免疫學(xué)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)

1、關(guān)于免疫學(xué)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)第1頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 免疫調(diào)節(jié)（immunoregulation）是指在抗原驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答過程中 免疫細(xì)胞之間、免疫細(xì)胞與免疫分子之間 以及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用，使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。 其本質(zhì)是在遺傳基因控制下由多因素參與的調(diào)節(jié)過程。第2頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 免疫應(yīng)答過程中，各種免疫細(xì)胞與免疫分子相互作用形成正負(fù)調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在遺傳基因、神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的協(xié)同作用下維持機(jī)體的平衡和穩(wěn)定。作用： 1. 提高機(jī)體免疫力，排除外來抗原；

2、2. 減少對(duì)自身組織的損傷。第3頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第一節(jié) 免疫應(yīng)答的遺傳控制1.控制免疫應(yīng)答的基因: MHC、TCR編碼基因、BCR編碼基因等。2.人類免疫應(yīng)答的水平與HLA的基因調(diào)控密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在：T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化和成熟直接接受HLA類和類分子的選擇；通過HLA類和類分子抗原結(jié)合溝槽，選擇性地提呈內(nèi)源性抗原和外源性抗原，直接參與T細(xì)胞的活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；構(gòu)成抗原提呈細(xì)胞與CD4 T細(xì)胞之間，以及靶細(xì)胞與CD8 T細(xì)胞之間的MHC限制。第4頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第二節(jié) 抗原的調(diào)節(jié)作用 抗原對(duì)免疫應(yīng)答具有直接

3、的驅(qū)動(dòng)和調(diào)節(jié)作用，抗原的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用途徑和劑量等決定免疫應(yīng)答的類型及強(qiáng)度。 抗原的調(diào)節(jié)主要作用于免疫應(yīng)答的起始階段。 抗原的分解、中和及清除，直接制約特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度第5頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四一、抗原的結(jié)構(gòu)1. 抗原結(jié)構(gòu)2. 抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系 3. 抗原的降解二、抗原的劑量和進(jìn)入機(jī)體的途徑1. 抗原的劑量 2. 抗原進(jìn)入的途徑第6頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四TI抗原（LPS、莢膜多糖） 體液免疫 IgM；TD抗原（蛋白質(zhì)類抗原） 體液和細(xì)胞免疫 各類Ig； 膜表面抗原 細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答； 游離可溶性抗原 體液免疫應(yīng)答

4、。 適量免疫應(yīng)答； 高帶耐受和低帶耐受。 第7頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四靜脈注射、口服易誘導(dǎo)免疫耐受； 皮內(nèi)、皮下和肌肉注射易誘導(dǎo)免疫正應(yīng)答。第8頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四三、抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)抗原1進(jìn)入體內(nèi) 免疫應(yīng)答 12周后抗原2進(jìn)入體內(nèi) 針對(duì)抗原1的免疫應(yīng)答產(chǎn)生強(qiáng)度減弱甚至喪失。第9頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第三節(jié) 免疫分子的調(diào)節(jié)作用一、補(bǔ)體活化片段1. 促進(jìn)APC提呈抗原 APC通過CR1捕獲、吞噬、處理和轉(zhuǎn)運(yùn)抗原。2. 促進(jìn)B細(xì)胞的活化 B細(xì)胞通過CR1、CR2和

5、BCR與C3b-Ab-Ag 或Ag結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞活化和增殖。第10頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四補(bǔ)體活化片段對(duì)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) 第11頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 二、特異性抗體的反饋調(diào)節(jié) 免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體 能夠調(diào)控免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱和時(shí)限。 1. 免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用：抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物（Immune complex,IC），不僅促進(jìn)抗原的清除，而且能夠發(fā)揮特異性抗體的正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。 （1）由IgM 形成的免疫復(fù)合物：具有正反饋調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答。 （2）由IgG 形成的免疫復(fù)合物：具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用

6、。第12頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 IgG的封閉作用 第13頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 2. 獨(dú)特型抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) 1）抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) （1） 抗體分子本身具有獨(dú)特型，不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子(Ab1）V區(qū)及TCR的V區(qū)所具有特異性免疫原性； 獨(dú)特型指Ig的V區(qū)的抗原特異性決定簇。 （2）抗體分子在體內(nèi)的數(shù)量大時(shí)，可作為抗原誘發(fā)產(chǎn)生抗 抗體，即抗獨(dú)特型抗體 (anti-idiotype,Aid; Ab2)第14頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四（2）抗獨(dú)特型（anti-idiotype

7、Ab） 根據(jù)抗獨(dú)特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2等。其中Ab2因其結(jié)構(gòu)與抗原表位相似，并能與抗原競(jìng)爭(zhēng)Ab1，稱體內(nèi)的抗原內(nèi)影像。 Ab2-a：封閉抗原與BCR、TCR及Ig分子（Ab1） 結(jié)合，抑制T、B細(xì)胞活化； Ab2- ：V區(qū)與抗原構(gòu)型類似，模擬抗原，促進(jìn) T、B細(xì)胞活化、增殖。獨(dú)特型分布部位: 主要覆蓋CDR，部分位于CDR相鄰的骨架區(qū)。第15頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 獨(dú)特性-抗獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)示意圖第16頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù) （1） 利用內(nèi)影像，通過Ab1或Ab3增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗 原的特

8、異性免疫應(yīng)答 （2）體內(nèi)誘導(dǎo)Ab2的產(chǎn)生，減弱或去除體內(nèi)原有 的Ab1，預(yù)防自身免疫病第17頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 協(xié)同刺激分子 B7（B7.1、B7.2） 協(xié)同刺激分子受體 CD28 、 CTLA -4 協(xié)同刺激分子受體比較 受體 親合性 作用 所在細(xì)胞CD28 低 促進(jìn)T活化 靜止或活化的T細(xì)胞CTLA -4 高 抑制T活化 活化T細(xì)胞表面三、協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)第18頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)第19頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第四節(jié) 免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用一、

9、Th細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用1Th細(xì)胞決定免疫應(yīng)答類型第20頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用* Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答；第21頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四免疫偏離 當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th2細(xì)胞分化；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th1細(xì)胞分化。 Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象稱為免疫偏離。第22頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四2CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié) CD4+ CD25+ T

10、reg 發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，主要具有維持機(jī)體免疫耐受以及控制自身免疫性疾病發(fā)生的作用。 （1）主要通過分泌TGF-和IL-10，抑制免疫應(yīng)答。第23頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四（2）通過膜分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 表面表達(dá)CTLA-4，與效應(yīng)細(xì)胞上的CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 CD80/CD86，抑制效應(yīng)細(xì)胞功能。 表達(dá)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR），在CD4+ CD25+ Treg 的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。 CD25 可與效應(yīng)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，導(dǎo)使效應(yīng)細(xì)胞停止增殖而抑制免疫應(yīng)答。第24頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四3.Tc細(xì)

11、胞的調(diào)節(jié) Tc細(xì)胞為CD8T細(xì)胞。Tc細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的雙重作用，分為Tc1（CTL或CD8Th1）細(xì)胞和Tc2細(xì)胞（CD8Th2）。 Tc1細(xì)胞和Tc2細(xì)胞比較 Tc細(xì)胞的調(diào)節(jié) Tc1細(xì)胞 Tc2細(xì)胞 殺傷活性 強(qiáng) 弱 分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 對(duì)Th1作用 對(duì)Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T細(xì)胞第25頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四Fas和FasL介導(dǎo)的效應(yīng)細(xì)胞凋亡第26頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 4.T細(xì)胞（1）分泌IFN-、IL-2和IFN-增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）

12、分泌IL-4、5和6增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。（3）分泌IL-3和GM-CSF增強(qiáng)骨髓的造血能力等。 5.NKT細(xì)胞（1）主要分泌IFN-和IL-12，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）主要分泌IL-4，參與漿細(xì)胞抗體類別的轉(zhuǎn)換， 增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。（3）胸腺中的NKT細(xì)胞參與陰性選擇。第27頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四二、B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用1.當(dāng)抗原濃度低時(shí)，B細(xì)胞則由高親合力的 mlg（BCR）直接識(shí)別處理抗原，供Th細(xì)胞識(shí)別，可補(bǔ)償其他APC對(duì)低濃度抗原遞呈無能的不足。2.活化B細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激因子B7-1（CD80）與T細(xì)胞表達(dá)的B7-1受體（CD28）結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

13、3.抗BCR的抗體、Ag-Ab復(fù)合物介導(dǎo)的抑制 抗體分子數(shù)量達(dá)到一定水平，能誘發(fā)產(chǎn)生抗抗體（抗獨(dú)特型抗體，Ab2 ），一方面，Ab2上的抗原結(jié)合部位識(shí)別并結(jié)合BCR，另一方面，F(xiàn)c段結(jié)合B細(xì)胞表面的Fc受體（ FcrR-B），提供抑制性信號(hào).第28頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第29頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 三、抗原活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 抗原刺激活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death, AICD）是一種程序性主動(dòng)死亡，即凋亡（apoptosis），對(duì)免疫應(yīng)答的終止起調(diào)節(jié)作用。第30頁，共39頁，

14、2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第31頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四四. 巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié) 1.M通過將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細(xì)胞還是Th2細(xì)胞 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型。在肝臟 M做為APC將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細(xì)胞。 2.M通過分泌IL-12作用于NK細(xì)胞，使NK細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)，產(chǎn)生IFN-增多，促進(jìn)Th0細(xì)胞分化成為Th1細(xì)胞，并抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。同時(shí)也促進(jìn)具有殺傷功能的CTL細(xì)胞的成熟。 第32頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四五. NK細(xì)胞的調(diào)節(jié) 1. NK細(xì)胞殺傷缺失MHC類分子的靶細(xì)胞，在早 期即可發(fā)揮殺傷作用，而C

15、TL細(xì)胞需要致敏和放 大，殺傷具有MHC類分子的靶細(xì)胞，在中晚 期起殺傷作用。因此，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞殺傷 靶細(xì)胞在時(shí)限和識(shí)別標(biāo)志上存在互補(bǔ)作用； 2. 產(chǎn)生IFN-，可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化， 增強(qiáng)M的功能； 3. NK細(xì)胞分泌其它因子的作用。第33頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第34頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四第五節(jié) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫的調(diào)節(jié)一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)-下行通路 二、免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響-上行通路 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)通路 第35頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四 神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。 第36頁，共39頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)51分，星期四1. 抗原受體庫多樣性 * 在群體水平，種群是由對(duì)特定抗原具有不同應(yīng)答能力的個(gè)體組成。 * BCR、TCR多樣性 形成庫容量極大的受體庫和克隆儲(chǔ)備 群體水平的調(diào)節(jié) 2.免疫應(yīng)答能力的高低與M