人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版 包合物課件

1、第十七章 包合物制備技術(shù)一、概述1.定義： 包合物（inclusion compound/complex）： 一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的特殊的復(fù)合物。（a）整個(gè)分子包合 （b）部分包合包合物示意圖包合技術(shù)： 一種主體分子（具有空穴結(jié)構(gòu)）包合另一客體分子（藥物）形成包合物（分子膠囊）的技術(shù)。2.組成：主分子（host molecule）客分子（guest molecule）具有包合作用的外層分子稱為主分子;被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。3.特點(diǎn)：1）調(diào)節(jié)釋放速率、提高溶解

2、度、生物利用度2）液體藥物固體化（增加穩(wěn)定性）、 防止揮發(fā)性成分揮發(fā)3）掩蓋不良?xì)馕?、降低藥物的刺激性與毒副作用二、包合材料(環(huán)糊精及其衍生物) (一)環(huán)糊精（cyclodextrin，CD） 淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。 結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，空穴開口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有、三中CD，最常用的為-CD。1.環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)3.-CD的特征：空穴內(nèi)徑適合藥物包合4.-CD包合優(yōu)勢(shì)：1）包合性好（空間結(jié)構(gòu)決定）2）毒性?。伤獬善咸烟牵?）隨溫度升高溶解度增加（80達(dá)18.3%）4）易代謝、吸收（有表面活性物質(zhì)

3、作用）5.環(huán)糊精包合物的結(jié)構(gòu) 環(huán)糊精包合物可能主要有如下兩種形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，見下圖。三、包合作用影響因素1.包合原理： 物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。不存在離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵等化學(xué)鍵的作用，主要是一種物理過程。 形成條件：主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和兩者的極性。包合物的穩(wěn)定性，依賴于兩種分子間的van der Waals引力的強(qiáng)弱；如分散力、偶極子間引力、氫鍵、電荷遷移力等，有時(shí)單一作用力起作用，多數(shù)為幾種作用力的協(xié)同作用。2.影響因素：主客分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 主客分子的大小、客分子極性的影響主客分子的比例(非化學(xué)劑量關(guān)系)包合條件 包合方法、包

4、合溫度、攪拌速率及時(shí)間、干燥過程的工藝參數(shù)均可影響包合效率。1）飽和水溶液法（重結(jié)晶、沉淀法）-CD飽和溶液drug（or 其溶液）攪拌適當(dāng)方法使包合物析出（降溫、濃縮等）沉淀洗滌干燥 （t30min；T：3060） 注：a.如難溶性藥物，可加適當(dāng)有機(jī)溶劑溶解。 b.可能有部分藥物殘留在溶液中，使包合率偏低。2）研磨法（多小試，工業(yè)生產(chǎn)采用膠體磨） 工藝：-CD+水（25倍）+藥物（或溶液）研磨（至糊狀）低溫干燥洗滌干燥。3）超聲法 工藝：-CD飽和水溶液+藥物（或溶液）超聲過濾洗滌干燥。4）冷凍干燥和噴霧干燥法 工藝: 包合冷凍干燥或噴霧干燥適于易溶于水、熱敏藥物；包合物溶解性好，可注射適于

5、難溶、疏水性、對(duì)熱穩(wěn)定性藥物洗滌過程作用：除去未包合藥物洗滌溶劑應(yīng)合適，否則包合率下降五、固體分散體、包合物物相鑒定藥劑學(xué)方法: 溶解度、溶出速率法等物理學(xué)方法: 熱分析法(DAT和DSC )、X-射線衍射、紅外光譜法、核磁共振波譜法等水飛薊素藥物和PVP物理混合物及固體分散體溶出度曲線 1.溶解度及溶出速率測(cè)定水飛薊素固體分散體物理混合物原料藥相溶解度法 一定溫度下，測(cè)定藥物在不同濃度的CD溶液中的溶解度繪制溶解度曲線，判斷包合物是否形成。a差熱分析1）定義 差熱分析（DTA differential thermal analysis）是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測(cè)試兩者的

6、溫度差（T）隨溫度（或時(shí)間）的變化關(guān)系。2）原理 在DTA曲線中，縱坐標(biāo)為試樣與參比物之溫差T，橫坐標(biāo)為溫度T或控溫時(shí)間（t）。因參比物在實(shí)驗(yàn)溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何物理或化學(xué)變化，故溫度與系統(tǒng)溫度一致，樣品的放熱或吸熱產(chǎn)生溫度的上升或下降，與參比物之間的溫差改變導(dǎo)致DTA曲線偏離基線而形成峰。一般沿坐標(biāo)軸向下表示吸熱，向上表示放熱。峰的面積與樣品量和熱量的變化成比例。 舉例：硝苯地平NFP固分散體的DTA測(cè)試 如圖，曲線(c)上，176有吸收峰，是NFP熔融峰；曲線(d)上，65處有吸收峰為水溶性材料的熔融峰;曲線(e)上，200內(nèi)沒有銳峰；曲線(a), (b)均在65處出現(xiàn)熔融峰，而沒有NFP

7、在176處的特征峰，其原因可能是在固體分散體中NFP結(jié)晶被抑制；顯示水溶性材料的熔融峰，而不顯示NFP的熔融熱效應(yīng)過程。 b差示掃描量熱法 差示掃描量熱法（differential scanning calorimetery，DSC）是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補(bǔ)償器測(cè)量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度或時(shí)間的依賴關(guān)系。DSC的熱譜圖的橫坐標(biāo)為溫度T，縱坐標(biāo)為熱量變化率dH/dt，得到的dH/dtT曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰或基線突變的溫度與測(cè)試物的轉(zhuǎn)變溫度相對(duì)應(yīng)。 由DSC曲線可知，布洛芬有兩處吸熱峰，第一個(gè)吸熱峰在75.5，為布洛芬的熔點(diǎn)峰。第二個(gè)吸熱峰在209，為

8、布洛芬的蒸發(fā)峰，PVP的DSC曲線只顯示一個(gè)吸熱峰，為PVP中水分的蒸發(fā)，布洛芬PVP共沉淀物的DSC圖中，藥物原來兩個(gè)吸熱峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在藥物結(jié)晶，藥物可能與PVP形成絡(luò)合物。間尼索地平固體分散體DSC圖原料藥泊洛沙姆固體分散體物理混合物圖 丙硫米唑HPCD包合物的DSC圖譜a 為丙硫米唑原料；b 為HP-CD；c 為丙硫米唑與HP-CD物理混合物；d 為丙硫米唑與HP-CD 1：1投料、經(jīng)共沉淀法制備的包合物；e 為丙硫米唑與HP-CD1：1投料、經(jīng)冷凍干燥法制備的包合物。 3.X射線衍射法晶體特征衍射峰消失， 生成無定形或非晶態(tài)物 鑒別固體分散體時(shí)，比較藥物、載體、藥物

9、與載體物理混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。 物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡(jiǎn)單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變。藥物在包合物（固體分散體）中以無定形狀態(tài)存在，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。吲哚美辛固體分散體X射線衍射圖(載體材料為Eudragit E-100)Eudragit E-100SD（1:3）原料藥物理混合物SD（1:1）4.紅外 比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況，如果吸收峰降低，位移或消失，說明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生了包合作用，并有助于確定包合物的結(jié)構(gòu)。主要應(yīng)用于含碳基藥物的包合物檢測(cè)。5.核磁共振法6.紫外分光光度法7.TLC如布洛