以EGFR為靶點的抗腫瘤藥物42張課件

1、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3 和HER4。2022/10/111copyright 2019 brainybetty表皮生長因子受體(epidermal growth fact2022/10/112copyright 2019 brainybetty2022/10/102copyright 2019 braiEGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成： 1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基組成

2、。 2.跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的中間跨膜區(qū)域。 3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。2022/10/113copyright 2019 brainybettyEGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：2022/10/103cop EGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGF 、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGF是EGFR最重要的兩個配體。2022/10/114copyright 2019 brainybetty EGFR的配體包括表皮生長因子（E

3、GF）、轉(zhuǎn)化生長因子EGFR 與其配體結(jié)合后在細(xì)胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB 家族其它成員形成的異源二聚體。2022/10/115copyright 2019 brainybettyEGFR 與其配體結(jié)合后在細(xì)胞表面形成二聚體。這種二聚體包括表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結(jié)構(gòu)如圖a,當(dāng)其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。 2022/10/116copyright 2019 brainybetty表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,受體二聚體化后，內(nèi)在

4、的蛋白激酶活化，TK 磷酸化從而激活其下游的3 條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。3 條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過程。 2022/10/117copyright 2019 brainybetty受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化從而激活其下2022/10/118copyright 2019 brainybetty2022/10/108copyright 2019 brai表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞

5、的生長、損傷修復(fù)和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用，同時在相當(dāng)一部分的人類腫瘤中都有表達(dá)。 2022/10/119copyright 2019 brainybetty表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長 表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細(xì)胞當(dāng)中 ：非小細(xì)胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤 2022/10/1110copyright 2019 brainybetty 表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源 以 EGFR為靶點的藥物主要有: 1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 吉

6、非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2019及CI-1033 2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb) 西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD72000等。 3.其他類：如免疫導(dǎo)向治療、基因治療等。2022/10/1111copyright 2019 brainybetty 以 EGFR為靶點的藥物主要有:2022/10/1011酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 2022/10/1112copyright 2019 brainybetty酪氨酸激酶抑制劑 2022/10/1012copyri酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信號通

7、路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點結(jié)合從而阻 斷配體激活表皮生長因子受體（EGFR）。他們的小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入腫瘤并且能通過口服用藥。2022/10/1113copyright 2019 brainybetty酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信號通路多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為： 1.喹唑啉類 2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2022/10/1114copyright 2019 brainybetty多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：2022/10喹唑啉 喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并

8、且是強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細(xì)胞停留在G1期。 2022/10/1115copyright 2019 brainybetty喹唑啉 喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強(qiáng)效的Gefitinib（ZD1839，Iressa）-一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）-能夠高度特異性和可逆性的與細(xì)胞EGFR的TK 結(jié)合，在我國目前已被批準(zhǔn)用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib (GW572019)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR 和Her2 的TK 部分的兩個靶點，主要不良反應(yīng)有腹

9、瀉、皮疹、胃痛、肝功異常。 。2022/10/1116copyright 2019 brainybettyGefitinib（ZD1839，Iressa）-一種選擇Gefitinib 于2019 年5 月被美國FDA 批準(zhǔn)，用于治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，并已于2019 年3 月在中國獲準(zhǔn)上市。 2022/10/1117copyright 2019 brainybettyGefitinib 于2019 年5 月被美國FDA 批準(zhǔn)，Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌

10、和外陰癌。Gefitinib可競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的表面生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳到至細(xì)胞內(nèi)，從而起到抗腫瘤作用。2022/10/1118copyright 2019 brainybettyGefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多種人在與不同作用方式的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制腫瘤細(xì)胞時， Gefitinib 表現(xiàn)出劑量依賴性的協(xié)同作用。同樣的， Gefitinib 在與放射治療同時應(yīng)用時，也具有累加和協(xié)同作用。 2022/10/1119copyright 2019 brainybetty在與不同作用方式的化療藥物

11、聯(lián)合應(yīng)用抑制腫瘤細(xì)胞時， Gefipyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 這類化合物對EGFR酪氨酸激酶也具有高度的選擇性。 2022/10/1120copyright 2019 brainybettypyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 這類化合物對EGFRCI-1033一種不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。PKI 166-在體內(nèi)實驗中，口服應(yīng)用并能抑制腫瘤異種移植物的生長，與EGFR酪氨酸激酶具有很高的親和力。PD 158780-吡啶并嘧啶的一種衍生物，能有效地對抗EGFR家族的所有成員。 2022/10/1121copyright 2019 brainybettyCI-1033一種不可逆的

12、EGFR酪氨酸激酶抑制劑。202單克隆抗體(MAb)2022/10/1122copyright 2019 brainybetty單克隆抗體(MAb)2022/10/1022copyrigh 與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體與EGFR結(jié)合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。 2022/10/1123copyright 2019 brainybetty 與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗表達(dá)EGFR的健康細(xì)胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常細(xì)胞上的作用是很小的。 單克隆抗體能與配體競爭性結(jié)合E

13、GFR，抑制配體激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞和降解，從而起到抗腫瘤效應(yīng)。2022/10/1124copyright 2019 brainybetty表達(dá)EGFR的健康細(xì)胞具有較低的更新率，單克隆抗體在這類正常EGFR靶向抗體：C225(又名Cetuximab,Erbitux)為目前唯一獲準(zhǔn)上市的新型人- 鼠單克隆嵌合抗EGFR 抗體 2022/10/1125copyright 2019 brainybettyEGFR靶向抗體：2022/10/1025copyright體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，并促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞降解，進(jìn)而減弱下游信號通路

14、的傳遞。同時它還可以通過下調(diào)VEGF等相關(guān)因子間接抑制血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。 C225與其它化療藥物還有相加或協(xié)同作用。2022/10/1126copyright 2019 brainybetty體外研究資料表明，C225能阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化，I期臨床試驗顯示，C225能達(dá)到與EGFR完全結(jié)合的效應(yīng)。II期臨床試驗顯示，C225單藥或與放化療聯(lián)合治療EGFR高表達(dá)腫瘤如腎細(xì)胞癌、頭頸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌具有顯著療效。2022/10/1127copyright 2019 brainybetty2022/10/1027copyright 2019 bra其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：

15、 ABX-EGF、MDX447、EMD72000（Matuzumab）、Mab425及MINT5等。2022/10/1128copyright 2019 brainybetty其他尚在研究的EGFR靶向抗體包括：2022/10/1028其它1.免疫導(dǎo)向療法配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物2.基因治療反義核苷酸策略2022/10/1129copyright 2019 brainybetty其它2022/10/1029copyright 2019 b 配體-毒素和免疫毒 素聯(lián)結(jié)物 2022/10/1130copyright 2019 brainybetty 配體-毒素和免疫毒 素聯(lián)結(jié)物 2022/10/

16、 配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體或EGFR配體與強(qiáng)效的細(xì)胞毒素（例如：假單胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通過聯(lián)結(jié)反應(yīng)而生成。 這些聯(lián)結(jié)物與EGFR結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制蛋白合成并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。2022/10/1131copyright 2019 brainybetty 配體-毒素和免疫毒素聯(lián)結(jié)物分別由抗表皮生 能直接作用于EGFR的配體-毒素聯(lián)結(jié)物包括heregulin/neu分化因子、EGF或轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-與多種毒素而通過結(jié)合反應(yīng)而生成的產(chǎn)物。 這些合成物在體外實驗、裸鼠和人類惡性腫瘤異種移植物實驗中都表現(xiàn)出抑制腫瘤的作用。2022/10/1132co

17、pyright 2019 brainybetty 能直接作用于EGFR的配體進(jìn)一步的引起關(guān)注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種EGFR配體與酪氨酸激酶（TK）抑制劑的合成物。例如，人類表皮生長因子（EGF）與genestein的合成物，genestein是一種天然的酪氨酸激酶抑制劑，它能在低濃度的條件下快速地發(fā)動細(xì)胞凋亡。 2022/10/1133copyright 2019 brainybetty進(jìn)一步的引起關(guān)注的發(fā)展是一種融合蛋白的開發(fā)，這種蛋白是一種E 反義核苷酸策略 2022/10/1134copyright 2019 brainybetty 反義核苷酸策略 2022/10/1

18、034co 反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有與某些mRNA互補(bǔ)的序列并與之結(jié)合從而抑制其翻譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)，例如：表皮生長因子（EGFR）或它的某一個配體。這種方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治療，包括抗癌治療。 2022/10/1135copyright 2019 brainybetty 反義寡聚核苷酸是人工合成的小片段單鏈DNA或RNA，它具有EGFR靶向的反義寡聚核苷酸與細(xì)胞毒性藥物同時應(yīng)用于人類結(jié)腸細(xì)胞株時，可以抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)凋亡。同樣在體外實驗中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌細(xì)胞株的生長，同時在體內(nèi)實驗中EGFR反義RNA能抑制人類頭頸部的鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）。 2022/10/1136copyright 2019 brainybettyEGFR靶向的反義