大環(huán)內(nèi)酯類氨基苷類課件

1、【目的要求】 1、掌握大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜、抗菌作用及應(yīng)用、不良反應(yīng)；2、掌握紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特點；3、熟悉林可霉素類抗菌機(jī)制與應(yīng)用；4、了解林可霉素、萬古霉素的臨床應(yīng)用。1【目的要求】 1、掌握大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜、抗菌作用及應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用作G+菌、G-球菌和厭氧菌等感染的首選藥，及對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代品。2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用作G第一代：天然產(chǎn)品 包括紅霉素及所有16元環(huán)藥物 難溶于水，胃內(nèi)溶解慢，對胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低，胃腸道反應(yīng)多。第二代：半合成產(chǎn)品 克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等

2、提高對酸穩(wěn)定性，延長半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、組織移行性增強(qiáng)，毒性低，不良反應(yīng)少。第三代：新14元大環(huán)內(nèi)酯類（酮內(nèi)酯抗生素） 泰利霉素等 抗菌譜廣，耐藥性改善，抗菌活性增強(qiáng)。不引起MLS耐藥3第一代：天然產(chǎn)品不引起MLS耐藥3共同特點抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥，與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成各藥間有不完全交叉耐藥堿性環(huán)境下抗菌活性較強(qiáng)，治療尿路感染常需堿化尿液口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率血藥濃度低，組織濃度高，痰、皮下組織、膽汁中濃度高于血藥濃度不易透過血腦屏障主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)毒性低微4共同特點抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥，與核蛋白體50s

3、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉桿菌等2.部分G- 腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌3.厭氧球菌4.非典型病原體 軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌 對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐藥金葡菌有一定的抗菌活性。通常為抑菌藥，高濃度殺菌。5大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉桿作用機(jī)制作用于細(xì)菌核蛋白體50s亞基,阻斷mRNA位移，從而抑制菌體蛋白合成。 是一種快速抑菌藥。 自1952年紅霉素問世以來，已有100多種，其中進(jìn)入臨床的有2030種，根據(jù)其來源和藥動學(xué)規(guī)律可分為三代。6作用機(jī)制作用于細(xì)菌核蛋白體50s亞基,阻斷mRNA位移，從而14元大環(huán)內(nèi)酯

4、類阻斷肽?；鵷RNA移位；16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)；與50S亞基上的L27、L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促使肽?；鵷RNA從核糖體上解離。 對哺乳動物核糖體無影響 不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基 的靶位上，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。作用機(jī)制714元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷RNA移位；不可逆地結(jié)合到細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶靶位結(jié)構(gòu)改變 核蛋白體藥物結(jié)合部位甲基化攝入減少、外排增多 膜成分改變，藥物進(jìn)入菌體減少；金葡菌通過PNE24質(zhì)粒產(chǎn)生能量依賴的主動外排系統(tǒng)，使14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。8耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙紅霉素e

5、rythromycin主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過敏患者。效力不及青霉素，且易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后，又可恢復(fù)其敏感性?？捎糜诎缀韼Ь摺⒁略w所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎。彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原體肺炎、和軍團(tuán)病的首選藥。代表藥鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得9紅霉素erythromycin主要用于治療耐青霉素的金葡菌 體內(nèi)過程 可被胃酸迅速破壞，主要在小腸上部吸收，多采用腸溶片或糖衣片。分布在膽汁中的濃度是血漿的10倍，能擴(kuò)散進(jìn)入前列腺并聚集在巨噬細(xì)胞和肝臟，炎癥可促進(jìn)組織滲透。 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)，靜注可發(fā)生靜脈炎。少數(shù)有肝損害，停藥后恢復(fù)。個別有藥疹、藥熱、耳鳴等。紅霉素eryt

6、hromycin10 體內(nèi)過程 可被胃酸迅速破壞，主要在小腸上部吸收，多乳糖酸紅霉素 靜脈滴注用，5%葡萄糖溶液稀釋，勿用鹽溶液稀釋。依托紅霉素 也稱無味紅霉素，耐酸，口服吸收好，對肝臟損害強(qiáng)于紅霉素。琥乙紅霉素 無味，耐酸，能通過胎盤屏障和進(jìn)入乳汁。對肝臟的損害輕。硬質(zhì)酸紅霉素 耐酸，口服后釋放出紅霉素發(fā)揮作用。常用制劑11乳糖酸紅霉素 靜脈滴注用，5%葡萄糖常用制劑11第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin） 羅紅霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 羅他霉素（rokitamycin）12第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromyc

7、in） 1特點（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2.血藥濃度及組織濃度高； 3.半衰期延長； 4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反應(yīng)較少13特點（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高克拉霉素clarithromycin特點：抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，抗G+、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯中最強(qiáng)，對酸穩(wěn)定，口服吸收完全且迅速，不受進(jìn)食影響。分布在組織中的濃度明顯高于血中濃度；不良反應(yīng)輕于紅霉素。首過效應(yīng)明顯，生物利用度低。14克拉霉素clarithromycin特點：

8、抗菌活性強(qiáng)于紅霉阿奇霉素azithromycin抗菌譜 紅霉素，增加了對G-菌的作用，且強(qiáng)于紅霉素；對某些細(xì)菌有快速殺滅作用；口服吸收迅速、分布廣泛、細(xì)胞內(nèi)游離濃度高于同期血漿濃度約10100倍；半衰期是大環(huán)內(nèi)酯類中最長者，每天用藥1次即可；不良反應(yīng)輕。唯一15元環(huán)15阿奇霉素azithromycin抗菌譜 紅霉素，增加了對泰利霉素全球第一個上市的酮內(nèi)酯類藥物是泰利霉素，這也是迄今為止用于臨床的惟一酮內(nèi)酯類藥物。泰利霉素由賽諾菲安萬特公司研制開發(fā)，2001年10月15日首次在德國上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二年銷售額達(dá)到了0.76億美元。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)泰利霉素在美國上市

9、，隨后在英國、比利時、巴西、法國、愛爾蘭、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等國上市。具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他同類抗生素的交叉耐藥性。 16泰利霉素全球第一個上市的酮內(nèi)酯類藥物是泰利霉素，這也是迄今為泰利霉素 據(jù)美國IMS數(shù)據(jù)顯示，2004年全球肯立克的市場銷售額為2.74億美元，2005年同比上一年增長了30.29%，達(dá)到3.57億美元。但是，隨著臨床范圍的擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)服用泰利霉素的患者中出現(xiàn)肝功能衰竭的癥狀，美國FDA對泰利霉素可能導(dǎo)致的罕見卻嚴(yán)重的副作用采取了措施，要求生產(chǎn)商更換標(biāo)簽，并增加了更多警示內(nèi)容，提醒患者小心服藥后可能引發(fā)肝臟衰竭及其他嚴(yán)重的、甚至是致命的不

10、良反應(yīng)。從而使泰利霉素市場愿景夭折。17泰利霉素 據(jù)美國IMS數(shù)據(jù)顯示，2004年全球肯立克的市場銷喹紅霉素喹紅霉素是由在研的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來的酮內(nèi)酯類另一個新藥。喹紅霉素最初由美國雅培公司研制開發(fā)，在日本的開發(fā)和市場權(quán)則由日本大正公司 (Taisho) 和日本雅培公司Dainabot聯(lián)合擁有。喹紅霉素的適應(yīng)癥為社區(qū)獲得性肺炎和呼吸道感染。喹紅霉素的新藥申請于2007年初提交美國FDA，并于2008年12月獲得的上市批準(zhǔn)。18喹紅霉素喹紅霉素是由在研的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來的酮內(nèi)酯類臨床應(yīng)用1.抗感染治療是下列感染的首選藥：軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎、白喉帶菌者、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)

11、膜炎、嬰兒肺炎、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎。19臨床應(yīng)用1.抗感染治療192.非抗感染治療臨床上用于治療惡性腫瘤、滲出性胸膜炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘、胃腸動力障礙等非感染性疾病。MA的應(yīng)用范圍大為拓展。臨床應(yīng)用202.非抗感染治療臨床應(yīng)用20大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抗惡性腫瘤 紅霉素在體內(nèi)可與阿糖胞苷、放線菌素D、高三尖杉酯堿、柔紅霉素等競爭與P糖蛋白結(jié)合，抑制上述藥物在腫瘤細(xì)胞的主動排出，使之高濃度聚集于惡變部位，增強(qiáng)抗癌作用，并逆轉(zhuǎn)某些惡性腫瘤的耐藥性。化療+紅霉素0.1g/d ivdrip（化療前2h及化療后12d各1次）治療晚期乳癌，有效率從單純化療的28.6%升至67.9%。21大環(huán)

12、內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抗惡性腫瘤化療+紅霉素0.1g/大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用化學(xué)粘連 紅霉素局部給藥燒灼漿膜，引起組織充血水腫、滲出等無菌性炎癥，進(jìn)而阻礙各種病理性積液的產(chǎn)生，還可促進(jìn)纖維粘連，導(dǎo)致囊腔閉塞。用法 將乳酸紅霉素粉溶解并靜置68h，加入50葡萄糖80ml、利多卡因200mg，于抽凈胸水后注入胸膜腔，qd，連用23次，改為57日一次。22大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用化學(xué)粘連用法22大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用免疫抑制1970年Munoz最早發(fā)現(xiàn)紅霉素對免疫系統(tǒng)的影響。1984年成功地從鏈霉菌發(fā)酵液中提取出專一性MA免疫抑制劑 他克莫司，此后又開發(fā)出一系列同類藥物。本類藥不但

13、能有效防止器官排異反應(yīng)，還可逆轉(zhuǎn)對環(huán)孢素耐藥的排斥反應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于心、肝、腎、肺的移植中。23大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用免疫抑制23他克莫司英文名稱：tacrolimus;FK506一種新型強(qiáng)效免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對T細(xì)胞有選擇性抑制作用，主要通過與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素FK結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合而抑制Th細(xì)胞釋放IL-2、IL-3、IFN-并抑制IL-2R表達(dá)。臨床上主要用于抗移植排斥反應(yīng)，也可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。24他克莫司英文名稱：tacrolimus;FK5062425安斯泰來（Astellas）今天宣布，F(xiàn)DA已接受他克莫司緩釋膠囊（tacrol

14、imus extended release capsules）的新藥申請（NDA），該藥用于預(yù)防成人腎移植受者及成人男性肝移植受者中的器官排斥。安斯泰來于今年9月提交了NDA，該藥的處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）審查日期為2013年7月21日)。25安斯泰來（Astellas）今天宣布，F(xiàn)DA已接受他克莫Tacrolimus sale26Tacrolimus sale26大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用促胃腸動力 紅霉素對胃腸平滑肌在離體、空腹、飽餐三種狀態(tài)下均有明顯的促動力作用，且與劑量呈正相關(guān)。 Sharma等人用紅霉素1.0g/d，分4次口服，68d為一療程，便秘者結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)時間由平均86.2

15、h縮短為44.8h，大便次數(shù)轉(zhuǎn)為正常。27大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用促胃腸動力 Sha大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用 抗纖維化 PMN是機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化的早期病變基礎(chǔ)，此期PMN遷徙、過度激活及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎的啟動環(huán)節(jié)。 紅霉素可被PMN攝入濃集，抑制PMN對趨化因子的反應(yīng)，減少PMN在肺泡上皮細(xì)胞的粘附、聚集和反應(yīng)性自由基釋放，促PMN凋亡，減輕肺損傷。28大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用 抗纖維化28大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用對呼吸系統(tǒng)的影響紅霉素抑制淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用強(qiáng)度與氫化可的松相當(dāng)，同時抑制自身抗體形成。減少茶堿分解，增強(qiáng)其平喘作用。 殺菌

16、抗感染。29大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用對呼吸系統(tǒng)的影響29大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抑制粘液分泌 細(xì)胞保護(hù)作用地紅霉素能減輕脂多糖引起的粘膜破壞，他克莫司具有肝臟保護(hù)作用，且可降血脂、血壓，對實質(zhì)細(xì)胞也有保護(hù)作用。細(xì)胞穿透作用羅紅霉素能使支原體表面產(chǎn)生細(xì)小微孔，破壞菌體完整性。30大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抑制粘液分泌 大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)肝毒性 表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高，一般停藥可恢復(fù)。耳鳴和聽覺障礙 靜脈給藥可發(fā)生，停藥或減量可恢復(fù)。過敏反應(yīng) 藥物熱、藥疹、蕁麻疹局部刺激 不宜肌注；可致靜脈炎，故濃度宜低，速度宜緩?？梢种撇鑹A代謝 二藥合用應(yīng)監(jiān)測茶堿濃度。31大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)肝毒

17、性 表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高，一林可霉素類Lincomycins林可霉素 Lincomycin克林霉素 Clindamycin32林可霉素類Lincomycins林可霉素 Lincomy林可霉素（潔霉素）克林霉素（氯林可霉素）抗菌譜，作用原理同紅霉素。主要用于耐藥的金葡菌感染和對青霉素過敏的病人主要不良反應(yīng)：胃腸道刺激癥狀33林可霉素（潔霉素）33多肽類抗生素Polypeptide Antibiotics萬古霉素類 萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧多粘菌素類 多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素M桿菌肽類 桿菌肽34多肽類抗生素Polypeptide Antibiotics 萬古霉素與去甲萬古霉素

18、：抗菌譜和原理與青霉素相似，但與青霉素之間無交叉耐藥性。主要用于耐青霉素金葡菌嚴(yán)重感染及青霉素大劑量可致耳聾，聽力。35 萬古霉素與去甲萬古霉素：35多粘菌素： p.o.不吸收，主要i.m.對G-桿菌強(qiáng)大。尤其是銅綠假單胞菌影響膜通透性毒性大。主要損害腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)主要用于眼、耳、皮膚粘膜感染及燒傷后綠膿桿菌感染（局部應(yīng)用）。 p.o.可用于腸道術(shù)前消毒。36多粘菌素：36桿菌肽： 對于G菌及少數(shù)G菌有殺滅作用。原理是抑制胞壁合成及改變膜通透性。全身用要有腎毒性，主要局部用藥治療皮膚及傷口感染。37桿菌肽：37總結(jié)1.紅霉素在膽汁中濃度最高，主要經(jīng)膽汁排泄 2.紅霉素抗菌譜的特點：與青霉素相似

19、而略廣 “廣”在對某些G-桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效 3.紅霉素的抗菌機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成 4.紅霉素首選用于軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原 體感染、白喉帶菌者 5.紅霉素主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng) 38總結(jié)1.紅霉素在膽汁中濃度最高，主要經(jīng)膽汁排泄 386.其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特點是不良反應(yīng)較紅霉素輕7.第 二 代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類的特點有哪些？ 8.林可霉素類主要作用于G+菌對G-桿菌無效 9.林可霉素類的抗菌機(jī)理：與紅霉素相同10.林可霉素類主要特點：骨組織濃度高 11.林可霉素類首選用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.林可霉素類主要不良反應(yīng)：胃腸

20、道反應(yīng)總結(jié)396.其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特點是不良反應(yīng)較紅霉13.萬古霉素類對G+菌作用強(qiáng)大，對G-菌無效 14.萬古霉素類的抗菌機(jī)理：抑制細(xì)胞壁粘肽的合成15.萬古霉素類禁與氨基苷類、高效利尿藥合用 16.多粘菌素類僅對G-桿菌作用強(qiáng)大，尤其銅綠假單孢菌，為窄譜殺菌劑 17.多粘菌素類的抗菌機(jī)理：增加胞漿膜的通透性 18.多粘菌素類的主要不良反應(yīng)：腎毒性19 治療支原體肺炎和軍團(tuán)菌感染? 大環(huán)內(nèi)酯類總結(jié)4013.萬古霉素類對G+菌作用強(qiáng)大，對G-菌無效 總結(jié)40Chapter 41氨基糖苷類抗生素Aminoglycoside Antibiotics41Chapter 41氨基糖

21、苷類抗生素41【目的要求】 1、掌握氨基苷類抗生素的共性；2、掌握氨基甙類常用藥鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等的抗菌譜、適應(yīng)癥、體內(nèi)過程及不良反應(yīng)；3、熟悉新型氨基甙類的臨床應(yīng)用。42【目的要求】 1、掌握氨基苷類抗生素的共性；42氨基苷類抗生素的共同特點高度極性化合物藥動學(xué)抗菌譜廣耐藥菌株明顯增多抗菌作用機(jī)制抗菌活性在堿性環(huán)境中較強(qiáng)劑量依賴型抗菌藥與-內(nèi)酰胺類合用常有協(xié)同作用抗生素后效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低耳毒性、腎毒性43氨基苷類抗生素的共同特點高度極性化合物劑量依賴型抗菌藥43抗菌作用和機(jī)制起始階段 aa-tRNA生成，與mRNA、核糖體30s、50s亞基形成70s起始復(fù)合物。延長階段 50s

22、亞基有A位和P位，分別接收aa和形成肽鏈。終止階段 當(dāng)mRNA上出現(xiàn)終止密碼時，肽鏈脫落，tRNA、mRNA分離，核糖體解體。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：氨基苷類對蛋白合成的影響:與細(xì)菌30s亞基結(jié)合，抑制30s始動復(fù)合物形成阻止aa-tRNA在A位的正確定位 干擾功能性核糖體組裝 抑制70s始動復(fù)合物形成誘導(dǎo)tRNA與mRNA密碼三聯(lián)體錯誤匹配 異常、無功能蛋白合成阻礙終止密碼子與A位結(jié)合，抑制已合成肽鏈釋放，阻止70s完整核糖體解離阻礙多核糖體解聚和組裝過程 核糖體耗竭殺菌特點：殺菌效果與濃度正相關(guān)僅對需氧菌有效PAE長，且持續(xù)時間與濃度正相關(guān)有初次接觸效應(yīng)（first exposure effect

23、，F(xiàn)EE）在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)44抗菌作用和機(jī)制起始階段 aa-tRNA生成，與mRNA、核首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 是抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。45首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（first expose effe抗菌作用和機(jī)制 通過離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜的通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性：46抗菌作

24、用和機(jī)制 通過離子吸附作用附著于耐藥機(jī)制產(chǎn)生鈍化酶，滅活藥物 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶膜通透性改變 外膜膜孔蛋白結(jié)構(gòu)改變，對氨基苷類通透性下降。靶位修飾 細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中1aa被替代，對鏈霉素親和力下降。47耐藥機(jī)制產(chǎn)生鈍化酶，滅活藥物 乙酰化酶、腺苷化酶臨床應(yīng)用敏感需氧G- 桿菌所致全身感染局部感染消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷48臨床應(yīng)用敏感需氧G- 桿菌所致全身感染48不良反應(yīng)耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過敏反應(yīng)其他不良反應(yīng)： 影響胃腸道吸收 損傷小腸絨毛細(xì)胞、抑制腸道乳糖酶活性，影響腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，嚴(yán)重者可引起脂肪性腹瀉、營養(yǎng)不良。 與口服劑量成正比！

25、 面部、肢體麻木、視力模糊、周圍神經(jīng)炎 大劑量致頭痛、共濟(jì)失調(diào)、尿潴留、截癱，甚至昏迷 化驗異常：嗜酸粒 、中性粒 、貧血、 轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶 偶見二重感染49不良反應(yīng)耳毒性其他不良反應(yīng)：49常用氨基苷類抗生素鏈霉素 streptomycin慶大霉素 gentamicin卡那霉素 kanamycin妥布霉素 tobramycin阿米卡星 amikacin奈替米星 netilmicin 1944年分離獲得。第一個用于臨床的氨基苷類抗生素，也是第一個用于結(jié)核病治療的藥物。50常用氨基苷類抗生素鏈霉素 streptom氨基苷類抗生素合理應(yīng)用每日給藥1次的理論依據(jù)： FEE和PAE 人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，不存在FEE，但與氨基苷類持續(xù)接觸，易引起不良反應(yīng) 實驗表明，每日劑量相同時，單次給藥療效優(yōu)于多次給藥 每日給藥1次更為方便，可提高患者依從性51氨基苷類抗生素合理應(yīng)用每日給藥1次的理論依據(jù)：51高度極性化合物 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，但不易溶于脂肪。 在胃腸道內(nèi)很少吸收（給藥量的1）。52高度極性化合物 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，但不藥動學(xué) im后吸收迅速而完全，其吸收符合一級動力學(xué)過程。 血漿蛋白結(jié)合率低：除鏈霉素為30外，其余均低于10。 氨基苷類很少進(jìn)入脂肪組織，因此給藥劑量應(yīng)按去除脂肪后的體重（或標(biāo)準(zhǔn)體重）+ 超重部分40計算。