臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用課件

1、第35章 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用1第35章 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用臨床藥理學(xué)第35章抗炎免 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 甾體抗炎免疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用2 概述臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用2第一節(jié) 概述炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面！ 徐叔云教授臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用3第一節(jié) 概述炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面！臨床藥理學(xué)第35Inflammatory Response Overview臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用4Inflammatory Response Ove

2、rviewSteps of Inflammatory-immunity Response臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用5Steps of Inflammatory-immunityHypersensitive ReactionsGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用6Hypersensitive ReactionsGenera炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗

3、炎免疫藥。不僅有助于認(rèn)識(shí)此類疾病的作用機(jī)制，有利于此類藥物的開(kāi)發(fā)研究，而且對(duì)于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用7炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功Overview臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用8Overview臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用8臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用9臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用9炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的，單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用

4、既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用10炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的，臨床抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為非甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用11抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為臨床藥理學(xué)第非甾體抗炎免疫藥 (non-steroid antiinflammatory-immunity drugs，NSAIDs) 非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用12非甾體抗炎免

5、疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用12甾體抗炎免疫藥(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs) ：甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用13甾體抗炎免疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用13疾病調(diào)修藥 (disease modifying drugs，DMDs) 疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用1

6、4疾病調(diào)修藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用14第2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用15第2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床引言歷史回顧非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機(jī)制預(yù)防措施選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究 及展望臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用16引言臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用16一、引言人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬(wàn)人使用NSAIDs，

7、僅美國(guó)每年就有710億張NSAIDs處方。在國(guó)內(nèi)，NSAIDs銷量?jī)H次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25。預(yù)防NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用17一、引言臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用17二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用NSAIDs名稱

8、 1960年：吲哚乙酸類藥物吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs 產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛 芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類 （吡羅昔康），不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。 1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩 種同工酶臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用18二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧1763年：S1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制 劑相繼誕生了 塞來(lái)昔布輝瑞公司的西樂(lè)葆 羅非昔布默沙東公司的萬(wàn)絡(luò) 2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心 血管

9、疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬(wàn)絡(luò) 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用191998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑三、非甾體抗炎藥的作用機(jī)制臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用20三、非甾體抗炎藥的作用機(jī)制臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨膜磷脂的代謝途徑環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制 NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用 對(duì)脂氧酶的影響 對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用21膜磷脂的代謝途徑臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用21（一）膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物PGG2 PGH2

10、PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒張血管促進(jìn)血小板凝集 血管收縮PGE2 PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用22（一）膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過(guò)COX-1和COX-2的特性COX的具體作用機(jī)制 COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異 非特異性COX抑制劑 特異性COX抑制劑（二）環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用23COX-1和COX-2的特性（二）環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制

11、COX-1和COX-2的特性COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推測(cè)還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用24COX-1和COX-2的特性臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加 保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2） 調(diào)

12、節(jié)外周血管阻力（PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑 選擇性吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用25表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用26臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用26COX的具體作用機(jī)制 COX-1與COX-2都有一個(gè)發(fā)夾狀( hairpin shaped) 結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的憎水性通道。在催化PG合成時(shí)，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來(lái)，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)

13、夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個(gè)氧原子，抽去一個(gè)自由基，構(gòu)成PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為PGG2 與PGH2(附圖) 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用27COX的具體作用機(jī)制 COX-1與COX-2都有一個(gè)發(fā)夾狀(COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異COX-1與COX-2都在通道一側(cè)的120 位有一個(gè)極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。在通道另一側(cè)的523 位，COX-1是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX-2 則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱為側(cè)袋(side pocket) 。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。COX-2 的通道開(kāi)口要

14、比COX-1 稍寬一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用28COX-1與COX-2的結(jié)構(gòu)差異COX-1與COX-2都COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側(cè)袋封閉120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的 氨酸(valine)讓親水的側(cè)袋可以形成親水的側(cè)袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用2

15、9COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏非特異性COX抑制劑非特異性COX 抑制劑一般分子略小，易于通過(guò)COX-1或COX-2 的開(kāi)口進(jìn)入通道，與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無(wú)從發(fā)揮催化作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用30非特異性COX抑制劑非特異性COX 抑制劑一般分子略小，易于特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開(kāi)口較小的COX-1 通道，故而不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX-2 通道，不僅能與120 位的精氨酸殘基建立氫鍵

16、，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用31特異性COX抑制劑特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分 非特異性COX抑制劑對(duì)COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； 特異性COX-2抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的(約需1530min才能充分作用)，而且是不可逆的。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用32 非特異性COX抑制劑對(duì)COX-1或COX-2的抑制作用都（三） NSAIDs 對(duì)COX的選擇性 NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥

17、理作用和不良反應(yīng)不一致的原理； 對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用33（三） NSAIDs 對(duì)COX的選擇性 臨床藥理學(xué)第35章抗IC50（COX-2/COX-1） 將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來(lái)表示； 比值越大，說(shuō)明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； 比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用34IC50（COX-2/CO

18、X-1） 將NSAIDs對(duì)COXNSAIDs對(duì)COX和COX作用的比較（IC50：molL-1）藥 物 COX COX COX/COX 吡羅昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08雙氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07賽來(lái)昔布 15 0.04 0.0027羅非昔布 0.018 0.0015 30 0.00

19、7 0.0002 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用35NSAIDs對(duì)COX和COX作用的比較（IC50：mNSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用36NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 N（四）對(duì)脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后

20、, 脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用37（四）對(duì)脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少白三烯LTs（五）對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成； 抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖； 抑制溶酶體酶和5羥色胺的釋放。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用38（五）對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用臨床藥理學(xué)第3四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用39四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 臨床藥理學(xué)第35章抗

21、炎抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用 特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯丙嗉不同） 機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用 中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效?？寡鬃饔?PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過(guò)抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用40抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物其他方面的臨床應(yīng)用 對(duì)腫瘤的防治作用 腦和Aizheimer病 (Alzheimers disease，AD) 防治心血管疾病臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用41其他方面的臨床應(yīng)用

22、對(duì)腫瘤的防治作用臨床藥理學(xué)第35章抗（一）對(duì)腫瘤的防治作用 NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機(jī)制：抑制PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用42（一）對(duì)腫瘤的防治作用 NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移（二）腦和Aizheimer ?。ˋlzheimers disease,AD） Alzheimer 病為常見(jiàn)的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾病；主要病理變化是- 淀粉樣蛋白的斑塊沉著，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激COX-2高表達(dá)； 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用43（二）

23、腦和Aizheimer 病（Alzheimers d在病程早期COX-2的數(shù)量與- 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性COX-2抑制劑將在Alzheimer 病的防治中占有一席之地；COX-2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用44在病程早期COX-2的數(shù)量與- 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，（三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。 機(jī)制：阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的COX，加以阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小

24、劑量阿司匹林可減少對(duì)內(nèi)皮COX及PGI2的影響。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用45（三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大劑量TXA2PGI2 擴(kuò)張血管 抑制血小板聚集收縮血管 促進(jìn)血小板聚集 NSAIDs小劑量100mg/dCOX 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用46血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大劑量TXA2P五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用47五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 臨床藥理學(xué)第35章抗炎胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)

25、臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用48胃腸道損害臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用48胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。出血相關(guān)的高危因素, 即:高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬(wàn)人，其中死亡1.6 萬(wàn)人。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用49每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬(wàn)人，臨床機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流

26、量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用50臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用50白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后,解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用51白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性臨床藥理學(xué)胃上皮

27、組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用52胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3預(yù)防措施：在使用NSAIDs時(shí)并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時(shí)應(yīng)用H2受體拮抗劑和胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等；選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）的NSAIDs。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用53預(yù)防措施：臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫

28、藥物的臨床應(yīng)用53腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用54腎損害臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用54臨床使用注意合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用55臨床使用注意臨床藥理學(xué)第35章抗炎

29、免疫藥物的臨床應(yīng)用55肝損害 大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見(jiàn)，總死亡率為12。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用56肝損害臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用56對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成N乙酰對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用57對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制

30、臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，3050歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用58變態(tài)反應(yīng)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用58其他不良反應(yīng)抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)；阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少；NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未

31、闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；布洛芬、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎； 其他如味覺(jué)異常，心動(dòng)過(guò)速和高血壓也有報(bào)道。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用59其他不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用59六、不良反應(yīng)的預(yù)防 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用60六、不良反應(yīng)的預(yù)防 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用嚴(yán)格掌握NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥, 防止濫用, 盡量避免不必要的大劑量長(zhǎng)期使用；避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時(shí)使用, 以免加重對(duì)胃腸道的損害及增加出血傾向；避免同時(shí)使用兩種或更多種的NSAIDs；臨床

32、藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用61臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用61根據(jù)病情不同, 選擇合適的劑量；舉例：一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降, 但如用于抗炎鎮(zhèn)痛, 就需要增加它們的劑量和療程；雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達(dá)到抗炎和解熱作用。NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用, 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用62根據(jù)病情不同, 選擇合適的劑量；臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病, 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型；舉例：布洛芬對(duì)上消化道的危險(xiǎn)度較其它NSAIDs低50, 而吡羅昔康較其它NSAI

33、Ds高50；對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效, 但對(duì)胃腸道損害比布洛芬少, 因此可用其代替布洛芬；腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損害較普通制劑輕, 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時(shí)可用腸溶制劑代替普通制劑；可以選用新一代NSAIDs即選擇性COX-2抑制劑, 它們的不良反應(yīng)較少。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用63根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病, 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型；臨床藥理學(xué)在NSAIDs用藥前及用藥后2周開(kāi)始監(jiān)測(cè)血漿肌酐, 若肌酐2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用藥前 1.4血肌酐2.0mg/dL，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)，以防腎損害的發(fā)生；避免有消

34、化性潰瘍或NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs, 假如一定要用, 需同時(shí)給予米索前列醇等外源性PG；臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用64臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用64一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機(jī)制： 1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作 用； 2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。 拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs ，NO通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等

35、四個(gè)方面減少胃腸道副作用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用65一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)，LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2

36、/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用66選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑臨床藥理學(xué)第35章抗炎 提醒老年患者, NSAIDs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀, 如出現(xiàn)后要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥！注意事項(xiàng)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用67 提醒老年患者, NSAIDs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損主要非甾體抗炎免疫藥阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡羅昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)臨床藥

37、理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用68主要非甾體抗炎免疫藥阿司匹林臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1 salicylic acid）藥理作用及臨床應(yīng)用1解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。 大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺(jué)良好，是臨床首選藥之一。2抗血栓形成 小劑量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、腦血栓） 其機(jī)理：小劑量 TXA2 （血小

38、板）、（血管內(nèi)皮）PGI2 （抗聚集） 大劑量 抑制血管內(nèi)皮PG合成酶，PGI2（促聚集）臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用69阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acety1 sa3其他 最近報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對(duì)老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng) 最常見(jiàn)，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。 PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā)潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用703其他

39、最近報(bào)道，腦內(nèi)COX-2過(guò)度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)2凝血障礙 本藥一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原（Vit k對(duì)抗）。3過(guò)敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)，罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過(guò)多所致。4水楊酸反應(yīng) 劑量過(guò)大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。5瑞夷(Reye)綜合征 國(guó)外報(bào)道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見(jiàn)

40、，但可致死，宜慎用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用712凝血障礙 本藥一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1. 藥理作用本品抑制花生四烯酸代謝中的COX，減少PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，解熱作用是阿司匹林的22倍。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用72萘普生臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用722. 臨床應(yīng)用臨床主要用于治療RA、OA，強(qiáng)直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。對(duì)各種疾病引起的

41、疼痛(如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等)及發(fā)熱也有良好的緩解作用。對(duì)于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用732. 臨床應(yīng)用臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用73吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)1. 藥理作用 吡羅昔康是一個(gè)苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來(lái)國(guó)外報(bào)道的第一個(gè)長(zhǎng)效抗風(fēng)濕病藥。 具有甚強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。 其抗炎作用與抑制PG合成有關(guān)；還可通過(guò)抑制白細(xì)胞凝聚及鈣的移動(dòng)起抗炎作用。2. 藥動(dòng)學(xué) 口服易吸收，血漿卸t1/2為45h。 分布容積0.120.15L/

42、kg(而老年健康志愿者的分布容積為0.30.16L/kg，略大于前者)。 一次服藥后，可多次出現(xiàn)血藥峰值，提示本品存在腸肝循環(huán)，作用迅速而持久，且不會(huì)在血中聚積。在老年關(guān)節(jié)炎患者中，無(wú)顯著藥動(dòng)學(xué)變化。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用74吡羅昔康(promcam，炎痛喜康)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免3. 臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià) 主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，20mg/次，1次/天。 對(duì)急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。4. 不良反應(yīng)與注意事項(xiàng) 偶見(jiàn)頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胃潰瘍及大出血，故應(yīng)注意血象及

43、肝腎功能、大便色澤變化。必要時(shí)進(jìn)行大便潛血試驗(yàn)，孕婦慎用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用753. 臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià) 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen），又名撲熱息痛（paracetamol） 作用特點(diǎn)：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無(wú)消炎抗風(fēng)濕作用。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較安全，但若劑量過(guò)大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。 保泰松（phenylbutazone） 作用特點(diǎn)：消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反應(yīng)多，已少用。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用76對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophe

44、n），又名撲熱息痛（p吲哚美辛（indomethacin,消炎痛） 作用特點(diǎn)：本品1963年用于臨床，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。因不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對(duì)風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與保泰松相似，對(duì)關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎也有效；對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見(jiàn)效，胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多見(jiàn)，且嚴(yán)重。 布洛芬（ibuprofen） 作用特點(diǎn) 具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，因其胃腸道反應(yīng)較輕，易于耐受而較常用。 布洛芬緩解膠囊芬必得 常用于鎮(zhèn)痛臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用77吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）臨床藥理學(xué)第35美洛

45、昔康（meloxicam） 作用特點(diǎn) 美洛昔康對(duì)COX-2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)而副作用小，適應(yīng)癥與吡羅昔康同。尼美舒利(nimesulide) 作用特點(diǎn) 是一新型非甾體抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2的作用，抗炎作用強(qiáng)而副作用小，常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用78美洛昔康（meloxicam）臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物七、對(duì)選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用79七、對(duì)選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究臨床藥理學(xué)第35選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！注意事項(xiàng)臨床藥理學(xué)

46、第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用80選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！注意事項(xiàng)臨選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評(píng)價(jià)也越來(lái)越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病)的發(fā)病率。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用81選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性臨床藥理學(xué)第35可能的作用機(jī)制：COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；相反，由于減少

47、了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用82可能的作用機(jī)制：COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血結(jié)論：羅非昔布和塞來(lái)昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用83結(jié)論：羅非昔布和塞來(lái)昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！臨2004年9月30日，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬(wàn)絡(luò)”（羅非昔布）實(shí)施全球召回。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用842004年9月30日，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)人們對(duì)

48、COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭(zhēng)議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對(duì)維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 不能簡(jiǎn)單地用“好”和“壞”來(lái)判斷COX-1和COX-2臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用85人們對(duì)COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與 人們對(duì)疾病對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。在非甾體抗炎藥的研發(fā)上，“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”，人們也許還要繼續(xù)“上下求索”！ 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用

49、86 人們對(duì)疾病對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。在非甾體抗免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 免疫增強(qiáng)劑 （immunopotentiating agents, IPA） 免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 第3節(jié) 疾病調(diào)修藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用87免疫抑制劑第3節(jié) 疾病調(diào)修藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的環(huán)孢素(cyclosporinA) 本環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T細(xì)胞，作用于T細(xì)胞活化的早期。對(duì)急性炎癥模型無(wú)抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用 臨床應(yīng)

50、用于器官移植及自身免疫性疾病 不良反應(yīng)：肝腎損害 、繼發(fā)感染 、淋巴瘤等臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用88環(huán)孢素(cyclosporinA) 本環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺來(lái)氟米特(1eflunomide，LFM)來(lái)氟米特對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。來(lái)氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開(kāi)異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，A771726能抑制增生分裂細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細(xì)胞(如T、B淋巴細(xì)胞等)受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。來(lái)氟米特對(duì)酪酸激酶的活性有抑制作用，

51、影響細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)，減少細(xì)胞粘附。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用89來(lái)氟米特(1eflunomide，LFM)來(lái)氟米特對(duì)細(xì)胞免疫臨床應(yīng)用于治療RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （SLE等）主要不良反應(yīng)有：皮疹、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。 腎臟損害的患者使用要慎重；對(duì)來(lái)氟米特及其代謝物過(guò)敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來(lái)氟米特，育齡期婦女在使用來(lái)氟米特時(shí)要采取可靠的避孕措施。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用90臨床應(yīng)用于治療RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （SL卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG

52、) BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強(qiáng)與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高細(xì)胞和體液免疫水平。尚能刺激多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、K細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。有一定抗癌作用，但機(jī)制尚未闡明。 用于腫瘤的輔助治療 ，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎 不良反應(yīng)較多見(jiàn)，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān)。 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用91卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BC細(xì)胞因子（cytokines，CK）細(xì)胞因子一般是指由活細(xì)胞分泌的具有生物活性的

53、多肽蛋白產(chǎn)物。它們的生物活性廣泛。按產(chǎn)生來(lái)源可分為淋巴因子和單核因子兩類。 干擾素（interferon，IFN) 白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF單抗白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukinl receptor antagonist，IL-Ira)臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用92細(xì)胞因子（cytokines，CK）細(xì)胞因子一般是指由活細(xì)胞雷公藤總苷(terygium wilfordii multiglycoside, TWM)具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 、腎臟疾?。I炎、腎病綜合征、腎小球疾病等） 、其他疾病（

54、重癥肌無(wú)力、皮肌炎、銀屑病 等）。不良反應(yīng) 主要有皮膚過(guò)敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用93雷公藤總苷(terygium wilfordii multi 青藤堿(sinomenine)從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。治療RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植 臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用94 青藤堿(sinomenine)從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強(qiáng)大的抗炎

55、作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無(wú)直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。主要用于自身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過(guò)敏性疾病等治療。能從多個(gè)環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過(guò)程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。第4節(jié) 甾體抗炎免疫藥臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用95包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用96臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用96糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：糖代謝能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機(jī)制為促進(jìn)糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。脂肪代謝促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。水和電解質(zhì)代謝也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用97糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：臨床藥理學(xué)第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用藥理效應(yīng)：抗炎作用