臨床放射生物學(xué)

1、關(guān)于臨床放射生物學(xué)第1頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四放射生物學(xué)(radiobiology)：是研究放射線 (電離輻射)對生物體作用的學(xué)科。 (觀察不同質(zhì)射線照射后的各種生物效應(yīng)，以及不同內(nèi)、外因素對生物效應(yīng)的影響)臨床放射生物學(xué)(clinical radiobiology) ：是研究放射線對腫瘤和正常組織的作用機(jī)制及其照射后的反應(yīng)過程。第2頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四電離輻射生物效應(yīng)的基本過程各種不同質(zhì)的電離輻射在生物體內(nèi)能產(chǎn)生次級電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷和破壞等生物效應(yīng)的這段過程，稱為原初作用過程。在此

2、過程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平(化學(xué)階段)的變化又引起細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。第3頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四放射治療中的生物物理因素是指次級粒子徑跡單位長度上的能量傳遞，即帶電粒子傳給其徑跡物質(zhì)上的能量。 常用單位：KeV/umLET分為兩類：低LET射線 (X 、射線)，LET值10KeV/um；高LET射線 (快中子、負(fù)介子、重粒子)，LET值100KeV/um輻射生物效應(yīng)與LET值有重要關(guān)系。在相同吸收劑量下，射線LET值越大，其生物效應(yīng)越大。*線性能量傳

3、遞(linear energy transfer,LET)第4頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四高LET射線的特性高LET射線系指快中子、質(zhì)子、負(fù)介子以及氦、碳、氮、氧、氖等重粒子。特性：Bragg峰：高LET射線對細(xì)胞中含氧狀態(tài)依賴性?。患?xì)胞亞致死損傷修復(fù)率低細(xì)胞周期依賴性小第5頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四Bragg峰：第6頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四相對生物效應(yīng)(relative biological effect,RBE)定義：RBE = 產(chǎn)生同一生物效應(yīng)的某種射線劑量 250kVX射線引起某一生物效應(yīng)所

4、需劑量第7頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四細(xì)胞對射線的反應(yīng)從放射生物學(xué)觀點(diǎn)，對一個(gè)細(xì)胞來講，如果失去了無限增殖的能力，就意味著細(xì)胞的死亡，因?yàn)榧?xì)胞只有在不斷分裂的情況下才能生存下去。對于已分化不再增殖的細(xì)胞，只要喪失其功能便可認(rèn)為死亡。放射治療的效果，主要是根據(jù)是否殘留具有無限增殖能力的細(xì)胞，而不是要求瘤體內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到全部破壞。第8頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四細(xì)胞致死機(jī)制靶學(xué)說第9頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四1924年Crowther 首先提出照射抑制細(xì)胞有絲分裂的原因在于染色體像著絲點(diǎn)那樣大小的體積中發(fā)生了

5、 一次電離輻射，并證明細(xì)胞分裂的抑制與照射劑量之間存在有定量關(guān)系。1946年英國放射生物學(xué)家Led出版輻射對活細(xì)胞的作用一書，成為靶學(xué)說的經(jīng)典之作。1947年德國物理學(xué)家Timofeeff-Ressovsky & Zimmer合著生物學(xué)中的擊中原理對靶學(xué)說的基本概念做了完善和補(bǔ)充。第10頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四靶學(xué)說要點(diǎn)生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之 為 “靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。第11頁，共54頁，2022年

6、，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四細(xì)胞致死機(jī)制照射所致細(xì)胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細(xì)胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細(xì)胞分裂所必須的DNA復(fù)制過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第12頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*射線導(dǎo)致DNA損傷的兩種方式直接作用：如果入射的放射線直接引起DNA 損傷，稱為照射的直接作用。間接作用：如果放射線通過對水的電離產(chǎn)生羥自由基OH ，引起DNA損傷，稱為照射的間接作用。(據(jù)估算哺乳動物細(xì)胞內(nèi)X線所致DNA損傷的2/3是由OH 基引起的)。第13頁，共54

7、頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*影響射線引起DNA損傷的因素(1)最重要的是細(xì)胞內(nèi)的氧，氧可以延長電離輻射間接作用產(chǎn)生的羥自由基的生存時(shí)間，在明顯低氧和腫瘤壞死區(qū)域，間接作用效果降低。 第14頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四氧效應(yīng)：定義：放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應(yīng)。氧增強(qiáng)比(oxygen enhancement ratio OER)：OER值1， X()射線OER值一般為2.5-3；高LET射線對細(xì)胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。OER= 有氧條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的該射線劑量缺氧條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的某種

8、射線劑量第15頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四乏氧細(xì)胞：腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內(nèi)部供血不足，導(dǎo)致細(xì)胞乏氧；乏氧細(xì)胞放射敏感性只有有氧細(xì)胞的1/3；乏氧細(xì)胞損傷修復(fù)能力強(qiáng)；直徑1mm腫瘤就會出現(xiàn)細(xì)胞乏氧；實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞比例在1050%左右，瘤體越大比例越高；第16頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*影響射線引起DNA損傷的因素(2)處于不同細(xì)胞周期時(shí)相的細(xì)胞對射線敏感性不同，M期細(xì)胞對射線最敏感，其次為G2期細(xì)胞；G1期和S期細(xì)胞不敏感。電離輻射直接作用(高LET射線)引起DNA損傷較少依賴于細(xì)胞內(nèi)氧水平和細(xì)胞周期時(shí)相。第

9、17頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活的概念 ：具有無限增殖能力細(xì)胞存活率隨照射劑量增加呈指數(shù)下降細(xì)胞存活曲線的臨床意義 ： 研究各種細(xì)胞生物效應(yīng)與放射劑量的定量關(guān)系第18頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四D1 (初始斜率)：細(xì)胞存活曲線的初始部分。是將存活細(xì)胞數(shù)目降至照射前數(shù)目的37%所需的射線劑量。表示受照射細(xì)胞在低劑量范圍的放射敏感性。D0 (最終斜率)：是指細(xì)胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量，亦稱為平均致死劑量。表示受照射細(xì)胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。 D0值越大，細(xì)胞對放射越抗拒

10、。Dq (準(zhǔn)域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細(xì)胞存活曲線直線部分延長，與通過存活率為1的橫軸相交點(diǎn)的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力， D q值越大，說明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。N (外推數(shù))：是指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨實(shí)驗(yàn)條件改變而有較大幅度的變化，與實(shí)際情況不符，現(xiàn)已少用)第19頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*/比值與線性二次模式(LQ模式)電離輻射作用于靶細(xì)胞并造成該細(xì)胞損傷由和兩個(gè)損傷概率復(fù)合而成，并分別對應(yīng)于早、晚反應(yīng)兩項(xiàng)殺傷。：單擊雙鏈斷裂系數(shù)；即單次擊中，DNA雙鏈斷裂，其損傷與吸收劑量成正比， N1= D。：多擊單鏈斷裂系數(shù)；是

11、指多次擊中，DNA單鏈斷裂，其損傷與吸收劑量的平方成正比， N2= D2。/比值：表示引起細(xì)胞殺傷中單擊和雙擊成分相等時(shí)的射線劑量。 D =D2； D= /第20頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四DNA分子發(fā)生雙鏈斷裂的兩種能量沉積形式第21頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*線性二次模式(Linear-quadratic model, LQ)S =e -n (d +d2)S:細(xì)胞存活率；e:自然對數(shù)；n:照射次數(shù)：d:分次劑量公式兩邊取自然對數(shù)得出：-lnS= n(d +d2) -lnS代表放射線的生物效應(yīng)，用“E”表示，則為：E= n(d +

12、d2)E：生物效應(yīng)；n：照射次數(shù)；d：分次劑量根據(jù)細(xì)胞存活曲線推導(dǎo)得出：第22頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*LQ模式的臨床意義描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進(jìn)行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換S =e -n (d +d2)E= n(d +d2)n1(d1 +d12)= n2(d2 +d22)第23頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織不同組織射線照射后反應(yīng)不同。根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)和/比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織

13、，如上皮、黏膜、造血組織、精原細(xì)胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)無再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。第24頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四第25頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的/值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的/值小(約23Gy)。早、晚反應(yīng)組織對不同分次照射的反應(yīng)不同。晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對晚反應(yīng)組織更為有害。第26頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四不同

14、單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對照*常規(guī)分割：2Gy/次，5次/周。第27頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四放射損傷與修復(fù)致死性損傷(lethal damage, LD)：在任何情況下都不能使細(xì)胞修復(fù)的損傷。亞致死性損傷(sublethal damage, SLD)：照射后經(jīng)過一定時(shí)間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potential lethal damage,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂)*細(xì)胞放射損傷的分類：第28頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四細(xì)胞放射損傷的修復(fù)：亞致死性損傷的修復(fù) (S

15、LDR)：潛在致死性損傷的修復(fù) (PLDR)：射線的性質(zhì)：低LET射線有 SLDR 及PLDR劑量率：劑量率高修復(fù)差氧效應(yīng)：處于乏氧狀態(tài)的細(xì)胞修復(fù)能力強(qiáng)細(xì)胞所處周期時(shí)相：S期存活曲線肩區(qū)最大其他：輻射增敏劑和防護(hù)劑、加熱影響細(xì)胞放射損傷及修復(fù)的因素：第29頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*分次照射后的組織反應(yīng) 4個(gè)“R”亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage)再群體化(repopulation)細(xì)胞周期時(shí)相再分布(redistribution within the cell cycle)腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)第3

16、0頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四亞致死損傷修復(fù)(repair of sublethal damage)分次照射的主要目的是保護(hù)正常組織，但亦使部分腫瘤組織亞致死損傷得到修復(fù)。早反應(yīng)組織及腫瘤組織修復(fù)的主要方式是增殖，亞致死損傷修復(fù)作用較小晚反應(yīng)組織的修復(fù)能力較強(qiáng)，且?guī)缀醪淮嬖诩?xì)胞的再增殖，亞致死損傷修復(fù)對其至關(guān)重要分次劑量減低或照射次數(shù)增加，對晚反應(yīng)組織具有“保護(hù)”作用大分割劑量對晚反應(yīng)組織更為有害較小的分次劑量會獲得較好的治療增益為保證晚反應(yīng)組織亞致死損傷完全修復(fù)，兩次照射之間要留有充足的時(shí)間間隔 (6小時(shí))第31頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分

17、，星期四再群體化(再增殖) (repopulation)組織損傷后，干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細(xì)胞的再群體化：實(shí)驗(yàn)表明，放射治療后殘留腫瘤細(xì)胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應(yīng)組織一般認(rèn)為療程中不發(fā)生再群體化。細(xì)胞的加速再增殖對早反應(yīng)正常組織放射損傷的修復(fù)具有重要作用。(口腔黏膜、皮膚)第32頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四細(xì)胞周期再分布 (redistribution)分次照射后，處于敏感時(shí)相的腫瘤細(xì)胞群損傷最重乃至死亡，殘留細(xì)胞部分出

18、現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周期的再分布。隨時(shí)間推移處于細(xì)胞周期中敏感時(shí)相(G2-M期)的細(xì)胞比例增大。因此，腫瘤細(xì)胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第33頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合 (reoxygenation)分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細(xì)胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細(xì)胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細(xì)胞照射后再氧合時(shí)間大多數(shù)在6-24小時(shí)內(nèi)完成。第34頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四分次照射的生物效應(yīng)分次照射增加了正常組織的耐受性而不增加腫瘤對射線的耐受，同時(shí)由于腫瘤細(xì)胞具有較大的再增殖能力，因此增加了

19、照射的敏感性。分次次數(shù)少和大劑量時(shí)，晚期并發(fā)癥增加，而對急性反應(yīng)影響較小。第35頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四第36頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四正常組織的放射反應(yīng)B-T定律(Bergonie Tribendeau,1906)：細(xì)胞和組織的放射敏感性與其分裂活動成正比，與其分化程度成反比。早反應(yīng)組織：皮膚、黏膜、造血系統(tǒng)、生殖腺等晚反應(yīng)組織：脊髓、腎、肺、肝、骨、血管系統(tǒng)等第37頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四正常組織耐受量 (cGy)第38頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四TD5/5：最

20、小耐受劑量；指在標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，小于或等于5%的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。TD50/5：最大耐受劑量；指在標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，50%的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。第39頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四腫瘤組織的放射反應(yīng)大多數(shù)腫瘤屬于早反應(yīng)組織根據(jù)腫瘤組織受到射線照射后的反應(yīng)程度，依敏感性將腫瘤分為三類：敏感的腫瘤：主要來源于生殖造血系統(tǒng)及低分化腫瘤精原細(xì)胞瘤，惡性淋巴瘤，小細(xì)胞肺癌，腎母細(xì)胞瘤等；較敏感的腫瘤：大多為鱗狀上皮組織來源鼻咽癌，食管癌，非小細(xì)胞肺癌，皮膚癌等；不敏感的腫瘤：多為間葉組織來源軟組織纖維肉瘤，脂肪肉瘤，骨肉瘤，黑色素瘤等。第4

21、0頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四腫瘤的放射敏感性與放射可治愈性放射敏感性是指腫瘤對放射的反應(yīng)，即照射后腫瘤縮小的程度及速度。腫瘤的放射敏感性取決于它們的組織來源、分化程度、腫瘤的大體類型及病人的一般狀況。放射可治愈性是指在腫瘤的原發(fā)部位或區(qū)域把腫瘤清除掉。放射敏感性與放射可治愈性之間無明顯相關(guān)。一個(gè)腫瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。第41頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四如何提高腫瘤的放射敏感性？第42頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*治療比 (therapeutic ratio, TR)放療方案的設(shè)計(jì)原則是：最大

22、限度地控制腫瘤，同時(shí)將并發(fā)癥降至最低。(尋求劑量的平衡點(diǎn))臨床上常用治療增益系數(shù) (therapeutic gain factor, TGF) 表達(dá)某治療方案的臨床可行性TGF必須1，值愈大愈好。TGF = 同一治療手段對正常組織的影響 某治療手段對腫瘤的影響第43頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四第44頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四第45頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四1932年Coutard 提出的經(jīng)典常規(guī)分割方式，在使腫瘤得到控制，而不造成正常組織嚴(yán)重急性反應(yīng)和晚期損傷方面，取得了最優(yōu)秀的平衡。在這種平衡下，腫

23、瘤得到了控制，但并沒有被最大限度地殺滅，因?yàn)椴坏貌豢紤]到正常組織所受到的損傷，并為此而妥協(xié)。第46頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四*時(shí)間劑量分次關(guān)系晚反應(yīng)組織受照后多以亞致死損傷修復(fù)補(bǔ)充細(xì)胞丟失，而早反應(yīng)組織則以再增殖方式補(bǔ)充細(xì)胞丟失；晚反應(yīng)組織受單次劑量影響大，故多分次每次小劑量有利于保護(hù)晚反應(yīng)正常組織；常規(guī)分割治療中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時(shí)間間隔；早反應(yīng)組織有很大的增殖能力，加速放療能較好地控制早反應(yīng)腫瘤組織的增殖；常規(guī)分割中，如出現(xiàn)停照情況，則會發(fā)生腫瘤細(xì)胞的加速再增殖；總劑量相同，治療時(shí)間延長，腫瘤控制率降低。第47頁，共54頁，2022年，5月20日，20點(diǎn)27分，星期四放射治療分次照射原則：用小的分次劑量，并盡可能以最短的療