州特雷利珠單抗霍奇金淋巴瘤III 期復(fù)宏漢霖HLX10非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌食管癌中山康方AK105非小細(xì)胞肺癌賽諾菲Cemiplimab晚期非小細(xì)胞肺癌II 期嘉和生物GB226B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤譽(yù)衡藥業(yè)GLS-010霍奇金淋巴瘤泰州翰中HX008MSI-H/實體瘤百奧泰BAT13

13、06EBV相關(guān)性胃癌I 期麗珠單抗LZM009晚期實體瘤新時代藥業(yè)F520晚期實體瘤神州細(xì)胞重組人源 PD-1 單抗晚期實體瘤石藥集團(tuán)SG001惡性腫瘤邁博太科CMAB819肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌安科生物SSI-361晚期實體瘤瑞陽制藥RB-004惡性腫瘤思坦維STW204實體瘤數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 目前國產(chǎn) PD-1 產(chǎn)品中，恒瑞的卡瑞利珠在新適應(yīng)癥拓展和藥物聯(lián)用方面進(jìn)展較快。目前已獲批經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，后續(xù)肝癌二線、食管癌二線以及非小細(xì)胞肺癌一線治療方案已經(jīng)提交上市申請并納入優(yōu)先審批，進(jìn)度較為領(lǐng)先。同時，恒瑞充分發(fā)揮抗癌藥物產(chǎn)品線豐富的特點(diǎn)，開展了卡瑞利珠與靶向藥阿帕替尼、廣譜抗癌藥紫杉

14、醇以及多個化療藥物的聯(lián)合治療方案，未來有望帶動整個抗腫瘤產(chǎn)品線。 我國 PD-1 市場空間預(yù)計超過 500 億。目前 PD-1 已經(jīng)在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌等癌種上表現(xiàn)出了顯著的治療效果，參照目前 O 藥和 K 藥在 FDA 獲批的適應(yīng)癥以及相關(guān)指南的使用指導(dǎo)，結(jié)合我國各種癌種的發(fā)病人數(shù)可初步計算出我國 PD-1 的市場空間約為 500 億，其中食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域市場規(guī)模較大，預(yù)計未來隨著 PD-1 適應(yīng)癥的逐步拓展，市場空間有望進(jìn)一步加大。 相比于化學(xué)仿制藥，受到研發(fā)難度較大、藥政法規(guī)不健全等問題，我國生物類似藥研發(fā)起步較晚，進(jìn)入 21

15、世紀(jì)初才逐步由企業(yè)進(jìn)入單抗領(lǐng)域，隨后在研發(fā)能力增強(qiáng)以及藥審政策改革的推進(jìn)下，近幾年很多企業(yè)布局生物類似藥，生物類似藥研發(fā)進(jìn)入繁榮期，前期布局的企業(yè)經(jīng)過 10 年的研發(fā)儲備，已經(jīng)率先進(jìn)入收獲期，2019 年復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥率先上市，百奧泰的國內(nèi)首個阿達(dá)木單抗生物類似藥格樂立（BAT1406）獲批上市，以及曲妥珠單抗類似藥等也已經(jīng)紛紛進(jìn)入申報上市階段，生物類似藥將引領(lǐng)我國制藥企業(yè)的新一輪成長。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 三、國內(nèi) CRO 隨著基礎(chǔ)試驗費(fèi)用增長和監(jiān)管要求日益嚴(yán)格，臨床前分析的時間增長，臨床試驗規(guī)模更大，臨床試驗的失敗率不斷增加，新藥開發(fā)成本出現(xiàn)迅速增長，給制藥企

16、業(yè)的研發(fā)帶來巨大壓力。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 面對不斷增加的研發(fā)成本，越來越多的國外制藥企業(yè)開始尋求海外布局，進(jìn)軍中國市場，自建 CRO 企業(yè)的同時，把研發(fā)業(yè)務(wù)外包給中國本土的 CRO 企業(yè)，中國相比于國外，在人才、成本上都有著巨大的優(yōu)勢，隨著國外產(chǎn)能向國內(nèi)的轉(zhuǎn)移，國內(nèi)誕生了以藥明康德、康龍化成為代表的一批大型 CRO 公司，其業(yè)務(wù)主要集中在臨床前研發(fā)階段，且大部分收入均來自于海外業(yè)務(wù)。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 在目前醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)調(diào)整、帶量采購等大的政策背景下，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新勢在必行，研發(fā)投入均快速增加，恒瑞醫(yī)藥、信立泰、華東醫(yī)藥和科倫藥業(yè)等企業(yè)研發(fā)營收占比均達(dá)到 10%，逐步向

17、國際制藥巨頭看齊，本土制藥企業(yè)的轉(zhuǎn)型為 CRO 帶來強(qiáng)大的成長動力。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 隨著國家鼓勵創(chuàng)新以及藥品審評審批的改革，我國初創(chuàng)型創(chuàng)新藥企業(yè)如雨后春筍般壯大，風(fēng)險資本對于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)注度也越來越高，新藥研發(fā)成為最活躍的投資領(lǐng)域之一。從 2014 年開始，我國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域融資額快速增加，進(jìn)入 2018 年更是有大幅提升，遠(yuǎn)高于全球增速。對于研發(fā)型初創(chuàng)企業(yè)，絕大部分融資均用于創(chuàng)新藥的研發(fā)，由于初創(chuàng)企業(yè)研發(fā)實力較弱，不能單獨(dú)完成創(chuàng)新藥研發(fā)的全部環(huán)節(jié)，所以必然選擇 CRO 企業(yè)進(jìn)行部分研發(fā)外包，從而進(jìn)一步打開 CRO 市場空間。數(shù)據(jù)來源：公開資料整理數(shù)據(jù)來源：公開資料整理 伴隨著創(chuàng)新藥

18、研發(fā)的火熱，國內(nèi)臨床試驗開設(shè)數(shù)量也在大幅增加，根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺統(tǒng)計數(shù)據(jù)，從 2014 年開始，每年登記的臨床數(shù)量均維持大幅增加，2018 年登記的臨床數(shù)量達(dá)到 2570 個，其中國際多中心臨床試驗占比達(dá)到8.06%，也在逐年提升，快速增加的臨床數(shù)量最直觀的反應(yīng)了 CRO 行業(yè)的快速成長。 2019 年 3 月，CDE 發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十一批），首次發(fā)布 242個注射劑參比制劑。同年 10 月，NMPA 公開征求化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）意見，就注射劑一致性評價的技術(shù)要求