醫(yī)學資料精神疾病的軀體與藥物治療

1、精神疾病的軀體與藥物治療趙靖平教授1概述藥物治療電抽搐治療（ECT)精神外科治療胰島素昏迷治療軀體治療與心理治療相結合 2表1 神經(jīng)科學狹義定義 研究大腦和神經(jīng)功能的科學方法 應用實驗動物進行研究 應用藥物為工具研究神經(jīng)生物學和分子學機制與精神藥理學相關的研究發(fā)現(xiàn) 神經(jīng)遞質和相關酶與受體的發(fā)現(xiàn) 神經(jīng)傳導的原理 神經(jīng)功能的分子遺傳調(diào)節(jié) 動物行為的神經(jīng)生物學調(diào)節(jié)3表2 生物精神病學狹義定義 研究與精神障礙相關（原因或結果）的大腦神經(jīng)生物學異常方法 研究對象為精神疾病患者 以精神藥理學研究成果為指引，尋找受體、酶、遞質、基因和基因產(chǎn)物的異常與特定精神疾病診斷的關系 生物化學檢測對象可為全血、尿、腦脊

2、液、外周組織如血小板或淋巴細胞、尸檢腦組織、以及使用促激素釋放藥物后的激素精神藥理學的相關發(fā)現(xiàn) 精神疾病中很少有明確的生物學損傷，例：抑郁癥、精神分裂癥和自殺行為者發(fā)現(xiàn)有五羫色胺受體異常和五羫色胺代謝的異常 尋找神經(jīng)精神疾病的遺傳學基礎4表43 精神藥理學狹義定義 使用藥物治療精神癥狀 研發(fā)新藥物，研究藥物作用的靶酶和靶受體的科學方法 研究精神疾病患者 偶然的臨床觀察 在臨床研究中，作用機制明確的藥物所產(chǎn)生生物和行為反應能為特定精神疾病的何處腦功能異常提供線索 在藥物研發(fā)中 ，假定理論上的靶酶和靶受體能調(diào)節(jié)精神疾病的癥狀精神藥理學的相關發(fā)現(xiàn) 在臨床研究中，最初常常是偶然發(fā)現(xiàn)某藥物有臨床療效，然

3、后才發(fā)現(xiàn)作用的生物學機制 新藥研究中，特定的酶和受體常常是藥物作用的第一靶點：早期實驗使用化學方法合成藥物；動物實驗檢查藥物的生物化學作用、行為效應和毒性；人體試驗（病人和正常志愿者），研究安全性與療效 發(fā)現(xiàn)和使用抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥和改善認知的藥物，以及藥物濫用5一、精神藥物的概念 精神藥物的定義作用為中樞神經(jīng)系統(tǒng)使異常的精神活動（知、情、意）變成正常，消除精神（心理）癥狀，恢復正常的精神功能6精神藥物的分類根據(jù)主要適應癥分為：抗精神病藥（Antipsychotics）抗抑郁藥（Antidepressants）抗躁狂藥或心境穩(wěn)定劑（Antimanic drugs or mood s

4、tabilizers）抗焦慮藥（Antianxiety drugs，anxiolytics）精神興奮劑（stimulants）7給患者與家屬的治療指導藥物早期的不良反應 (如頭暈、口干等)治療起效與顯效出現(xiàn)的時間（起效緩慢的情況）最早改善的癥狀常見的不良反應可能的嚴重不良反應服藥的持續(xù)時間8二、抗精神病藥藥物：能緩解精神運動性興奮、有效的控制精神病性（分裂癥狀）神經(jīng)阻滯劑強鎮(zhèn)靜藥9陽性癥狀陰性癥狀情感癥狀認知損害 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)妄想,幻覺,言語紊亂瓦解性癥狀,緊張癥情感淡漠,意志缺乏疏懶少語,社交退縮注意,記憶執(zhí)行功

5、能抑郁,焦慮消極自殺敵對攻擊 社會/職業(yè)功能受損10精神分裂癥治療目標的演變減少攻擊性減少自傷在家屬幫助下可以院外治療控制陽性癥狀延緩復發(fā)控制陰性癥狀1960s前1960-70s1980s1990s改善社會功能回歸社會21世紀11Role of dopamine in the CNSDopamine modulates various brain functionsMoodCognitionMotor functionMotivationDriveAggressionPleasureKaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavi

6、oral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.12典型抗精神病藥作用機制阻滯多巴胺受體(D2) 抗精神病作用(中腦邊緣投射)典型藥的臨床效價與D2受體阻滯程度相關主要改善精神分裂癥的陽性癥狀 藥源性陰性癥狀作用(中腦皮質投射) 錐體外系副作用(黑質紋狀體投射) 催乳素升高作用(結節(jié)漏斗投射)13典型抗精神病藥作用機制阻滯乙酰膽堿受體(M

7、1)口干、便秘、視物模糊、嗜睡等副作用阻滯組胺受體(H1)體重增加、嗜睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(1)頭暈、體位性低血壓等副作用14第二代抗精神病藥藥理學（非典型）特點D2的親和力低5-HT和NA的親和力相對較高D2/5-HT2A的比率較低（非典型特點）一定程度的解剖特異性（影響邊緣系統(tǒng)和額葉皮質區(qū)，對紋狀體影響?。﹦游矬w內(nèi)沒有（或很少）致木僵和阿樸嗎啡拮抗作用調(diào)節(jié)谷氨酸受體介導的功能和行為15非典型抗精神病藥D2/5-HT2 受體阻斷藥氯氮平奧氮平奎硫平利培酮壽廷多齊哌西酮佐替平16 精神障礙藥物治療發(fā)展概況 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00ECT氯丙嗪氟哌啶

8、醇 氟奮乃靜甲硫噠嗪洛沙平奮乃靜典型抗精神病藥Aripiprazole 選擇性受體阻斷非典型抗精神病藥氯氮平維思通 奧氮平 思瑞康Ziprasidone17抗精神病藥的適應癥精神分裂癥：急性治療期與預防復發(fā)維持治療分裂情感障礙躁狂的急性興奮狀態(tài)精神病性抑郁的急性期治療18常用抗精神病藥的類別傳統(tǒng)抗精神病藥(第一代，DA拮抗為主)吩噻嗪類：氯丙嗪（C.P.Z.)，奮乃靜，三氟拉嗪等硫雜蒽類：泰爾登（chlorprothixene）丁酰苯類：氟哌啶醇haloperidolSubstituted benzamide：舒必利sulpiride非典型抗精神病藥(第二代，DA與5-HT拮抗或多受體拮抗)：

9、氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奧氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)19用法與用量低劑量開始，1-2周逐漸加至有效治療劑量急性期治療：6-8周穩(wěn)定鞏固期治療：癥狀消失后保持治療劑量 4-8周維持期治療：使用 1/2 or 1/4 的治療劑量持續(xù)2 年以上以預防復發(fā)兒童、老年、腦損傷患者的治療劑量要低20不良反應與處理（一）錐體外系癥狀（EPS）急性肌張力障礙：（扭轉痙攣），（動眼危象），（角弓反張）靜坐不能：不寧腿，伴明顯焦慮，想死類帕金森綜合征：震顫，肌張力增高，運動減少遲發(fā)性運動障礙（TD）：不自主運動、舞蹈樣動作等較少引起EPS的

10、藥物: 氯氮平，非典型抗精神病藥21不良反應與處理（二）血泌乳素升高：泌乳，月經(jīng)紊亂,男性乳房女性化(氯氮平、奎硫平、奧氮平較少引起)腎上素阻斷作用：體位性低血壓，反射性心悸，抑制射精(奮乃靜和氟哌啶醇較少引起)抗膽堿能作用：口干，尿潴留，便秘，加重青光眼( 除氯氮平外，其它藥物較少引起)22不良反應與處理（三） 其他：ECG異常改變（QT 間期延長），體重增加（氯氮平和奧氮平多見），過敏性皮疹, 阻塞性黃疸, 轉氨酶升高, 癲癇發(fā)作與粒細胞缺乏癥 (后二者是氯氮平的嚴重不良反應)。.惡性綜合征: 一種罕見但嚴重的不良反應，表現(xiàn)有 EPS加重, 高熱, 心悸, 大汗, 血壓明顯波動, 肌肉僵硬

11、, WBC 與血CPK明顯升高, 意識障礙, 嚴重者因出現(xiàn)軀體并發(fā)癥死亡。23傳統(tǒng)抗精神病藥的局限（DA-D2拮抗劑）僅能控制2/3病人的陽性癥狀對陰性和認知癥狀作用很少有很多令人煩惱的副反應使病人依從性差，導致治療不佳的結局抗膽堿能作用(便秘、視物模糊)持續(xù)的高催乳素血癥可導致性功能及月經(jīng)障礙錐體外系反應最多見（在產(chǎn)生抗精神病作用的劑量范圍必然出現(xiàn)EPS）仍是治療分裂癥的選擇24第二代抗精神病藥品種阿米舒必利（D2/D3拮抗劑）氯氮平（先驅，療效高，風險也高）奧蘭扎平奎的平利培酮舍吲哚，齊哌西酮，佐太平25第二代抗精神病藥藥理學（非典型）特點D2的親和力低5-HT和NA的親和力相對較高D2/

12、5-HT2A的比率較低（非典型特點）一定程度的解剖特異性（影響邊緣系統(tǒng)和額葉皮質區(qū)，對紋狀體影響小）動物體內(nèi)沒有（或很少）致木僵和阿樸嗎啡拮抗作用調(diào)節(jié)谷氨酸受體介導的功能和行為26非典型抗精神病藥的藥動學與治療劑量 氯氮平 利培酮 奧氮平 奎的平 Tmax 3 1.5 5 1.5蛋白結合率 92-95 90 93 83活性代謝物 無 有 無 無代謝酶CYP1A2 CYP2D6 CYP1A2CYP3A4CYP3A4 CYP2D6T1/2(h)10-100 6-24 20-70 4-10成人劑量(mg/d) 300-600 3-6 10-20 300-600老年劑量(mg/d) 25-200 0.

13、5-2.0 2.5-10 50-200 27利培酮1997年在國內(nèi)完成進口藥注冊臨床研究并上市，將氟哌啶醇與利坦色林的化學結構組合而成，以達到對陽性與陰性分裂癥狀都有效，又能減少EPS的目的。主要阻滯5-HT2A和D2，對1、2和H1有低度親和力。半衰期約20小時，可每日一次給藥。9羥利培酮為活性代謝物。3-6mg/d對多數(shù)患者適宜，對部分患者，特別是老年人，低于此劑量可能也有效。劑量大于6-8mg/d時不良反應明顯加重而難以耐受。食物與吸煙不影響藥代動力學。 28奧氮平 1999年在國內(nèi)完成進口藥注冊臨床研究并上市。與5-HT2A和M1受體親和力較高，與D1、D2、H1、1的親和力相對低一些

14、，與2有低度親和力。半衰期約30小時，每日一次與分次給藥的療效與耐受性近似。當藥物被切開或碾碎時因片衣被剝離后該藥會在空氣中迅速氧化。生物利用度不受食物影響，因由CYP1A2酶代謝，吸煙可縮短半衰期而需加大劑量。 29奎的平（Quetiapine） 2000年國產(chǎn)奎的平完成II期臨床試驗被批準上市，進口奎的平同年也完成進口藥注冊研究，近期可能在國內(nèi)上市。該藥對5-HT2A，1和H1有高度親和力，對D2與2有中度親和力，對D1和M1為輕度親和力?？钠綄吘壪到y(tǒng)有選擇性作用。穩(wěn)態(tài)的消除半衰期為近7小時，每日需2次給藥。日劑量為300-600mg，老年人有效劑量低于此劑量。主要由CYP3A4代謝，

15、吸煙不影響血藥濃度 30藥物選擇（一）權衡治療作用與不良反應兩方面控制幻覺妄想為主：所有抗精神病藥（主要考慮不良反應的差異）控制興奮、敵意、攻擊：優(yōu)先考慮具有鎮(zhèn)靜的藥物，C.P.Z, 氯氮平, C.P.Z 和氟哌啶醇可以肌肉注射達到快速鎮(zhèn)靜以陰性癥狀為主:選用舒必利，第二代抗精神病藥31藥物選擇（二） 對老年患者或伴有軀體疾病的患者:選用奮乃靜、第二代抗精神病藥（氯氮平除外） 對服藥依從性差的患者: 選用長效注射劑或第二代抗精神病藥對難治性精神分裂癥: 氯氮平（血象監(jiān)測防止粒細胞缺乏癥）32總結傳統(tǒng)抗精神病藥：對陽性癥狀有效價格低廉高EPS 和高泌乳素血癥需要逐漸增加調(diào)整劑量對陰性癥狀的療效不

16、理想33總結第二代抗精神病藥：陽性癥狀療效與傳統(tǒng)藥相似，對陰性癥狀優(yōu)于傳統(tǒng)藥EPS 和高泌乳素血癥發(fā)生率低安全性較高 使用方便價格較昂貴34第二代抗精神病藥臨床新用途癡呆的行為與精神病性癥狀器質性精神病性癥狀雙相情感障礙（氯氮平較肯定，其他藥物尚待證實）兒童行為障礙（奎的平，奧氮平，利培酮）35第二代抗精神病藥優(yōu)點提高生活質量改善醫(yī)患關系減少住院時間降低住院次數(shù)便于長期維持治療一線藥物（不等于最佳藥物）首選：帕金森病、錐外癥狀敏感、遲發(fā)性運動障礙、因藥物出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律的女性推薦：對藥物敏感的青年、老年、兒童36三、抗抑郁藥定義：治療抑郁障礙、緩解抑郁心境的藥物，但不提高正常人的情緒，不是精神興

17、奮劑藥物種類三環(huán)類抗抑郁藥 (TCAs)單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)新一代抗抑郁藥: SSRIs, SNRIs, NaSSA 37作用機理三環(huán)類與四環(huán)抗抑郁藥: 非選擇性抑制 5-HT 和去甲腎上腺素的再攝取MAOIs: 抑制MAO酶的活性，使單胺神經(jīng)遞質的降解減少SSRIs: 選擇性抑制5-HT的再攝?。╯elective serotonin reuptake inhibitors）SNRIs:選擇性抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取（selective 5-HT and noradrenaline reuptake inhibitors）38Kaplan HI, Sadock BJ.

18、In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.Nemeroff CB. Sci Am 1998; 278:42-49.Role of serotonin and norepinephrine in the central nervous system (CNS)Serot

19、onin and norepinephrine modulate various brain functionsMoodSleepCognitionRegulation of sympatheticnervous systemSensory perceptionTemperature regulationNociceptionAppetiteSexual behavior39TCA的常用藥物與適應癥阿米替林（Amitriptyline）: 具有鎮(zhèn)靜作用，多用于伴有焦慮、激越、失眠的抑郁癥病人丙米嗪（Imipramine）: 較少鎮(zhèn)靜但有激活作用，多用于精神運動性遲滯的抑郁癥病人，避免夜間服用而

20、引起失眠氯丙米嗪（Clomipramine）:具有抗抑郁和抗強迫作用，是治療強迫癥的一線用藥40用法與用量低劑量開始，1-2周逐漸加至有效治療劑量急性期治療有效劑量：150-300mg/d, 口服4-8周穩(wěn)定鞏固期治療：癥狀消失后保持治療劑量 4-6周維持期治療：使用 1/2 or 1/4 的治療劑量持續(xù)6個月以上以預防復燃兒童、老年、腦損傷患者的治療劑量要低41不良反應抗膽堿能不良反應：包括自主神經(jīng)系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng):口干，尿潴留，便秘，加重青光眼心血管系統(tǒng): 心悸、心律失常、低血壓、 ECG異常、房室傳導阻滯神經(jīng)系統(tǒng): 震顫, 共濟失調(diào)，癲癇發(fā)作其它少見的有：皮疹, 黃疸, 粒細

21、胞減少42過量中毒心血管: 室顫,傳導阻滯, 低血壓呼吸系統(tǒng): 呼吸抑制CNS: 激越, 驚厥, 譫妄, 昏迷嚴重的抗膽堿能不良反應43TCA抗抑郁藥的禁忌癥粒細胞減少癥青光眼心臟疾患前列腺肥大嚴重肝臟疾患44單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)MAOIs 只作為第二線抗抑郁藥，因為：與藥物和食物的相互作用引起高血壓危象（酪胺效應）肝臟毒性45選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）SSRIs的優(yōu)點 (與TCAs比較) :幾乎無抗膽堿能不良反應抗組胺作用若，鎮(zhèn)靜作用少，不增加食欲無拮抗alpha1腎上腺受體的不良反應：很少引起體位性低血壓、心悸、 ECG異常、房室傳導阻滯極少有藥物過量的危險性每天

22、服藥1次，很少需要調(diào)整劑量，使用方便 適用人群廣泛46常用藥物與適應癥氟西丁（Fluoxetine）: 抑郁障礙, 強迫癥, 神經(jīng)性貪食癥帕羅西?。≒aroxetine）:抑郁障礙, 強迫癥, 驚恐發(fā)作, 社交恐怖癥舍曲林（Sertraline）:抑郁障礙, 強迫癥, 驚恐發(fā)作西酞普蘭（citaprolam）：抑郁障礙, 強迫癥 47SSRIs的不良反應消化道5-HT興奮癥狀: 惡心, 嘔吐, 腹瀉、口干CNS: 神經(jīng)質, 激動, 失眠, 震顫, 頭痛性功能障礙: 抑制性興奮高5-HT綜合征( SSRIs與MAOI或高劑量的TCAs合用時發(fā)生): 激越, 不安, 肌陣攣，反射亢進，大量出汗，手

23、抖，震顫，腹瀉，腹痛，共濟失調(diào), 驚厥, 昏迷，甚至死亡48治療強迫癥的藥物TCAs: 僅有氯丙米嗪所有的選擇性5-HT再攝取抑制劑治療劑量高于抗抑郁的劑量鞏固治療的時間更長，容易復燃49NE及5HT再攝取抑制劑（SNRIS類） 萬拉法辛（venlafaxine），有普通型制劑（IR）及緩釋劑（XR）兩種。具有NE和5-HT雙重攝取抑制作用，還有輕度的DA再攝取抑制作用，三種遞質再攝取的抑制作用與藥物劑量相關。低劑量時以DA為主，兼有輕度的5-HT作用。中等劑量以5-HT和NE作用為主，高劑量時則NE作用最強。萬拉法辛對M1、H1、l受體作用輕微，相應不良反應亦少。 50使用方法：最小有效量5

24、0mgd，范圍為75mg300mg/d，一般為150mg225mgd，分23次服。萬拉法新緩釋膠囊（怡諾思）每粒75mg150mg，有效劑量75mg300mg用，日服1次。不良反應：萬拉法辛安全性好，不良反應少，常見不良反應有惡心、口干、出汗、乏力。焦慮、震顫、陽痿和射精障礙，不良發(fā)生與劑量有關，中至高劑量時血壓可能升高。 51選擇性NE再攝取抑制劑（NRIs） 瑞波西汀（reboxitine）：主要抑制NE的再攝取與拮抗2自受體，升高突觸間隙的NE濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。對M1、H1、l受體幾乎沒有興奮或抑制作用。成人治療抑郁癥劑量為4mg，bid。一日高量不超過12mg。 不良反應有：口干、

25、便秘、出汗多、勃起困難、排尿困難、心動過速、靜坐不能、眩暈或體位性低血壓。 522-拮抗和5HT2、5HT3拮抗劑 米氮平（mirtazapine）：是近年開發(fā)的具有NE和5-HT雙重作用機制的新型抗抑郁藥，被稱為NE和特異性5HT抗抑郁藥（NaSSA）。米氮平在對NA和5-HT的調(diào)節(jié)方面不同于其他抗抑郁劑，不阻斷神經(jīng)遞質的再攝取，其獨特的抗抑郁機理在于阻斷NA神經(jīng)元突觸末梢的腎上腺素2自受體和突觸前5-HT神經(jīng)元末梢有抑制作用的2異受體，可同時增加NA和5-HT的釋放，使突觸間隙中兩種遞質的濃度增高。53四、抗躁狂藥（心境穩(wěn)定劑）定義：用于治療躁狂，并對躁狂與抑郁復發(fā)具有預防作用，不會引起躁

26、狂與抑郁兩種臨床互相轉變的藥物。主要藥物有：碳酸鋰（Lithium carbonate）抗驚厥藥，包括：卡馬西平（Carbamazepine） 丙戊酸鹽（Valproate sodium or magnesium)54適應癥 治療躁狂與輕躁狂與抗精神病藥或苯二卓類藥聯(lián)合使用治療急性躁狂興奮預防雙相障礙躁狂與抑郁的復發(fā)與抗抑郁藥聯(lián)合使用治療雙相抑郁，并預防抗抑郁藥引起轉躁55鋰鹽的劑量與血鋰濃度監(jiān)測鋰鹽的治療劑量與中毒劑量接近，因此在治療期間需要監(jiān)測血鋰濃度以指導調(diào)整劑量。在治療頭3周需要根據(jù)血鋰來調(diào)整劑量。在早晨服藥前取血測定血鋰的谷濃度。急性期治療有效濃度范圍為 0.8-1.2mmol/L，預防復發(fā)的血鋰濃度范圍為 0.5-0.8mmol/L，中毒血鋰濃度為1.4mmol/L，服藥方法：逐漸增加劑量