痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療課件

1、痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療痛性糖尿病神經(jīng)病變中西醫(yī)治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的流行病學對北京、上海、天津、重慶四地10家醫(yī)院19912000年住院的3469例2型糖尿病患者依據(jù)其住院病歷進行糖尿病慢性并發(fā)癥及相關大血管疾病患病率：中國糖尿病雜志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes，August 2014,Vol，22,No.82糖尿病周圍神經(jīng)病變的流行病學對北京、上海、天津、重慶四地10糖尿病周圍神經(jīng)病變分型123遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變局灶性單神經(jīng)病變近端運動神經(jīng)病變 是糖尿病周圍神

2、經(jīng)病變最常見類型 一側(cè)下肢近端嚴重疼痛為多見，伴迅速進展的肌無力和肌萎縮，是肌肉最常受到累及的類型 或稱單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)或脊神經(jīng)。顱神經(jīng)損傷以動眼神經(jīng)最常見，其次為面神經(jīng)、外展神經(jīng)、三叉神經(jīng)及聽神經(jīng)。3糖尿病周圍神經(jīng)病變分型123遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變局灶性單糖尿病周圍神經(jīng)病變分型456非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變多發(fā)神經(jīng)根病變自主神經(jīng)病變 同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對稱性多神經(jīng)病變) 最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變 主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變 糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥 可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。4糖尿病周圍神經(jīng)

3、病變分型456非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變多發(fā)以麻木和疼痛癥狀最多見88%的感覺神經(jīng)病變患者均有不同程度的麻木癥狀自主神經(jīng)病變次之，占35%運動神經(jīng)病變少見，僅占3%糖尿病周圍神經(jīng)病變 5以麻木和疼痛癥狀最多見糖尿病周圍神經(jīng)病變 5痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）6痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）6痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）7痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）7PDNP的流行病學特點周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。1626%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的4050%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的調(diào)查病程15-20年的DM患者，約

4、50%發(fā)生PDNP 僅 65% 的患者接受治療其中77% 神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解 Daousi C,et al. Diabet Med 2004;21:976982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956962 (20058PDNP的流行病學特點周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*癥狀例數(shù)糖尿病痛性神經(jīng)病60萬（15.5%)皰疹后神經(jīng)痛500,000癌癥相關性疼痛200,000脊髓損傷120,000灼性神經(jīng)痛及反射交感性營養(yǎng)不良 100,000HIV-相關性疼痛100,000多發(fā)性硬化50,0

5、00幻覺痛50,000中風后疼痛30,000三叉神經(jīng)痛15,000下腰痛2,100,000總計（除外背痛）1,765,000總計（包括背痛）386.5萬*27億人接受調(diào)查Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.9評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*癥狀例數(shù)糖尿病痛性神經(jīng)病60萬（病因和發(fā)病機制主要因素氧化應激遺傳因素神經(jīng)生長因子(NGF)缺乏維生素缺乏環(huán)境因素代謝紊亂血管性缺血缺氧自身免疫因素10病因和發(fā)病機制主要因素氧化應激遺傳因素神經(jīng)生長因

6、子(NGF)PDN的疼痛機制DPN的機制也參及PDN的發(fā)生根據(jù)基礎研究推測：傳導疼痛的有髓纖維(Adelta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動過強：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC)信號傳導特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關。11PDN的疼痛機制DPN的機制也參及PDN的發(fā)生11PDN的疼痛機制12PDN的疼痛機制12PDN的疼痛機制13PDN的疼痛機制13PDN的診斷DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評價（嚴重程度、頻率）-

7、量化生活質(zhì)量、精神情緒評價排除其它神經(jīng)疼的病因癥狀性診斷14PDN的診斷DPN？癥狀性診斷14鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛 非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤的神經(jīng)病中毒 (e.g. 酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病 醫(yī)源性：乳腺切除術后疼痛 、藥物相關 (如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛15鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛 15糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復發(fā)性的嚴重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應痛覺過敏感覺過敏（對觸摸過度反應）感覺和/或睡眠異常心理癥狀失眠或思睡焦慮、抑郁厭

8、食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降16糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個月以上 細纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變17糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy)insulin neuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴重的自發(fā)疼痛嚴重時可致殘；對疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖

9、銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感18急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropa糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對簡單的對癥治療反應好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細纖維神經(jīng)病變而診斷急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy)19糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painf慢性痛性神經(jīng)病變(Chronic Painful Neuropathy)發(fā)生比較晚，持續(xù)時間長，衰弱癥狀從感覺傷失到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)

10、元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導致對麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對各種治療抵抗20慢性痛性神經(jīng)病變(Chronic Painful Neuro細纖維神經(jīng)病變(Small-Fiber Neuropathies)C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛 ，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等21細纖維神經(jīng)病變(Small-Fiber Neuropathi粗纖維神經(jīng)病變(Large-Fiber Neuropathies)粗纖維支配：運動功能、震動覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運動神經(jīng)病變深部“咬”痛震動覺、

11、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hot foot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等 發(fā)生“Charcot foot.”危險增加22粗纖維神經(jīng)病變(Large-Fiber Neuropathi疼痛評分及問卷量表LANSS 疼痛評分麥吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評分神經(jīng)病變疼痛評分神經(jīng)病變總體癥狀評分Dycks 神經(jīng)病分級23疼痛評分及問卷量表LANSS 疼痛評分23疼痛強度評估-直觀模擬量表24疼痛強度評估-直觀模擬量表24PDN的治療積極控制血糖是治療最根本和最重要的手段基于神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療 危險因子和并發(fā)癥的干預和治療25PDN的治療積極控制血糖是治療

12、最根本和最重要的手段252型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預N Engl J Med 2003; 348:383-393變量相關風險（95CI）P值腎病039(0.17-0.87)0.003視網(wǎng)膜病變0.42(0.21-0.86)0.02自主神經(jīng)病變0.37(0.18-0.79)0.002周圍神經(jīng)病變1.09(0.54-2.22)0.660.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5強化治療更優(yōu)常規(guī)治療更優(yōu)262型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預N Engl J Me針對神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA)PKC抑

13、制劑亞麻酸（g-Linolenic Acid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素27針對神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)27-硫辛酸治療DPN的作用機制Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章曉燕等，-硫辛酸及糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學內(nèi)分泌血分冊,2005,25(4):262-4 -硫辛酸28-硫辛酸治療DPN的作用機

14、制Uma Singh and I-硫辛酸改善DPN癥狀和體征Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant -Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-12129-硫辛酸改善DPN癥狀和體征Ziegler D, et aPKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCFDA批準用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病腎病治療的適應癥-上市注冊試驗癥狀

15、性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointed30PKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（ ruboxistaurin-亞麻酸（Linolenic acid） 多中心，隨機，雙盲，平行組，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值, 感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標準測試1年后所有16項參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù) Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):8-15.31-亞麻酸（Linolenic acid） 多中心，隨機，雙改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊

16、張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介導內(nèi)皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估（非RCT研究）群多普利提高腓神經(jīng)運動纖維NCV、M波波幅和F波潛伏前列腺素E(PGE)：擴張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經(jīng)功能的恢復也有促進作用西洛他唑32改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）32改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細胞生長因子(HGF)33改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進神

17、經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺33控制神經(jīng)痛的目標恢復抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在2亞單位調(diào)整Ca2+通道34控制神經(jīng)痛的目標恢復抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA34DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）單用或及加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用.pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-108135DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥pharmacoSNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制

18、劑：馬普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究文拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。?duloxetine）-FDA批準36SNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：36度洛西汀改善24h平均疼痛積分Pain 2005; 116:109118.37度洛西汀改善24h平均疼痛積分Pain 2005; 116:DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準用于PDN加巴噴?。?gabapentin ）: FDA批準用于PDN作用機制不明；耐受性好；有效

19、性及三環(huán)類相似；劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；無RCT研究pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-108138DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥普瑞巴林（ preg

20、abaliDPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥 阿片類藥物（opoids） : 輔助止痛，迅速易耐受 ，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（ Oxycodone）、嗎啡非甾體抗炎藥（NSAIDs） : 辣椒素（capsaicin，外用）: 去除P物質(zhì)極少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27.8% placebo)口服藥物不能耐受時的選擇 39DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥 阿片類藥物（opoids）DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥 抗帕金森藥物- 左旋多巴（levodopa ）alpha-受體激動劑-可樂定（clonidine ）己酮可可堿（pentoxifyl

21、line ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受體（弱）抗心律失常藥:阻斷鈉通道，適用于切割痛或燒灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡因（ lidocaine） 40DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥 抗帕金森藥物- 左旋多巴（DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療中藥針灸經(jīng)皮電刺激神經(jīng)（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)調(diào)頻電磁刺激神經(jīng)治療41DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療中藥41PDN治療指南2010年英國國家衛(wèi)生及臨床優(yōu)化研究所(NI

22、CE)發(fā)布的神經(jīng)痛藥物治療指南。2011年美國神經(jīng)病學學會(AAN)發(fā)布的痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)治療指南。2012年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學組、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識。2013年中華醫(yī)學會糖尿病學分會中國2型糖尿病防治指南。42PDN治療指南2010年英國國家衛(wèi)生及臨床優(yōu)化研究所(NIC藥物1.抗驚厥藥：普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸納、其他抗癲癇藥（如奧卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺）2.抗抑郁藥（1）三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪（2）選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：度洛西汀和文拉法辛（3）選擇性5-羥色胺再攝取

23、抑制劑：西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀3.阿片類藥物：曲馬多、右美沙芬、硫酸嗎啡、氧可酮4.其他：辣椒素乳膏、硝酸異山梨酯噴霧、利多卡因貼片非藥物治療經(jīng)皮電刺激、針灸、紅外照射等療法。2011年美國發(fā)布的PDN治療指南認為電磁場、低強度激光或指壓按摩療法可能不適用于治療PDN。外科治療外周神經(jīng)減壓手術PDN的治療431.抗驚厥藥：普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸納、其他抗癲癇藥（如痛性糖尿病神經(jīng)病變癥狀治療根據(jù)適應癥-禁忌癥和合并疾病普瑞巴林或加巴噴汀TCA（三環(huán)類抗抑郁）SNRI（度洛西?。┨弁纯刂撇患褧r根據(jù)適應癥-禁忌癥TCA或SNRISNRI或普瑞巴林TCA或普瑞巴林如果疼痛控制仍然不佳阿片類藥物

24、單用，然后與其他聯(lián)用PDN的治療44痛性糖尿病神經(jīng)病變癥狀治療根據(jù)適應癥-禁忌癥和合并疾病普瑞巴靜脈：丹紅注射液、脈絡寧注射液、川芎嗪注射、血塞通注射液。中成藥：木丹顆粒、血塞通等活血化瘀藥。針灸按摩外用： 透骨草30g,桂枝18g，川椒30g，艾葉10g，木瓜30g，蘇木50g，紅花12g，赤芍30g，白芷12g，川芎15g，川烏10g，草烏10g，生麻黃10g。測量水溫38-40時將雙足浸入藥液中15-20min，每日2次，每劑藥可連用2-3日。糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)治療45靜脈：丹紅注射液、脈絡寧注射液、川芎嗪注射、血塞通注射液。糖疼痛的中醫(yī)認識黃帝內(nèi)經(jīng)關于痛證的論述，如舉痛論論述了寒病

25、、熱痛、寒熱互見的病機及五臟卒痛的臨床表現(xiàn)。諸痛在肝：肝主疏泄。對氣機的調(diào)節(jié)作用，敷布陽和之氣于五臟六腑；對血液循環(huán)的調(diào)節(jié)， “木氣沖和條達，不致遏郁，則血脈才能流暢”。氣滯致痛、瘀滯致痛。46疼痛的中醫(yī)認識黃帝內(nèi)經(jīng)關于痛證的論述，如舉痛論論述了疼痛的中醫(yī)認識神機失用：“神者，生之制也”，人身的知覺運動皆神機所發(fā)也，故靈樞周痹篇歸納為：“痛則神歸元”。內(nèi)經(jīng)病機十九條有兩條是述及到疼痛病機：1、“諸痛瘍瘡，皆屬于心”，這里的疼痛雖然因火毒致病，但因為心主神明，火熱所致疼痛皆定位在心；2、“諸病跗腫，疼酸驚駭”，魂為神之用，藏于肝，隨神而往來，神機失司，疼痛乃作，可見肝魂、心神致痛之由，并且及腦神失用，密切相關。47疼痛的中醫(yī)認識神機失用：“神者，生之制也”，人身的知覺運動皆疼痛的中醫(yī)認識以寒熱之邪為主要致病動因。雖然“不通則痛”，但所以導致氣血失和而不通，主要及寒熱之邪及瘀滯有關，其中尤其是寒、熱二邪。素問痹論云：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也”。舉痛論亦云：“寒氣人經(jīng)而稽遲，注而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，可見寒邪致病尤為重要。如疼痛與癢、瘡、驚駭?shù)劝Y兼見多與熱邪火毒致痛有關。48疼痛的中醫(yī)認識以寒熱之邪為主要致病動因。雖然“不通則痛”，但疼痛的中醫(yī)認識久病入絡葉天士：提出通絡以辛味藥