糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中應(yīng)用教材課件

1、 糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中應(yīng)用十堰市太和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 雷懷定 糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中應(yīng)用十堰市太和醫(yī)慢阻肺定義慢性阻塞性肺?。–OPD）包括慢性支氣管炎及肺氣腫，本質(zhì)是由肺氣腫或慢性支氣管炎所致的持續(xù)性氣道阻塞。是一種不可逆的慢性肺部疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進(jìn)行性加重。但部分有可逆性，可伴有氣道高反應(yīng)性。慢阻肺定義慢性阻塞性肺病（COPD）包括慢性支氣管炎及肺氣腫病理特征主要病變?yōu)榇髿獾琅c小氣道炎癥性病變，包括氣管支氣管上皮大淋巴細(xì)胞，特別是CD8T淋巴細(xì)胞。氣道粘膜上皮內(nèi)與腺體中中性粒細(xì)胞浸潤。粘液腺、杯狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞增生，以及其它氣道結(jié)構(gòu)改變等。病理特征主要病變?yōu)榇髿獾琅c

2、小氣道炎癥性病變，包括氣管支氣管上糖皮質(zhì)激素抗炎機(jī)制糖皮質(zhì)激素是一種具有廣泛作用的藥物，它對(duì)于同樣具有氣流阻塞的氣道炎癥性疾病支氣管哮喘有較好的療效。對(duì)COPD患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的根據(jù)是糖皮質(zhì)激素的抗炎癥作用，既然COPD是一種氣道炎癥(主要是中性粒細(xì)胞浸潤)，因此糖皮質(zhì)激素可能有效。 糖皮質(zhì)激素抗炎機(jī)制糖皮質(zhì)激素是一種具有廣泛作用的藥物，它對(duì)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于慢阻肺的療效判斷臨床癥狀，即咳嗽、咳痰、氣短等改善的情況。阻止COPD患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)下降 速度過快的效果。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于慢阻肺的療效判斷臨床癥狀，即咳嗽、咳痰、氣短研 究 文 獻(xiàn)1980年Albert應(yīng)用甲基強(qiáng)

3、的松龍治療慢阻肺急性加重 與急性呼吸功能不全獲得療效，F(xiàn)EV1得到改善。Thompson(1996)對(duì)門診慢阻肺急性加重病人應(yīng)用強(qiáng) 的松口服治療，F(xiàn)EV1得到改善。對(duì)于COPD穩(wěn)定期患者，Callahan(1991)應(yīng)用口服皮 質(zhì)激素治療，F(xiàn)EV1亦得到好轉(zhuǎn)。研 究 文 獻(xiàn)1980年Albert應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療慢阻研 究 文 獻(xiàn)Kerstjens(1992)和Weir(1993)分別對(duì)COPD病人應(yīng) 用霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療，均取得短期療效， FEV1改善。Postma(1985，1988)回顧性研究強(qiáng)的松龍對(duì)慢阻肺的療效，認(rèn)為可延緩FEV1進(jìn)行性下降。Paggiao(1998)等給予輕度

4、至重度慢阻肺患者吸入 福替卡松(fluticasone)500g每日2次，可減少中、重度病人病情加重的人數(shù)，改善臨床癥狀。 研 究 文 獻(xiàn)Kerstjens(1992)和Weir(19研 究 文 獻(xiàn)Emerman(1989)對(duì)慢阻肺急性加重期患者單次靜脈給予基強(qiáng)的松龍連續(xù)5小時(shí)以上，未見到肺功能改善。1996年Renkema等對(duì)COPD患者長(zhǎng)期應(yīng)用布地奈德(budesonide，800g每日2次)或與強(qiáng)的松聯(lián)用(5mg/d)，對(duì)FEV1下降速率無明顯效果。1997年Burge對(duì)98例COPD患者給予吸入皮質(zhì)激素治療，吸入皮質(zhì)激素組FEV1每年下降44mL，安慰劑組每年下降65mL，兩者無顯著性

5、差異。 研 究 文 獻(xiàn)Emerman(1989)對(duì)慢阻肺急性加重期患結(jié) 論1995年美國及歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS和ERS)分別制定的COPD診治方案中都對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用進(jìn)行討論，并認(rèn)為在COPD急性加重時(shí)可短期給予糖皮質(zhì)激素治療。國內(nèi)臨床總結(jié)也體會(huì)到有些COPD急性加重期患者，當(dāng)喘息癥狀嚴(yán)重時(shí)適當(dāng)給予口服或靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，可使癥狀減輕，使治療的好轉(zhuǎn)率增加。 結(jié) 論1995年美國及歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS和ERS)分別制定結(jié) 論在ATS的COPD診治標(biāo)準(zhǔn)中，因此認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD患者沒有“保護(hù)性”作用；COPD病人長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的療效可能僅有20%30%病人有改善。ERS方案中亦認(rèn)為糖

6、皮質(zhì)激素對(duì)COPD的療效尚不確切；穩(wěn)定期COPD患者口服糖皮質(zhì)激素僅10%患者FEV1改善。 我國COPD診治規(guī)范也提出COPD患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)慎重。 結(jié) 論在ATS的COPD診治標(biāo)準(zhǔn)中，因此認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)CO歐洲呼吸協(xié)會(huì)COPD研究（EUROSCOP Study）該研究共涉及9個(gè)歐洲國家，39個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，納入1277例患者（平均年齡52歲，平均FEV1=77%預(yù)計(jì)值），歷時(shí)3年，每3個(gè)月隨訪一次，檢測(cè)肺功能和用藥依從性。試驗(yàn)組吸入布地奈得400g/次,2次/日。前6個(gè)月結(jié)果顯示，試驗(yàn)組FEV1增加17ml/年，而安慰劑組FEV1下降81ml/年。兩組差異顯著（P0.001）。但隨后

7、至試驗(yàn)結(jié)束，兩組FEV1下降速率相似，試驗(yàn)組57ml/年，對(duì)照組69ml/年（P=0.39）。此項(xiàng)研究表明吸入激素可短期改變肺功能，但對(duì)遠(yuǎn)期肺功能進(jìn)行下降沒有干預(yù)作用。歐洲呼吸協(xié)會(huì)COPD研究（EUROSCOP Study）哥本哈根市肺病研究（Copenhagen City Lung Study）從人群中進(jìn)行普查篩選，肺功能檢查確定有氣流受限者初步入選。吸入1mg特布他林反應(yīng)陰性者，再口服37.5mg強(qiáng)的松10-12天，F(xiàn)EV1無明顯改善者進(jìn)入隨機(jī)分組。試驗(yàn)組最初6個(gè)月吸入布地奈得1200g /d,隨后30月改為800g /d。隨訪3年。共290人入選（患者平均年齡59歲，平均FEV1=86%

8、預(yù)計(jì)值），最后結(jié)果表明：布地奈得組和對(duì)照組FEV1下降無明顯差別，布地奈得組45.1ml/年，對(duì)照組41.8ml/年；兩組間急性發(fā)作次數(shù)也無明顯不同（布地奈得組155次，安慰劑組161次）。哥本哈根市肺病研究（Copenhagen City Lun肺健康研究（The Lung Health Study）該試驗(yàn)對(duì)1116個(gè)中度COPD患者進(jìn)行了3年的研究（平均年齡56歲，平均FEV1=64%預(yù)計(jì)值）。試驗(yàn)組給予吸入曲安奈德600g /次,2次/日肺健康研究（The Lung Health Study）肺健康研究（The Lung Health Study）結(jié)果顯示：對(duì)照組和試驗(yàn)組FEV1下降無明

9、顯差別（對(duì)照組44.2ml/年，曲安奈德組47ml/年，P=0.05）。但是，曲安奈德組患者呼吸道癥狀明顯減少，因呼吸道癥狀而就診的次數(shù)明顯減少；另外，在第33個(gè)月試驗(yàn)組對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)較第9個(gè)月時(shí)也明顯減低。盡管在本試驗(yàn)中，長(zhǎng)期吸入激素?zé)o法延緩肺功能的進(jìn)行性下降，但卻發(fā)現(xiàn)吸入激素可以緩解癥狀，減少復(fù)診次數(shù)，減低氣道反應(yīng)。因此，長(zhǎng)期吸入激素還是有其益處所在。肺健康研究（The Lung Health Study）結(jié)果吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于阻塞性肺病研究（ISOLDE Trial）該試驗(yàn)給予吸入氟替卡松500g /次,2次/日，觀察3年。 有751人入選（平均年齡64歲，平均FEV150%預(yù)計(jì)值）

10、。結(jié)果顯示：氟替卡松組和對(duì)照組FEV1下降無明顯差別，對(duì)照組50ml/年，氟替卡松組59ml/年（P=0.16），并且FEV1下降與年齡、性別、吸煙狀態(tài)無明顯相關(guān)關(guān)系。氟替卡松組吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1較對(duì)照組明顯升高(P0.001)。同時(shí)，每年平均急性發(fā)作次數(shù)兩組間差異明顯，氟替卡松組可減少25%（P0.026）。吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于阻塞性肺病研究（ISOLDE Tria吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于阻塞性肺病研究（ISOLDE Trial）按照圣.喬治呼吸問卷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，氟替卡松組患者生活質(zhì)量要明顯好于對(duì)照組。因呼吸道疾病最終而退出試驗(yàn)者，氟替卡松組（19%）也要少于對(duì)照組（25%）（P0.034）

11、在試驗(yàn)開始之前，所有入選患者均給予強(qiáng)的松口服共 14天 0.6mg/kg/d。目的是觀察對(duì)短期口服激素的反應(yīng)是否能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期吸入激素的療效。結(jié)果表明：二者之間無明顯相關(guān)關(guān)系（P0.056）。吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于阻塞性肺病研究（ISOLDE TriaThe TRISTAN Study與前幾項(xiàng)研究有所不同，該試驗(yàn)隨機(jī)分為4組：聯(lián)合用藥組（吸入氟替卡松500g /次，2次/日；并吸入沙美特羅50g /次，2次/日），吸入沙美特羅組（50g /次，2次/日），吸入氟替卡松組（500g /次，2次/日）以及安慰劑組。為期52周。該試驗(yàn)也是多中心研究，涉及25個(gè)國家，196個(gè)醫(yī)療中心，共1465人入選（平均

12、年齡63歲，平均FEV1=45%預(yù)計(jì)值），1009人最終完成試驗(yàn)。最終研究結(jié)果表明：三個(gè)積極治療組FEV1均有所增加（聯(lián)合用藥組FEV1增加10%，另兩組增加2%），而安慰劑組FEV1下降3%。同時(shí)急性發(fā)作率在三個(gè)積極治療組也都明顯降低（聯(lián)合用藥組下降25%，吸入激素組19%，吸入沙美特羅組20%）。The TRISTAN StudyThe TRISTAN Study在病情更加嚴(yán)重的患者中（FEV150%預(yù)計(jì)值患者中，急性發(fā)作率僅下降10%。對(duì)于需要口服激素治療的急性發(fā)作，聯(lián)合用藥組可下降39%，吸入氟替卡松組下降34%。另外，與另外三組比較，聯(lián)合用藥組可以明顯緩解呼吸困難，并減少每日用藥次數(shù)

13、。聯(lián)合用藥組和吸入氟替卡松組夜間覺醒次數(shù)明顯減少。但僅僅聯(lián)合用藥組顯示生活質(zhì)量評(píng)分有改善。The TRISTAN Study在病情更加嚴(yán)重的患者中（FMeta分析1997年van Grunsven等人分析了3組試驗(yàn)， 患者平均FEV1=45%預(yù)計(jì)值，結(jié)果長(zhǎng)期吸入 激素（2年）可以延緩肺功能的下降34ml/年 ，而急性發(fā)作次數(shù)無明顯改變，但這3組試驗(yàn) 中可能包含了哮喘在內(nèi)。Meta分析1997年van Grunsven等人分析了3組Meta分析2001年Abdullah Alsaeedi等人分析了9組試 驗(yàn)，只對(duì)吸入激素和COPD急性發(fā)作做了 Meta分析,限制時(shí)間為大于6個(gè)月。發(fā)現(xiàn)吸入 激素可

14、以明顯減少急性發(fā)作率約30%，但對(duì) 肺功能情況未做分析。Meta分析2001年Abdullah Alsaeedi等人Meta分析2002年Highland等人6篇文獻(xiàn)的Meta分析與上述結(jié)果不同，長(zhǎng)期（2年）吸入激素并不能延緩肺功能的下降，并且與基礎(chǔ)肺功能無明顯關(guān)系。Meta分析2002年Highland等人6篇文獻(xiàn)的MetaMeta分析2003年Sutherland等人進(jìn)行Meta分析，入選8組試驗(yàn)均在2年以上，結(jié)果相對(duì)比較樂觀。長(zhǎng)期吸入激素可延緩肺功能的進(jìn)行性下降，每年FEV1下降可減少7.7ml（P0.02），其中大劑量吸入激素可使每年FEV1下降減少9.9ml（P0.01）；在基礎(chǔ)FE

15、V150%的研究組中，F(xiàn)EV1可延緩下降18.3ml/年（P=0.07）。 Meta分析2003年Sutherland等人進(jìn)行Meta分結(jié) 論結(jié)合五項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)和四篇Meta分析，看來長(zhǎng)期吸入激素并不能延緩肺功能的進(jìn)行性下降，即使可以，絕對(duì)值也很小。 3項(xiàng)研究證明規(guī)律吸入激素適合應(yīng)用于基礎(chǔ)肺功能較差（FEV150%預(yù)計(jì)值）且癥狀較重的患者?？梢詼p少急性發(fā)作，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量。結(jié) 論結(jié)合五項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)和四篇Meta分析，看來長(zhǎng)期吸入結(jié) 論其中有2項(xiàng)研究與TRISTAN Study結(jié)果相似，吸入 激 素聯(lián)合吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑比單一用藥療效更佳。 部分COPD患者可能同時(shí)存在哮喘的特

16、征，短期吸入激 素可以引起氣道急性炎癥的改變，糾正氣道狹窄的一些 可逆成分，但從遠(yuǎn)期上要想改變COPD不可逆氣道炎癥 的本質(zhì)，比如改變小氣道的重塑、肺彈性組織的破壞、 以及肺泡功能的喪失，似乎不大可能 。結(jié) 論 吸入激素突然停藥后的反應(yīng)最近有研究對(duì)吸入激素的穩(wěn)定期COPD患者突然停藥后的反應(yīng)做了調(diào)查。OBrien等人設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)吸入倍氯米松（336g/d）6周后突然停藥，肺功能較前下降，急性發(fā)作次數(shù)增多，呼吸困難癥狀加重。 Jarad等人進(jìn)行的觀察性研究也表明：與未吸入激素組相比，吸入激素組突然停藥后急性發(fā)作比率明顯增多（38%vs6%）。 吸入激素突然停藥后的反應(yīng)最近

17、有研究對(duì)吸入激素的穩(wěn)定期吸入糖皮質(zhì)激素的劑量吸入激素的劑量，各個(gè)指南都沒有明確提出。用藥劑量過小可能達(dá)不到療效，而劑量過大，又會(huì)導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)。Shim和Williams報(bào)道：對(duì)口服激素有反應(yīng)者，吸入倍氯米松640g/d不及口服強(qiáng)的松30mg/d效果的一半。Weir等人證明：吸入倍氯米松1500g/d，盡管效果稍遜于口服40mg強(qiáng)的松，但也可以明顯改善FEV1和FVC。Weir和Burge對(duì)吸入倍氯米松1500g/d，3000g/d，以及口服強(qiáng)的松40mg/d的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)三組之間療效未見差異，表明倍氯米松1500g/d吸入可能已經(jīng)為激素發(fā)揮作用的最大劑量。 吸入糖皮質(zhì)激素的劑量吸入激

18、素的劑量，各個(gè)指南都沒有明確提吸入不同劑量激素對(duì)死亡率影響Sin和Man對(duì)6740例COPD患者進(jìn)行了3年的觀察性研究，比較未吸入激素和吸入不同劑量激素對(duì)死亡率( 包括肺臟疾病和其他疾病)的影響。發(fā)現(xiàn)吸入激素者較未吸入激素者死亡率可下降25%，其中低劑量組（1000g/d）下降45%。反映了吸入中、大劑量激素效果要優(yōu)于小劑量，而中、大劑量之間似乎差異不大。吸入不同劑量激素對(duì)死亡率影響Sin和Man對(duì)6740例COP結(jié) 論三項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果表明長(zhǎng)期吸入激素可以 降低遠(yuǎn)期死亡率。吸入激素可使COPD患者死亡率下降29%， 再住院率下降24%。結(jié) 論三項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果表明長(zhǎng)期吸入激素可以結(jié) 論慢性阻

19、塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出：長(zhǎng)期吸入激素并不能明顯延緩肺功能的進(jìn)行性下降；吸入糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期規(guī)律治療只適用于FEV150%(中-重度)并且有癥狀的COPD患者以及反復(fù)急性發(fā)作者(A類證據(jù)）糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效2激動(dòng)劑吸入比單獨(dú)治療效果更好（A類證據(jù)） 結(jié) 論慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出：長(zhǎng)期吸入激素結(jié) 論對(duì)有適應(yīng)證者，吸入糖皮質(zhì)激素確實(shí)可以減少急性發(fā)作頻率，改善生活質(zhì)量（A類證據(jù)）?？诜?qiáng)的松試驗(yàn)性治療不能作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期吸入激素療效的可靠指標(biāo)。 關(guān)于吸入激素的劑量，推薦使用中、大劑量。長(zhǎng)期吸入激素者如果需要停藥，也應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下緩慢減量，不宜立刻停藥。結(jié) 論對(duì)有適應(yīng)證者，吸入糖皮質(zhì)激素確實(shí)可以減少急性發(fā)作頻率，結(jié) 論認(rèn)為對(duì)COPD急性加重期，口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素可能有近期的一定療效，病人治療的失敗率有所減少。對(duì)于穩(wěn)定期COPD或COPD長(zhǎng)期FEV1下降速度的改善，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療或口服治療的療效甚為有限。結(jié) 論認(rèn)為對(duì)CO