膽管癌診療規(guī)范

1、原發(fā)性肝癌診療規(guī)范一、概述原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer, PLC,以下簡(jiǎn)稱肝癌）是常見惡性腫瘤。由于起病隱匿， 早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn) 移，治療困難，預(yù)后很差，如果僅采取支持對(duì)癥治療，自然生存時(shí)間很短，嚴(yán)重地威脅人民 群眾的身體健康和生命安全。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（ HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 混合型等不同病理類型，在其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法以 及預(yù)后等方面均有明顯的不同；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的 肝癌”主要是指 HCC。二、

2、診斷技術(shù)和應(yīng)用一） 高危人群的監(jiān)測(cè)篩查。我國(guó)肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃曲霉毒素污染、長(zhǎng)期酗酒以及農(nóng)村飲水 藍(lán)綠藻類毒素污染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。 由于肝癌的早期診斷對(duì)于有效治療和長(zhǎng)期生存至關(guān)重要，因此，十分強(qiáng)調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測(cè)。常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查指標(biāo)主要包括血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein , AFP）和肝臟超聲檢查（US）。對(duì)于40歲的男性或50歲女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病 以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6個(gè)月進(jìn)行一次檢查。一般認(rèn)為，AFP是HCC相對(duì)特異的腫瘤標(biāo)志物， AFP持續(xù)升

3、高是發(fā)生 HCC的危險(xiǎn)因素。新近，有些歐美學(xué)者認(rèn)為 A FP的敏感性和特異度不高，2010版美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）指南已不再將 AFP作為篩查 指標(biāo)，但是我國(guó)的 HCC大多與HBV感染相關(guān)，與西方國(guó)家 HCC致病因素不同（多為 HCV、 酒精和代謝性因素），結(jié)合國(guó)內(nèi)隨機(jī)研究（RCT）結(jié)果和實(shí)際情況，對(duì) HCC的常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查指標(biāo)中繼續(xù)保留 AFP。（二）臨床表現(xiàn)。.癥狀。肝癌的亞臨床前期是指從病變開始至診斷亞臨床肝癌之前，患者沒有臨床癥狀與體征，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，通常大約 10個(gè)月時(shí)間。在肝癌亞臨床期（早期），瘤體約 35cm,大多數(shù) 患者仍無典型癥狀，診斷仍較困難，多為血清AFP普查發(fā)現(xiàn)

4、，平均8個(gè)月左右，期間少數(shù)患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基礎(chǔ)肝病的相關(guān)癥狀。因此，對(duì)于具備高危因素，發(fā)生上述情況者，應(yīng)該警惕肝癌的可能性。一旦出現(xiàn)典型癥狀，往往已達(dá)中、晚 期肝癌，此時(shí)，病情發(fā)展迅速，共約3-6個(gè)月，其主要表現(xiàn)：（1）肝區(qū)疼痛。右上腹疼痛最常見，為本病的重要癥狀。常為間歇性或持續(xù)性隱痛、鈍痛 或脹痛，隨著病情發(fā)展加劇。疼痛部位與病變部位密切相關(guān)， 病變位于肝右葉為右季肋區(qū)疼 痛，位于肝左葉則為劍突下區(qū)疼痛；如腫瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生長(zhǎng)的腫瘤可引起右側(cè)腰部疼痛。疼痛原因主要是腫瘤生長(zhǎng)使肝包膜繃緊所致。突然發(fā)生的劇烈腹痛和腹膜刺激征，可能是肝包

5、膜下癌結(jié)節(jié)破裂出血引起腹膜刺激。(2)食欲減退。飯后上腹飽脹，消化不良，惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀，因缺乏特異性，容易被忽視。(3)消瘦，乏力。全身衰弱，少數(shù)晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。(4)發(fā)熱。比較常見,多為持續(xù)性低熱,37.5-38 C左右，也可呈不規(guī)則或間歇性、持續(xù)性 或者馳張型高熱，表現(xiàn)類似肝膿腫，但是發(fā)熱前無寒戰(zhàn)，抗生素治療無效。發(fā)熱多為癌性熱， 與腫瘤壞死物的吸收有關(guān)；有時(shí)可因癌腫壓迫或侵犯膽管而致膽管炎，或因抵抗力減低合并 其它感染而發(fā)熱。(5)肝外轉(zhuǎn)移灶癥狀。如肺部轉(zhuǎn)移可以引起咳嗽、咯血；胸膜轉(zhuǎn)移可以引起胸痛和血性胸 腔積液；骨轉(zhuǎn)移可以引起骨痛或病理性骨折等。(6)晚期患者常出現(xiàn)黃

6、疸、出血傾向(牙齦、鼻出血及皮下淤斑等)、上消化道出血、肝 性腦病以及肝腎功能衰竭等。(7)伴癌綜合征(paraneoplastic syndrome),即肝癌組織本身代謝異常或癌組織對(duì)機(jī)體產(chǎn) 生的多種影響引起的內(nèi)分泌或代謝紊亂的癥候群。臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，常見的有自發(fā)性低血糖癥，紅細(xì)胞增多癥；其他有高脂血癥、高鈣血癥、性早熟、促性腺激素分泌綜合 癥、皮膚嚇咻癥、異常纖維蛋白原血癥和類癌綜合癥等，但比較少見。.體征。在肝癌早期，多數(shù)患者沒有明顯的相關(guān)陽(yáng)性體征，僅少數(shù)患者體檢可以發(fā)現(xiàn)輕度的肝腫大、黃疸和皮膚瘙癢，應(yīng)是基礎(chǔ)肝病的非特異性表現(xiàn)。中晚期肝癌，常見黃疸、肝臟腫大(質(zhì)地硬，表面不平，

7、伴有或不伴結(jié)節(jié)，血管雜音)和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景可以發(fā)現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、紅痣、腹壁靜脈曲張及脾臟腫大等。(1)肝臟腫大：往往呈進(jìn)行性腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)甚至巨塊，邊緣清楚，常有程度不等的觸壓痛。肝癌突出至右肋弓下或劍突下時(shí)，相應(yīng)部位可見局部飽滿隆起；如癌腫位于肝臟的橫膈面，則主要表現(xiàn)橫膈局限性抬高而肝臟下緣可不腫大； 位于肝臟表面接近下緣的癌結(jié)節(jié)最易觸及。(2)血管雜音：由于肝癌血管豐富而迂曲，動(dòng)脈驟然變細(xì)或因癌塊壓迫肝動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈，約半數(shù)病人可在相應(yīng)部位聽診到吹風(fēng)樣血管雜音；此體征具有重要的診斷價(jià)值，但對(duì)早期診斷意義不大。(3)黃疸：皮膚鞏膜黃染，

8、常在晚期出現(xiàn)，多是由于癌腫或腫大的淋巴結(jié)壓迫膽管引起膽道梗 阻所致，亦可因?yàn)楦渭?xì)胞損害而引起。(4)門靜脈高壓征象：肝癌患者多有肝硬化背景，故常有門脈高壓和脾臟腫大。腹腔積液為晚期表現(xiàn)，一般為漏出液，血性積液多為癌腫向腹腔破潰所致，亦可因腹膜轉(zhuǎn)移而引起；門 靜脈和肝靜脈癌栓，可以加速腹腔積液的生長(zhǎng)。.浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。(1)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：肝癌最初多為肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，易侵犯門靜脈及分支并形成瘤栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。如果門靜脈干支瘤栓阻塞，往往會(huì)引起或加重原有的門靜脈高壓。(2)肝外轉(zhuǎn)移：血行轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移最為多見，還可轉(zhuǎn)移至胸膜、腎上腺、腎臟及骨骼等部位。淋巴轉(zhuǎn)移，以肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見，也可轉(zhuǎn)

9、移至胰、脾和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，偶爾累及鎖骨上淋巴結(jié)。種植轉(zhuǎn)移，比較少見，偶可種植在腹膜、橫膈及胸腔等處，引起血性的腹腔、胸腔積液；女性可發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，形成較大的腫塊。.常見并發(fā)癥。（1）上消化道出血：肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有門靜脈高壓，而門靜脈和肝靜脈癌栓可以進(jìn)一步加重門脈高壓，故常引起食管中下段或胃底靜脈曲張裂破出血。若癌細(xì)胞侵犯膽管可致膽道出血，嘔血和黑便。有的患者可因胃腸粘膜糜爛，潰瘍和凝血功能障礙而廣泛出血，大出血可以導(dǎo)致休克和肝昏迷。（2）肝病性腎病和肝性腦?。ǜ位杳裕焊伟┩砥谟绕鋸浡愿伟梢园l(fā)生肝功能不全甚至衰竭，引起肝腎綜合征（hepatorenal syndrome ,

10、 HRS）,即功能性急性腎功能衰竭 （functional acute renal failure , FARF）,主要表現(xiàn)為顯著少尿，血壓降低，伴有低鈉血癥、低血 鉀和氮質(zhì)血癥，往往呈進(jìn)行性發(fā)展。肝性腦病 （hepatic encephalopathy , HE）即肝昏迷， 往往是肝癌終末期的表現(xiàn)，常因消化道出血、大量利尿劑、電解質(zhì)紊亂以及繼發(fā)感染等誘發(fā)。（3）肝癌結(jié)節(jié)破裂出血：為肝癌最緊急而嚴(yán)重的并發(fā)癥。癌灶晚期壞死液化可以發(fā)生自發(fā) 破裂，也可因外力而破裂，故臨床體檢觸診時(shí)宜手法輕柔，切不可用力觸壓。癌結(jié)節(jié)破裂可 以局限于肝包膜下， 引起急驟疼痛，肝臟迅速增大，局部可觸及軟包塊，若破潰入腹

11、腔則引 起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表現(xiàn)為血性腹腔積液，大量出血?jiǎng)t可導(dǎo)致休克甚至迅速死亡。（4）繼發(fā)感染：肝癌患者因長(zhǎng)期消耗及臥床，抵抗力減弱，尤其在化療或放療之后白細(xì)胞 降低時(shí)容易并發(fā)多種感染、如肺炎、腸道感染、真菌感染和敗血癥等。（三）輔助檢查。.血液生化檢查。肝癌可以出現(xiàn)門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST或GOT）和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT或GPT）、血清堿性磷酸酶（AKP）、乳酸脫氫酶（LDH）或膽紅素的升高，而白蛋 白降低等肝功能異常，以及淋巴細(xì)胞亞群等免疫指標(biāo)的改變。乙肝表面抗原（ HBsAg）陽(yáng)性 或上對(duì)半”五項(xiàng)定量檢查（包才HBsAg、HBeAg、HBe

12、Ab和抗-HBc）陽(yáng)性和/或丙肝抗體陽(yáng) 性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM ）都是肝炎病毒感染的重要標(biāo)志；而 H BV DNA和HCV mRNA可以反映肝炎病毒載量。.腫瘤標(biāo)志物檢查。血清AFP及其異質(zhì)體是診斷肝癌的重要指標(biāo)和特異性最強(qiáng)的腫瘤標(biāo)記物，國(guó)內(nèi)常用于肝癌的普查、早期診斷、術(shù)后監(jiān)測(cè)和隨訪。對(duì)于AFP400wg/L超過1個(gè)月，或200 g/L持續(xù)2個(gè)月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動(dòng)性肝病，應(yīng)該高度懷疑肝癌；關(guān)鍵是同期進(jìn)行影像學(xué)檢查（CT/MRI）是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP檢測(cè)呈陰性，包括ICC、高分化和低分化 HCC,或HCC已

13、壞死液化者，AFP均可不增高。因此，僅靠 AFP不能 診斷所有的肝癌，AFP對(duì)肝癌診斷的陽(yáng)性率一般為 60% -70%,有時(shí)差異較大，強(qiáng)調(diào)需要 定期檢測(cè)和動(dòng)態(tài)觀察，并且要借助于影像學(xué)檢查甚或B超導(dǎo)引下的穿刺活檢等手段來明確診斷。其他可用于HCC輔助診斷的標(biāo)志物還有多種血清酶，包括 r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及其同 工酶、a-L-巖藻甘酶（AFU）、異常凝血酶原（DCP）、高爾基體蛋白73（GP73） , 5核甘酸 磷酸二酯酶（5,NPD）同工酶、醛縮酶同工酶 A （ALD-A）和胎盤型谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶（GST） 等，還有異常凝血酶原（DCP）、鐵蛋白（FT）和酸性鐵蛋白（AIF）等。部分H

14、CC患者，可有 癌胚抗原（CEA）和糖類抗原 CA19-9等異常增高。.影像學(xué)檢查。（1）腹部超聲（US）檢查：因操作簡(jiǎn)便、直觀、無創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。 該方法可以確定肝內(nèi)有無占位性病變，提示其性質(zhì)，鑒別是液性或?qū)嵸|(zhì)性占位，明確癌灶在肝內(nèi)的具體位置及其與肝內(nèi)重要血管的關(guān)系，以用于指導(dǎo)治療方法的選擇及手術(shù)的進(jìn)行；有助于了解肝癌在肝內(nèi)以及鄰近組織器官職的播散與浸潤(rùn)。對(duì)于肝癌與肝囊腫、肝血管瘤等疾病的鑒別診斷具有較大參考價(jià)值，但因儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的手法和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制，使其檢出的敏感性和定性的準(zhǔn)確性受到一定影響。實(shí)時(shí)US造影（超聲造影CEUS）可以動(dòng)態(tài)觀察

15、病灶的血流動(dòng)力學(xué)情況，有助于提高定性診斷，但是對(duì)于ICC患者可呈假陽(yáng)性，應(yīng)該注意；而術(shù)中US直接從開腹后的肝臟表面探查，能夠避免超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)小病灶。（2）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）:目前是肝癌診斷和鑒別診斷最重要的影像檢查方法， 用來觀察肝癌形態(tài)及血供狀況、肝癌的檢出、定性、分期以及肝癌治療后復(fù)查。CT的分辨率高，特別是多排螺旋 CT,掃描速度極快，數(shù)秒內(nèi)即可完成全肝掃描，避免了呼吸運(yùn)動(dòng)偽 影；能夠進(jìn)行多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，最小掃描層厚為0.5mm ,顯著提高了肝癌小病灶的檢出率和定性準(zhǔn)確性。通常在平掃下肝癌多為低密度占位，邊緣有清晰或模糊的不同表現(xiàn)

16、，部分有暈圈征，大肝癌常有中央壞死液化； 可以提示病變性質(zhì)和了解肝周圍組織器官是否有癌灶， 有助于放療的定位； 增強(qiáng)掃描除可以清晰顯示病灶的數(shù)目、大小、形態(tài)和強(qiáng)化特征外， 還可明確病灶和重要血管之間的關(guān)系、肝門及腹腔有無淋巴結(jié)腫大以及鄰近器官有無侵犯，為臨床上準(zhǔn)確分期提供可靠的依據(jù)，且有助于鑒別肝血管瘤。HCC的影像學(xué)典型表現(xiàn)為在動(dòng)脈期呈顯著強(qiáng)化，在靜脈期其強(qiáng)化不及周邊肝組織，而在延遲期則造影劑持續(xù)消退，因此，具有高度特異性。（3）磁共振（MRI或MR）:無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像， 對(duì)肝癌病灶內(nèi)部的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂月變性以及包膜的顯示和分辨率均優(yōu)于CT和US

17、。對(duì)良、惡性肝內(nèi)占位，尤其與血管瘤的鑒別，可能優(yōu)于 CT;同時(shí)，無需增強(qiáng)即能顯 示門靜脈和肝靜脈的分支；對(duì)于小肝癌MRI優(yōu)于CT,目前證據(jù)較多。特別是高場(chǎng)強(qiáng) MR設(shè)備的不斷普及和發(fā)展，使 MR掃描速度大大加快，可以和CT 一樣完成薄層、多期相動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，充分顯示病灶的強(qiáng)化特征，提高病灶的檢出率和定性準(zhǔn)確率。另外，MR功能成像技術(shù)（如彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像和波譜分析）以及肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的應(yīng)用，均可為病灶的檢出和定性提供有價(jià)值的補(bǔ)充信息，有助于進(jìn)一步提高肝癌的檢出敏感率和定性準(zhǔn)確率以及全面、準(zhǔn)確地評(píng)估多種局部治療的療效。 上述三種重要的影像學(xué)檢查技術(shù)，各有特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合檢查

18、，全面評(píng)估。（4）選擇性肝動(dòng)脈造影（DSA）:目前多采用數(shù)字減影血管造影，可以明確顯示肝臟小病 灶及其血供情況，同時(shí)可進(jìn)行化療和碘油栓塞等治療。肝癌在DSA的主要表現(xiàn)為：腫瘤血管，出現(xiàn)于早期動(dòng)脈相；腫瘤染色，出現(xiàn)于實(shí)質(zhì)相；較大腫瘤可見肝內(nèi)動(dòng)脈移位、拉直、扭曲等；肝內(nèi)動(dòng)脈受肝瘤侵犯可呈鋸齒狀、串珠狀或僵硬狀態(tài)；動(dòng)靜脈痿；池狀”或 湖狀”造影劑充盈區(qū)等。DSA檢查意義不僅在于診斷和鑒別診斷，在術(shù)前或治療前可用于估計(jì)病變范圍，特別是了 解肝內(nèi)播散的子結(jié)節(jié)情況；也可為血管解剖變異和重要血管的解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤(rùn)提 供正確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)切除的可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價(jià) 值。

19、DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，可用于其他檢查后仍未能確診的患者。此外，對(duì)于可 切除的肝癌，即使影像學(xué)上表現(xiàn)為局限性可切除肝癌，也有學(xué)者提倡進(jìn)行術(shù)前DSA,有可能發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)手段無法發(fā)現(xiàn)的病灶和明確有無血管侵犯。(5)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像 (PET-CT) : PET-CT是將PET與CT融為一體而成的功 能分子影像成像系統(tǒng)， 既可由PET功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過CT形態(tài)顯像進(jìn)行病灶的精確解剖定位，并且同時(shí)全身掃描可以了解整體狀況和評(píng)估轉(zhuǎn)移情況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶的目的，同時(shí)可了解腫瘤治療前后的大小和代謝變化。但是，PET-CT肝癌臨床診斷的敏感性和特異性還需進(jìn)一步提高，

20、且在我國(guó)大多數(shù)醫(yī)院尚未普及應(yīng)用，不推薦其作為肝癌診斷的常規(guī)檢查方法，可以作為其他手段的補(bǔ)充。(6)發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀( ECT) : ECT全身骨顯像有助于肝癌骨轉(zhuǎn)移的診斷， 可較X線和CT檢查提前3-6個(gè)月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌。4.肝穿刺活檢 。在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺空芯針活檢(Core biopsy )或細(xì)針穿刺(Fine needle aspiration, FNA),進(jìn)行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，可以獲得肝癌的病理學(xué)診斷依據(jù)以及了解分子標(biāo)志 物等情況，對(duì)于明確診斷、病理類型、判斷病情、指導(dǎo)治療以及評(píng)估預(yù)后都非常重要，近年 來被越來越多地被采用，但是也有一定的局限性和危險(xiǎn)性。肝穿刺活檢時(shí)，應(yīng)注

21、意防止肝臟出血和針道癌細(xì)胞種植； 禁忌癥是有明顯出血傾向、患有嚴(yán)重心肺、腦、腎疾患和全身衰竭的患者。(四)肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。.病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組 織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為 HCC,此為金標(biāo)準(zhǔn)。.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：在所有的實(shí)體瘤中，唯有HCC可采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)、外都認(rèn)可， 非侵襲性、簡(jiǎn)易方便和可操作強(qiáng)，一般認(rèn)為主要取決于三大因素，即慢性肝病背景，影像學(xué)檢查結(jié)果以及血清 AFP水平；但是學(xué)術(shù)界的認(rèn)識(shí)和具體要求各有不同，常有變化，實(shí)際應(yīng) 用時(shí)也有誤差，因此，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情、既往的國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)和臨床實(shí)際，專家組提議宜從嚴(yán)掌握和聯(lián)合分析，要求在同時(shí)滿

22、足以下條件中的(1)+(2) a兩項(xiàng)或者(1) + (2) b+ (3)三項(xiàng)時(shí)，可以確立 HCC的臨床診斷：(1)具有肝硬化以及 HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽(yáng)性)的證據(jù)；(2)典型的HCC影像學(xué)特征：同期多排CT掃描和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI檢查顯示肝臟占位 在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化( Arterial hypervascularity ),而靜脈期或延遲期快速洗脫(Venous or delayed phase washout )。如果肝臟占位直徑 2cm, CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有上述肝 癌的特征，即可診斷 HCC;如果肝臟占位直徑為 1-2

23、cm，則需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述 肝癌的特征，方可診斷 HCC,以加強(qiáng)診斷的特異性。(3)血清AF叫400g/L持續(xù)1個(gè)月或200g/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。.注意事項(xiàng)和說明。(1)國(guó)外的多項(xiàng)指南(包括 AASLD,EASL和NCCN的CPGs)都強(qiáng)調(diào)對(duì)于肝臟占位進(jìn)行 多排CT掃描和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI檢查，并且應(yīng)該在富有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)中心進(jìn)行；同時(shí)，認(rèn)為確切的HCC影像學(xué)診斷，需要進(jìn)行平掃期、動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期的四期掃描檢查， 病灶局部應(yīng)5mm薄掃，并且高度重視影像學(xué)檢查動(dòng)脈期強(qiáng)

24、化的重要作用。HCC的特點(diǎn)是動(dòng)脈早期病灶即可明顯強(qiáng)化，密度高于正常肝組織，靜脈期強(qiáng)化迅速消失，密度低于周圍正常肝組織。如果肝臟占位影像學(xué)特征不典型，或CT和MRI兩項(xiàng)檢查顯像不一致，應(yīng)進(jìn)行肝穿刺活檢，但即使陰性結(jié)果并不能完全排除，仍然需要隨訪觀察。(2)近年來，國(guó)內(nèi)外臨床觀察和研究結(jié)果均提示，血清AFP在部分ICC和胃腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中也可升高，并且ICC也多伴有肝硬化。盡管 ICC的發(fā)病率遠(yuǎn)低于 HCC,但兩者均常見 于肝硬化患者，因此，肝占位性病變伴AFP升高并不一定就是 HCC,需要仔細(xì)地加以鑒別。在我國(guó)和亞太區(qū)大部分國(guó)家，AFP明顯升高患者多為 HCC,與ICC相比仍有鑒別價(jià)值，故在此沿

25、用作為HCC的診斷指標(biāo)。(3)對(duì)于血清AF400g/L,而B超檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)注意排除妊娠、生殖系胚 胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及胃腸道肝樣腺癌等；如果能夠排除，必須及時(shí)進(jìn)行多排CT和/或動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI掃描。如呈現(xiàn)典型的 HCC影像學(xué)特征(動(dòng)脈期血管豐富，而在門靜脈 期或延遲期消退)，則即可診斷HCC。如檢查結(jié)果或血管影像并不典型，應(yīng)采用其他的影像模式進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)檢查，或?qū)Σ≡钸M(jìn)行肝活檢。 單純的動(dòng)脈期強(qiáng)化而無靜脈期的消退對(duì)于診斷HCC證據(jù)不充分。如果 AFP升高，但未達(dá)到診斷水平，除了應(yīng)該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還必須嚴(yán)密觀察和追蹤AFP的變化，將B超檢查間隔縮短至1-

26、2個(gè)月，需要時(shí)進(jìn)行CT和/或MRI動(dòng)態(tài)觀察。如果高度懷疑肝癌，建議進(jìn)一步做選擇性肝動(dòng)脈造影(DSA)檢查，必要時(shí)可酌情進(jìn)行肝穿刺活檢。(4)對(duì)于有肝臟占位性病變，但是血清AFP無升高，且影像學(xué)檢查無肝癌影像學(xué)特征者，如果直徑2cm,應(yīng)進(jìn)行B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢等進(jìn)一步檢查。即使肝活檢結(jié)果陰性， 也不宜輕易否定，要追蹤隨訪；應(yīng)每間隔6個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)隨訪， 直至該病灶消失、增大或呈現(xiàn)HCC診斷特征；如病灶增大，但仍無典型的 HCC改變，可以考慮重復(fù)進(jìn)行肝活檢。(5)需要指出的是：我國(guó)的 HCC中，5%-20%的患者并沒有肝硬化背景，約 10%的患者 無HBV/HCV感染的證據(jù)，約 30%的患者血清

27、AFP始終200科g/L ;同時(shí)，影像學(xué)上 HCC大 多數(shù)具有有富血管性特征，但是確有少數(shù)表現(xiàn)為乏血管性。另外，在歐美國(guó)家，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可發(fā)展為肝硬化，進(jìn)而發(fā)生HCC (NASH相關(guān)HCC),已有較多報(bào)道，而我國(guó)尚缺乏有關(guān)數(shù)據(jù)。(五)鑒別診斷。.血清AFP陽(yáng)性時(shí)，HCC應(yīng)該與下列疾病進(jìn)行鑒別 ：(1)慢性肝?。喝绺窝?、肝硬化，應(yīng)對(duì)患者的血清AFP水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。肝病活動(dòng)時(shí) AFP多與ALT同向活動(dòng)，且多為一過性升高或呈反復(fù)波動(dòng)性，一般不超過400科g/L時(shí)間也較短暫。應(yīng)結(jié)合肝功能檢查，作全面觀察分析，如果 AFP與ALT兩者的曲線分離，AFP上 升而SGPT下降，即AF

28、P與ALT異向活動(dòng)和/或AFP持續(xù)高濃度，則應(yīng)警惕 HCC的可能。(2)妊娠、生殖腺或胚胎型等腫瘤：鑒別主要通過病史、體檢、腹盆腔 B超和CT檢查。(3)消化系統(tǒng)腫瘤：某些發(fā)生于胃腸以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高，稱為肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma)。鑒別診斷時(shí)，除了詳細(xì)了解病史、體檢和影像學(xué)檢查外， 測(cè)定血清AFP異質(zhì)體有助于鑒別腫瘤的來源。如胃肝樣腺癌時(shí)，AFP以扁豆凝集素非結(jié)合型為主。.血清AFP陰性時(shí)，HCC應(yīng)該與下列疾病進(jìn)行鑒別：(1)繼發(fā)性肝癌：多見于消化道腫瘤轉(zhuǎn)移，還常見于肺癌和乳腺癌?；颊呖梢詿o肝病背景，了解病史可能有便血、飽脹不適、貧血及體重下

29、降等消化道腫瘤表現(xiàn)，血清 AFP正常，而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道腫瘤標(biāo)志物可能升高。影像學(xué)檢查特點(diǎn)： 常為多發(fā)性占位，而 HCC多為單發(fā)； 典型的轉(zhuǎn)移瘤影像，可見牛眼征”腫物周邊有暈環(huán)，中央缺乏血供而呈低回聲或低密度)；增強(qiáng)CT或DSA造影可見腫瘤血管較少，血供沒有HCC豐富；消化道內(nèi)窺鏡或 X線造影檢查可能發(fā)現(xiàn)胃腸道的原發(fā)癌灶病變。(2)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC):是原發(fā)性肝癌的少見病理類型，好發(fā)年齡為30-50歲，臨床癥狀無特異性，患者多無肝病背景，多數(shù) AFP不高，而CEA和CA199等腫瘤標(biāo)志物也可能升 高。影像學(xué)檢查 CT平掃表現(xiàn)常為大小不一的分葉

30、狀或類圓形低密度區(qū)，密度不均勻，邊緣 一般模糊或不清楚，但是最有意義的是 CT增強(qiáng)掃描可見肝臟占位的血供不如HCC豐富，且纖維成分較多，有延遲強(qiáng)化現(xiàn)象，呈快進(jìn)慢出”特點(diǎn)，周邊有時(shí)可見肝內(nèi)膽管不規(guī)則擴(kuò)張；還可有局部肝葉萎縮，肝包膜呈內(nèi)陷改變，有時(shí)肝腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)有線狀高密度影(線狀征)。 影像學(xué)檢查確診率不高，主要依賴手術(shù)后病理檢查證實(shí)。(3)肝肉瘤：常無肝病背景，影像學(xué)檢查顯示為血供豐富的均質(zhì)實(shí)性占位，不易與AFP陰性的HCC相鑒別。(4)肝臟良性病變：包括：肝腺瘤：常無肝病背景，女性多，常有口服避孕藥史，與高分化的HCC不易鑒別，對(duì)鑒別較有意義的檢查是99mTc核素掃描，肝腺瘤能攝取核素，且延遲

31、相表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性顯像； 肝血管瘤：常無肝病背景，女性多，CT增強(qiáng)掃描可見自占位周邊開始強(qiáng)化充填，呈 快進(jìn)慢出”，與HCC的快進(jìn)快出”區(qū)別，MRI可見典型的 燈泡征”；肝膿腫：常有痢疾或化膿性疾病史而無肝病史，有或曾經(jīng)有感染表現(xiàn)，有發(fā)熱、外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多等， 膿腫相應(yīng)部位的胸壁常有局限性水腫，壓痛及右上腹肌緊張等改變。B超檢查在未液化或膿稠時(shí)常與肝癌混淆，在液化后則呈液性暗區(qū)，應(yīng)與肝癌的中央壞 死鑒別；DSA造影無腫瘤血管與染色。必要時(shí)可在壓痛點(diǎn)作細(xì)針穿刺?？拱⒚装驮囼?yàn)治療 為較好的鑒別診斷方法。肝包蟲：肝臟進(jìn)行性腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬和結(jié)節(jié)感、 晚期肝臟大部分被破壞， 臨床表現(xiàn)可極似 肝癌；

32、但本病一般病程較長(zhǎng)，常具有多年病史 ，進(jìn)展較緩慢，叩診有震顫即 包蟲囊震顫”是 特征性表現(xiàn)，往往有流行牧區(qū)居住及與狗、 羊接觸史，包蟲皮內(nèi)試驗(yàn)（Casoni試3）為特異性 試驗(yàn)，陽(yáng)性率達(dá) 90%-95 %, B超檢查在囊性占位腔內(nèi)可發(fā)現(xiàn)漂浮子囊的強(qiáng)回聲，CT有時(shí)可見囊壁鈣化的頭結(jié)。由于可誘發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，不宜行穿刺活檢。（六）病理學(xué)診斷。病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查是肝癌的診斷金標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，但是在進(jìn)行病理學(xué)診斷時(shí)仍然必須重視與臨床證據(jù)相結(jié)合，全面了解患者的HBV/HCV感染情況、血清 AFP和其他腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果以及肝占位的影像學(xué)特征等情況。目前，基于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝酶學(xué)等現(xiàn)代分子

33、生物學(xué)新技術(shù)的檢查手段正在建立和應(yīng)用，將具有更高的特異性和準(zhǔn)確性，并可能有助于預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療反應(yīng)、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)傾向以及預(yù)后。在病理診斷時(shí)，應(yīng)明確以下三種主要病理類型以及注意到其他少見類型癌：.肝細(xì)胞癌（HCC）:占原發(fā)f肝癌的 90%以上，是最常見的一種病理類型。（1）大體分型：可分為結(jié)節(jié)型，巨塊型和彌漫型；也可以參考中國(guó)肝癌病理研究協(xié)作組1977年制定的 五大型六亞型”分類。對(duì)瘤體直徑1cm稱為微小癌，1-3 cm稱為小肝癌，3 -5cm稱為中肝癌，5-10cm稱為大肝癌，10cm稱為巨塊型肝癌，而全肝散在分布小癌灶（類 似肝硬化結(jié)節(jié)）稱為彌漫型肝癌。目前，我國(guó)的小肝癌標(biāo)準(zhǔn)是：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑

34、 w3cm ; 多個(gè)癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過 2個(gè)，其最大直徑總和 w3cm。小肝癌除了體積小，多以單結(jié)節(jié)性、 膨脹性生長(zhǎng)為主，與周圍肝組織的分界清楚或有包膜形成，具有生長(zhǎng)較慢、惡性程度較低、 發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性小以及預(yù)后較好等特點(diǎn)。（2）組織學(xué)特點(diǎn)：以梁索狀排列為主，癌細(xì)胞呈多邊形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形，梁索之間襯覆血竇，也可出現(xiàn)多種細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)上的特殊類型，若出現(xiàn)假腺管結(jié)構(gòu)可類似肝內(nèi)膽管癌和轉(zhuǎn)移性腺癌，需要注意鑒別。癌細(xì)胞的分化程度，可以采用經(jīng)典的Edmondson-Steiner 肝癌四級(jí)分級(jí)法，或分為好、中、差三級(jí)。（3）代表性免疫組化標(biāo)志物：肝細(xì)胞抗原 （Hep Pah）示細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性，多

35、克隆性癌胚抗原（pCEA）示細(xì)胞膜毛細(xì)膽管陽(yáng)性，CD34示肝竇微血管彌漫性分布，磷脂酰肌醇蛋白-3 （GPC-3）通常在HCC癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)。對(duì)于小病灶的肝活檢組織病理學(xué)檢查，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家實(shí)施和評(píng)估； 可以進(jìn)行GPC-3,熱休克蛋白70 （HSP）和谷氨酰胺合成酶（GS）染色， 如3項(xiàng)中有2項(xiàng)陽(yáng)性可以診斷為 HCC。.肝內(nèi)膽管癌（ICC）:較少見，起源于膽管二級(jí)分支以遠(yuǎn)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，一般僅占原發(fā) 性肝癌的三5%。（1）大體分型：可分為結(jié)節(jié)型、管周浸潤(rùn)型、結(jié)節(jié)浸潤(rùn)型和管內(nèi)生長(zhǎng)型。(2)組織學(xué)特點(diǎn)：以腺癌結(jié)構(gòu)為主，癌細(xì)胞排列成類似膽管的腺腔狀，但腺腔內(nèi)無膽汁卻 分泌黏液。癌細(xì)胞

36、呈立方形或低柱狀，細(xì)胞質(zhì)淡染，胞漿透明，纖維間質(zhì)豐富，即癌細(xì)胞周 圍含有較多的纖維組織。也可出現(xiàn)多種細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)上的特殊類型，若出現(xiàn)梁索狀排列可類似肝細(xì)胞癌，需要注意鑒別。癌細(xì)胞分化程度可分為好、中、差三級(jí)。(3)代表性的標(biāo)志物：免疫組化檢查細(xì)胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1),可顯示細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性。.混合型肝癌：即 HCC-ICC混合型肝癌，比較少見，在一個(gè)肝腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)，同時(shí)存在 HCC 和ICC兩種成分，二者混雜分布，界限不清，分別表達(dá)各自的免疫組化標(biāo)志物。.其他類型。原發(fā)性肝癌中還有些少見類型肝癌，如透明細(xì)胞型、巨細(xì)胞型、硬化型和肝纖 維板層癌(fibrolamellar

37、 carcinoma of liver , FLC)等。其中，F(xiàn)LC為HCC的一種特殊和少見 的組織學(xué)亞型;其特點(diǎn)是多見于35歲以下的年輕患者，通常沒有乙型肝炎病毒感染及肝硬變 背景,惡性程度較HCC低，且腫瘤常較局限，因此本病通?？捎惺中g(shù)切除的機(jī)會(huì)，預(yù)后較好。腫瘤大多位于肝左葉，常為單個(gè)，境界清晰，邊緣呈扇形質(zhì)地硬，剖面見纖維間隔橫貫瘤體； 鏡下可見：瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀，部分呈相互吻合的瘤細(xì)胞索，周圍有致密的纖維組織呈板層樣包繞，瘤細(xì)胞較大，呈立方形或多角形，胞漿豐富，呈強(qiáng)嗜酸性，核仁明顯，瘤組織內(nèi)血竇 豐富。.病理報(bào)告的主要內(nèi)容。肝癌的病理報(bào)告強(qiáng)調(diào)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤大小和數(shù)目、生長(zhǎng)

38、方式、病理分型、血管癌栓、組織學(xué)類型、分化程度、包膜侵犯、衛(wèi)星灶、手術(shù)切緣、 癌旁肝組織(慢性肝炎的病理分級(jí)與分期以及肝硬化的類型卜免疫組化以及分子病理學(xué)指標(biāo)等。此外，還可附有與肝癌藥物靶向治療、生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后等相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果，提供臨床參考(附件 1)。三、肝癌的分類和分期(一) 肝和肝內(nèi)膽管腫瘤組織學(xué)分類( WHO 2005 )。上皮性腫瘤良性肝細(xì)胞腺瘤8170/0局灶性結(jié)節(jié)狀增生肝內(nèi)膽管腺瘤8160/0肝內(nèi)膽管囊腺瘤8161/0膽道乳頭狀瘤病8264/0惡性肝細(xì)胞性肝癌(肝細(xì)胞癌)8170/3肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(周圍性膽管癌)8160/3膽管囊腺癌8161/3混合型肝細(xì)胞癌

39、和膽管細(xì)胞癌8180/3肝母細(xì)胞瘤8970/3未分化癌8020/3非上皮性腫瘤良性血管平滑肌脂肪瘤8860/0淋巴管瘤和淋巴管瘤病9170/3血管瘤9120/0嬰兒型血管內(nèi)皮瘤9130/0惡性上皮樣血管內(nèi)皮瘤9133/1血管肉瘤9120/3胚胎性肉瘤（未分化肉瘤）8991/3橫紋肌肉瘤8900/3其他雜類腫瘤孤立性纖維性腫瘤8815/0畸胎瘤9080/1卵黃囊瘤（內(nèi)胚竇瘤）9071/3癌肉瘤8980/3Kaposi 肉瘤9140/3橫紋肌樣瘤8963/3其他造血和淋巴樣腫瘤繼發(fā)性腫瘤上皮異常改變 肝細(xì)胞不典型增生（肝細(xì)胞改變）大細(xì)胞型（大細(xì)胞改變）小細(xì)胞型（小細(xì)胞改變）不典型增生結(jié)節(jié)（腺瘤樣增

40、生）低級(jí)別高級(jí)別（非典型腺瘤樣增生）膽管異常增生（膽管上皮和膽管周圍腺體）不典型增生（膽管上皮和膽管周圍腺體）上皮內(nèi)癌（原位癌）雜類病變間葉錯(cuò)構(gòu)瘤結(jié)節(jié)性改變（結(jié)節(jié)性再生性增生）炎性假瘤（二）肝癌的分期。.TNM 分期（UICC /AJCC, 2010 年）。T-原發(fā)病灶Tx：原發(fā)腫瘤不能測(cè)定T0:無原發(fā)腫瘤的證據(jù)T1 :孤立腫瘤沒有血管受侵T2:孤立腫瘤，有血管受侵或多發(fā)腫瘤直徑 5cmT3b:孤立腫瘤或多發(fā)腫瘤侵及門靜脈或肝靜脈主要分支T4:腫瘤直接侵及周圍組織，或致膽囊或臟器穿孔 N-區(qū)域淋巴結(jié)Nx:區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)不能測(cè)定 N0:無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 :區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 M-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx :遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能測(cè)定 M0:無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 :有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 分期：I 期：T1N0M0期：T2N0M0IIIA 期：T3aN0M0IIIB 期：T3bN0M0IIIC 期：T4, N0M0IVA 期：任彳Rj T, N1M0IVB期：任彳Rj T,任何 N, M1TNM分期主要根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)侵犯和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而分為I-IV期，由低到高反映了腫瘤的嚴(yán)重程度；其優(yōu)點(diǎn)是