兒童白血病個(gè)體化治療及化療藥物監(jiān)測(cè)課件

1、The Childrens Hospital of Soochow University兒童急性淋巴細(xì)胞白血病個(gè)體化治療與化療藥物檢測(cè)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 血液科 胡紹燕The Childrens Hospital of Soo 小兒各種惡性腫瘤發(fā)病率小兒惡性腫瘤的年發(fā)病數(shù)為43.9/100萬(wàn)上海地區(qū)統(tǒng)計(jì) 小兒各種惡性腫瘤發(fā)病率小兒惡性腫瘤的年發(fā)病數(shù)為43 背景白血病是兒童時(shí)期發(fā)病率最高的惡性腫瘤發(fā)病率為34/100萬(wàn)，并呈上升趨勢(shì)我國(guó)每年有1萬(wàn)5千左右的新發(fā)兒童白血病，70%為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）提高兒童白血病的療效，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界關(guān)注、研究的熱點(diǎn) 背景白血病是兒童時(shí)期發(fā)病率最高的惡

2、性腫瘤 現(xiàn)狀急性白血病（Acute Leukemia,AL）是兒童期發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因。20世紀(jì)60年代以來(lái)，兒童白血病治療成功率逐年穩(wěn)步提高，目前，國(guó)內(nèi)外在兒童ALL治療中所采用的化療方案誘導(dǎo)緩解率達(dá)到95%，五年無(wú)病生存（EFS）率達(dá)80%以上。 現(xiàn)狀急性白血?。ˋcute Leukemia,AL）是兒治療進(jìn)展 長(zhǎng)期ESF 率的提高主要?dú)w功以下三方面工作:采用MIC或MICM分型,并結(jié)合治療反應(yīng)，將ALL分為高、中、低三個(gè)危險(xiǎn)程度，按危險(xiǎn)程度用不同強(qiáng)度的化療方案。化療方案合理組合，包括新型藥物的應(yīng)用。如左旋門(mén)冬酰胺酶長(zhǎng)效制劑-培門(mén)冬酰胺酶的應(yīng)用，靶向BCR/A

3、BL融合基因-格列衛(wèi)的應(yīng)用等。強(qiáng)有力的支持治療:空氣凈化層流病房的建立,有效抗菌素、抗病毒、抗霉菌藥物、高效價(jià)丙種球蛋白等的應(yīng)用,預(yù)防治療了骨髓抑制期的感染。造血因子、GM、CSF、G-CSF 濃縮紅細(xì)胞、血小板的輸注縮短了強(qiáng)化療所致骨髓抑制期,加速了造血的恢復(fù)。治療進(jìn)展 長(zhǎng)期ESF 率的提高主要?dú)w功以下三方面工作:兒童ALL的規(guī)范化治療兒童ALL的規(guī)范化治療存在問(wèn)題化療不足：國(guó)內(nèi)20 世紀(jì)70 至80 年代由于條件限制, 化療方案偏弱,復(fù)發(fā)多,特別是早期復(fù)發(fā)病人多過(guò)渡化療： 80 至90 年代初,治療方案強(qiáng),提高了持續(xù)完全緩解率，但增加了化療相關(guān)死亡、遠(yuǎn)期毒性及生活質(zhì)量下降隨意性很大（方案、

4、劑量）一些醫(yī)生家長(zhǎng)存在誤區(qū)：方案寧強(qiáng)勿弱為“保險(xiǎn)” 延長(zhǎng)化療時(shí)間，對(duì)長(zhǎng)期化療危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)不足存在問(wèn)題化療不足：國(guó)內(nèi)20 世紀(jì)70 至80 年代由于條件限強(qiáng)烈化療的風(fēng)險(xiǎn)性 絕大部分化療藥物均可引起骨髓抑制、免疫抑制繼發(fā)嚴(yán)重感染 化療可引起嚴(yán)重器官損害（常不可逆）： 大劑量MTX可引起腦白質(zhì)病; 烷化劑可引起不育癥; 蒽環(huán)類(lèi)藥物可引起心肌損害; 門(mén)冬酰胺酶可引起胰腺炎。 強(qiáng)烈化療的風(fēng)險(xiǎn)性 絕大部分化療藥物均可引起骨髓抑制、免疫抑制兒童ALL化療原則 早期強(qiáng)烈化療： 誘導(dǎo)緩解治療 早期強(qiáng)化治療 鞏固治療（即庇護(hù)所預(yù)防） 中間維持治療和再誘導(dǎo)治療（延遲強(qiáng)化）后期維持治療：原則為低強(qiáng)度長(zhǎng)療程23年根據(jù)不同

5、危險(xiǎn)度予相應(yīng)的不同強(qiáng)度治療兒童ALL化療原則 早期強(qiáng)烈化療：CCLG-08方案指導(dǎo)思想：在不影響療效同時(shí), 更強(qiáng)調(diào)按照危險(xiǎn)程度用藥, 個(gè)體化用藥，降低標(biāo)危方案強(qiáng)度。方案特點(diǎn): 最大程度降低低危組患兒的用藥劑量，HD-Ara-C、HD-MTX、HD-L-Asp用于高?；純?，最大程度的降低復(fù)發(fā)率。 CCLG-08方案指導(dǎo)思想：在不影響療效同時(shí), 更強(qiáng)調(diào)按照危CCLG-08方案設(shè)計(jì)思路分型：NCI標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)：采用WHO標(biāo)準(zhǔn)MICM采用國(guó)際接軌、統(tǒng)一CCLG/AL-08化療方案參考北京兒童醫(yī)院98、2003/ALL；香港威爾斯親王醫(yī)院；德國(guó)BFM；美國(guó)St Jude兒童研究醫(yī)院；美國(guó)COG；荷蘭協(xié)

6、作組經(jīng)驗(yàn)。MRD采用美國(guó)St Jude兒童研究醫(yī)院、德國(guó)BFMCCLG-08方案設(shè)計(jì)思路分型：NCI標(biāo)準(zhǔn)CCLG-08方案設(shè)計(jì)思路低危中危高危早期治療反應(yīng)好早期治療反應(yīng)差早期治療維持原危險(xiǎn)度提高危險(xiǎn)度級(jí)別維持原治療強(qiáng)度提高治療強(qiáng)度CCLG-08方案設(shè)計(jì)思路低危中危高危早期治療早期治療早期治 兒童ALL危險(xiǎn)因素診斷時(shí)白細(xì)胞數(shù)： WBC50109/L診斷時(shí)年齡:年齡1歲; 10歲 免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色體低二倍體染色體核型及融合基因不好早期治療反應(yīng)：潑尼松試驗(yàn)治療第8天白血病細(xì)胞數(shù)1000/ul誘導(dǎo)緩解治療第15天、33天骨髓緩解狀態(tài)M2、M3MRD水平高 兒童ALL危險(xiǎn)因素診斷時(shí)

7、白細(xì)胞數(shù)： WBC50109臨床分型初步劃分危險(xiǎn)度年齡融合基因細(xì)胞遺傳學(xué)免疫表型WBC臨床分型初步劃分年齡融合基因細(xì)胞遺傳學(xué)免疫表型WBC 標(biāo)危ALLWBC50109/L同時(shí)年齡1歲且10歲；非T-ALL，即B系A(chǔ)LL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；無(wú)t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無(wú)t(4;110或MLL/AF4融合基因；無(wú)t(1;19)或 E2A-PBX1融合基因;第8天外周血幼稚細(xì)胞1000/l（即強(qiáng)的松反應(yīng)良好）；治療第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全緩解第33天MRD(PCR或流式細(xì)胞術(shù))10-4 必須同時(shí)符合以上幾條 標(biāo)危ALLWBC

8、50109/L同時(shí)年齡1歲且10歲中危ALL第8天評(píng)估強(qiáng)的松反應(yīng)良好）；無(wú)t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD5%)，呈M2/M3不論年齡和白細(xì)胞數(shù)，只要符合以上條件之一即可診斷為HR高危ALL第8天評(píng)估強(qiáng)的松反應(yīng)不良兒童ALL治療方案 （1）初始誘導(dǎo)化療方案：VDLD（2）緩解后早期強(qiáng)化：CAM方案（3）緩解后鞏固治療： mM方案（4）延遲強(qiáng)化治療：1)VDLP（D）方案 2）CAM方案 中危組患者插入8周維持治療（即用8周6-MP+MTX方案）。 中危組患者重復(fù)一次上述VDLP（D）和CAM方案。高危組緩解后早期強(qiáng)化治療2輪CAM方案;鞏固治療：6個(gè)療程的聯(lián)合大劑量化療（

9、HR-1，HR-2，HR-3）*2，延遲強(qiáng)化治療:VDLP（D）和CAM方案。兒童ALL治療方案 （1）初始誘導(dǎo)化療方案：VDLD(5)維持治療方案： 1)6-MP+MTX方案：6-MP 50mgm-2d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX 15-30mgm-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療（男2.5-3年，女2-2.5年）。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。 2)VD方案（6-MP+MTX方案期間每4-8周插入）：VCR 1.5mgm-2d-1，1次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；DXM 6-8mgm-2d-1，d1-7。(5)維持治療方案：兒童ALL庇護(hù)所預(yù)防性治療 由于體內(nèi)存在“血腦屏障”

10、和“血睪屏障”等白血病細(xì)胞的天然藥物性庇護(hù)所, 髓外白血病的復(fù)發(fā)直接影響白血病的存活時(shí)間, 導(dǎo)致全身復(fù)發(fā), 若不進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防, 有40%的小兒ALL 在CR 后3 年內(nèi)發(fā)生CNSL ,CNSL 占小兒ALL 復(fù)發(fā)的75%。男孩7.7%發(fā)生睪丸白血病。 CNSL 的發(fā)生是因?yàn)镃NS 是白血病細(xì)胞的庇護(hù)所,往往微量白血病細(xì)胞在診斷ALL 時(shí)已潛入,由于血腦屏障的存在, 常用的化療藥物如VCR、DNR、Ara-C、CTX、L-ASP 等不易透過(guò)血腦屏障殺滅腦脊液中的白血病細(xì)胞, 而往往在腦膜上增殖并發(fā)生CNSL ,從而導(dǎo)致骨髓及髓外復(fù)發(fā)。因此庇護(hù)所預(yù)防性治療十分重要, 應(yīng)從化療一開(kāi)始并貫穿整個(gè)維持

11、治療。兒童ALL庇護(hù)所預(yù)防性治療 由于體內(nèi)存在“血腦屏障”和“血睪HD-MTX 能有效預(yù)防CNSL 及TL 鞏固治療階段，HD-MTX 2-5 g/m2能夠通過(guò)血腦屏障和血睪屏障有效預(yù)防髓外白血病的復(fù)發(fā)。北京兒童醫(yī)院曾經(jīng)比較HD-MTX與放療對(duì)預(yù)防CNSL的效果，自1991年1月2000年12月對(duì)ALL 429例用HD-MTX 3g/m2 作庇護(hù)所預(yù)防得到明顯療效(即使在高危組) 。因此大部分ALL不需做預(yù)防性照射。確診CNSL,1歲,顱腦照射 HD-MTX 能有效預(yù)防CNSL 及TL 鞏固治療階段，HDMTX藥物濃度監(jiān)測(cè)的應(yīng)用及意義（一）MTX的作用機(jī)制MTX化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，可與二氫葉酸

12、還原酶（DHFR）形成不可逆結(jié)合，阻止該酶將體內(nèi)二氫葉酸（FH 2）還原四氫葉酸（FH 4 ），使細(xì)胞內(nèi)有毒的抑制底物谷氨酰的FH 2 量堆積，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的從頭合成因一碳基團(tuán)不能轉(zhuǎn)移而停止，DNA和RNA的合成中斷而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。MTX藥物濃度監(jiān)測(cè)的應(yīng)用及意義（一）MTX的作用機(jī)制注射用甲氨喋呤（MTX）及其化學(xué)結(jié)構(gòu)注射用甲氨喋呤（MTX） 甲酰四氫葉酸 （救援劑） 四氫葉酸 甲氨蝶呤 5，10-甲酰 四氫葉酸 二氫葉酸 葉酸 脫氧尿苷酸 脫氧胸苷酸 DNA 圖1 甲氨蝶呤阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié)和甲酰四氫葉酸救援機(jī)制脫氧胸苷酸合成酶還原酶 甲酰（二）HD-MTX不良反應(yīng) M

13、TX主要作用于S期，對(duì)G1期和G1/S轉(zhuǎn)換期也有一定作用，對(duì)處于增殖期的細(xì)胞作用最強(qiáng)。因此，MTX對(duì)所有快速分裂的正常細(xì)胞如腸道上皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞等有嚴(yán)重毒性，主要表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)有便血;白細(xì)胞減少，嚴(yán)重時(shí)血象下降、自發(fā)性出血和危及生命的感染危險(xiǎn)。（二）HD-MTX不良反應(yīng)HD-MTX口腔粘膜損傷HD-MTX皮膚損傷HD-MTX口腔粘膜損傷HD-MTX皮膚損傷（三）ALL治療中為MTX為何需大劑量使用 1）MTX選擇性差，毒性大，抗瘤譜窄。由于MTX向細(xì)胞的滲入靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而腫瘤細(xì)胞表面缺乏MTX進(jìn)入細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)部位，只有當(dāng)血漿中游離藥物濃度較高時(shí)，才能被動(dòng)擴(kuò)散透入細(xì)胞。 2）腫

14、瘤細(xì)胞對(duì)MTX的耐藥性嚴(yán)重，其耐藥機(jī)制有:阻止MTX向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn);誘導(dǎo)產(chǎn)生變型的DHFR，使之與MTX的親和力降低;增加細(xì)胞內(nèi)DHFR的濃度;使細(xì)胞MTX多谷氨酸化能力降低;降低胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性。（三）ALL治療中為MTX為何需大劑量使用 所以，臨床一般先用大劑量MTX，使被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)的MTX有效濃度大為提高（10 -5 mol/L），達(dá)到足以使DHFR失活的水平，繼而用甲酰四氫葉酸鈣（leucovorin，CF）解救。正常細(xì)胞通過(guò)CF的救緩，繞開(kāi)了MTX阻斷葉酸循環(huán)的通路，從旁路補(bǔ)償了MTX引起的葉酸不足，迅速擴(kuò)充細(xì)胞內(nèi)葉酸輔酶池，減輕了MTX的毒性反應(yīng)。 所以，臨床一般先用

15、大劑量MTX，使被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)的影響MTX的血藥濃度因素很多，如患者的年齡、肝腎功能、血漿蛋白的含量、腎清除率、膽汁分泌、尿的酸堿度、腫瘤類(lèi)型、患者體質(zhì)情況以及接受其他藥物治療所產(chǎn)生的藥物相互作用等都能直接或間接地影響血漿中游離MTX的濃度。其在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄存在很大的 體差異，盡管HD-MTX-CFR化療中有CF的救援，但仍然有不同程度的毒性反應(yīng)，甚至有致死的危險(xiǎn)。影響MTX的血藥濃度因素很多，如患者的年齡、肝腎功能、血漿蛋如何保證臨床上既要使用大劑量MTX治療腫瘤而又不致產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)?An:MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)! 如何保證臨床上既要使用大劑量MTX治療腫瘤而又不

16、致產(chǎn)生嚴(yán)重的血藥濃度監(jiān)測(cè)是以藥代動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，分析測(cè)定藥物在血液中的濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理的用藥。目前，只有進(jìn)行MTX的血藥濃度監(jiān)測(cè)才能滿(mǎn)足治療的個(gè)體化，增加療效，減少毒副作用，降低藥動(dòng)學(xué)差異，增加患者依從性。同時(shí)，MTX也是目前唯一一種臨床上要求監(jiān)測(cè)血藥濃度的抗腫瘤藥物。 血藥濃度監(jiān)測(cè)是以藥代動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，分析測(cè)定藥物在血液中的（四）如何應(yīng)用MTX濃度進(jìn)行解救 四氫葉酸鈣解救原則：15mg/m2,iv 共三次，分別在第42h，第48h，第54h；或者42小時(shí)統(tǒng)一按15mg/m2解救，48小時(shí)以后按照MTX血藥濃

17、度解救，但至少3次。HD-MTX 2g/m2如無(wú)血藥濃度檢測(cè)條件可不做。（四）如何應(yīng)用MTX濃度進(jìn)行解救 于MTX輸注42小時(shí)后，48小時(shí)前測(cè)MTX血濃度，為48小時(shí)解救做準(zhǔn)備。如48小時(shí)前MTX血濃度0.25mol/L，繼續(xù)完成48、54小時(shí)解救（均按15mg/m2解救）；如48小時(shí)前MXT血濃度0.25mol/L，根據(jù)結(jié)果調(diào)整48小時(shí)的解救（按四氫葉酸鈣解救表），并復(fù)查48小時(shí)MTX血濃度。如48小時(shí)血濃度0.25mol/L，完成54小時(shí)解救后停止解救；如48小時(shí)測(cè)MTX血濃度0.25mol/L，根據(jù)結(jié)果調(diào)整54、60、66小時(shí)的解救（按四氫葉酸鈣解救表），并復(fù)查66小時(shí)MTX血濃度。于MTX輸注42小時(shí)后，48小時(shí)前測(cè)MTX血濃度，為48小時(shí)66小時(shí)后，每24小時(shí)查MTX血濃度，并根據(jù)結(jié)果每6小時(shí)解救，直至MTX血濃度0.25mol/L。若48小時(shí)MTX血濃度5mol/L，四氫葉