妊娠期藥物咨詢課件

1、妊娠期藥物咨詢?nèi)焉锲谒幬镒稍円怀錾毕蒿L(fēng)險(xiǎn)來(lái)源 二妊娠期藥物咨詢需求三妊娠期藥物暴露重大致畸事件 四妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn) 五妊娠期藥物咨詢發(fā)展趨勢(shì)六妊娠期藥物咨詢基本知識(shí)和概念 七妊娠期藥物咨詢技術(shù)流程八妊娠期藥物咨詢醫(yī)患交流 九孕前用藥咨詢?cè)瓌t十.非處方藥（OTC）咨詢案例分析主要內(nèi)容一出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源 二妊娠期藥物咨詢需求主要內(nèi)容出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源遺傳因素： 40單基因遺傳，多基因遺傳，染色體病等環(huán)境因素： 5-10%化學(xué)因素，物理因素，生物因素，營(yíng)養(yǎng)因素、藥物等兩者共同作用，或原因不明 50Arnold Christianson ， Christopher P. Howson， Ber

2、nadette Modell. Global Report on Birth Dfects. March of Dimes Birth Defects Foundation , 2006出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源遺傳因素： 40Arnold Christ妊娠期藥物咨詢需求據(jù)估計(jì)，1%-2%的出生缺陷是由于妊娠期藥物暴露引起據(jù)估計(jì)，70%-90孕婦使用過(guò)至少一種藥物高齡女性比例增加，且患慢性疾病的年齡越來(lái)越小，導(dǎo)致懷孕前和妊娠 期用藥的比例增加部分女性缺乏自我保護(hù)意識(shí)，常常在不知懷孕情況下發(fā)生藥物暴露妊娠期藥物咨詢需求據(jù)估計(jì)，1%-2%的出生缺陷是由于妊娠期藥妊娠期藥物暴露重大事件反應(yīng)停悲劇1956年，德

3、國(guó)生產(chǎn)的沙利度胺（Thalidomide,反應(yīng)停）,具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用， 用于治療妊娠嘔吐，為OTC藥1959年，一位德國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并報(bào)告了海豹畸形兒的病例，引起醫(yī)學(xué)界的重視。1961年，撤離市場(chǎng)。46個(gè)國(guó)家引起海豹畸形1.5-2萬(wàn)人。從此美國(guó)修改了新藥上市規(guī)范。1963年，國(guó)際組織開(kāi)始出生缺陷監(jiān)測(cè)妊娠期藥物暴露重大事件反應(yīng)停悲劇1956年，德國(guó)生產(chǎn)的沙妊娠期藥物暴露重大事件異維A酸1982年，美國(guó)上市的異維A酸（Accutane）,用于治療嚴(yán)重痤瘡，可以是水劑、片劑、 膠囊等，市場(chǎng)上常見(jiàn)在批準(zhǔn)的同時(shí),Accutane孕期使用風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)定X類。有文獻(xiàn)報(bào)告，胎兒致畸相對(duì)危險(xiǎn)度 為25.6，9

4、5%CI為11.457.5.1984年，美國(guó)CDC報(bào)告有29例孕婦服用該藥，從此建立了異維A酸藥物暴露登記報(bào)告系統(tǒng)。并進(jìn)一步發(fā)展為全國(guó)性妊娠暴露預(yù)防項(xiàng)目。妊娠期藥物暴露重大事件異維A酸1982年，美國(guó)上市的異維異維A酸畸形譜顱面部改變耳缺如或異常腭裂小頜中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常神經(jīng)管缺陷認(rèn)知表現(xiàn)差(IQ下降)心臟畸形腎臟改變先天性胸腺萎縮流產(chǎn)產(chǎn)前或出生后生長(zhǎng)遲緩認(rèn)知功能受損50%受影響的兒童IQ低于(平 均IQ值為110-100).異維A酸畸形譜顱面部改變流產(chǎn)對(duì)育齡婦女的要求，包括:用藥前確認(rèn)沒(méi)有懷孕或哺乳在初次開(kāi)藥前有兩次妊娠陰性結(jié)果在每次給藥前每月應(yīng)做妊娠試驗(yàn)在治療前一個(gè)月、期間或之后一個(gè)月采用兩

5、種避孕措施或禁欲簽署含有服用異維甲酸潛在風(fēng)險(xiǎn)信息的病人知情同意書.藥劑師的要求:必須在給藥前檢查數(shù)據(jù)庫(kù)，確保病人符合要求美國(guó)異維A酸妊娠期預(yù)防項(xiàng)目對(duì)育齡婦女的要求，包括:美國(guó)異維A酸妊娠期預(yù)防項(xiàng)目藥物導(dǎo)致的出生缺陷是可控的，可預(yù)防的通過(guò)藥物咨詢，減少妊娠期藥物暴露，預(yù)防藥物暴露產(chǎn)生胎兒不良妊 娠結(jié)局的重大事件育齡婦女能夠做到事前干預(yù)，主動(dòng)防控醫(yī)生通過(guò)獲取的最新致畸循證信息，科學(xué)指導(dǎo)臨床決策做好妊娠期藥物咨詢，提升一級(jí)防控水平藥物導(dǎo)致的出生缺陷是可控的，可預(yù)防的做好妊娠期藥物咨詢，提升妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn) 藥物種類繁多藥物繁多，種類和數(shù)量多，且不斷涌現(xiàn)出新品種同一種藥物名稱繁多，既有通用名，

6、也有商品名等 致畸信息有限出于保護(hù)胎兒和倫理等原因，孕婦被排除在藥物試驗(yàn)之外，因此人體妊娠期藥 物暴露對(duì)胎兒影響的證據(jù)有限動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)研究外推人類情況時(shí)，需要謹(jǐn)慎說(shuō)明書中關(guān)于妊娠期用藥情況，多為禁用或慎用，難以指導(dǎo)臨床決策妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn) 藥物種類繁多育齡婦女缺乏科學(xué)態(tài)度藥物監(jiān)管松孕婦自行服藥多，特別是OTC藥缺乏意識(shí)自我保護(hù)意識(shí)薄弱，常發(fā)生在不知道自己懷孕而 吃藥的情況易走兩個(gè)極端極度緊張，談藥色變，拒絕藥物，或無(wú)所謂，自行亂服藥妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)）育齡婦女缺乏科學(xué)態(tài)度妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)） 醫(yī)生咨詢技能不足缺乏循證證據(jù)指導(dǎo)大多數(shù)醫(yī)生藥物咨詢憑經(jīng)驗(yàn)過(guò)度依賴藥物說(shuō)明書

7、部分醫(yī)生看藥品說(shuō)明書知識(shí)陳舊知識(shí)更新慢，缺乏最新循證信息缺乏繼續(xù)教育大多數(shù)醫(yī)生尚未接受針對(duì)性的繼續(xù)教育現(xiàn)有指導(dǎo)依據(jù)存在問(wèn)題美國(guó)FDA妊娠安全用藥分類系統(tǒng)停止使 用（2015）妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)） 醫(yī)生咨詢技能不足妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)）對(duì)照組試驗(yàn)證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)，經(jīng)設(shè)計(jì)周密并有相當(dāng)數(shù)量的孕婦對(duì)照試驗(yàn)未證實(shí)對(duì)胎兒有危害者無(wú)人類危險(xiǎn)證據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)有危險(xiǎn)性但在人類沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，或者動(dòng)物試驗(yàn)陰性而人體研 究尚不充分者不能排除對(duì)人的危害。這類藥品缺乏人體試驗(yàn)資料，而動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)存在胎仔危害；抑或 研究資料不足，但潛在效益大于潛在危險(xiǎn)性，這類藥妊娠不宜使用，除非認(rèn)為用藥對(duì)胎兒 利大于弊（占66）

8、在人類可引起胎兒畸形。只有在孕婦有生命危險(xiǎn)或患重病時(shí)而又無(wú)其他代替藥物時(shí)可考慮 使用（占7）X. 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人類都可引起胎兒畸形，或用藥弊大于利時(shí)。妊娠期應(yīng)禁忌使用（占7）美國(guó)FDA妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)對(duì)照組試驗(yàn)證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)，經(jīng)設(shè)計(jì)周密并有相當(dāng)數(shù)量的孕婦對(duì)照試驗(yàn)未美國(guó)FDA妊娠期藥物五字母系統(tǒng)的局限性部分藥物尤其是新藥沒(méi)有被分類（約60-70%）大多數(shù)藥物為C類 （占6070）沒(méi)有說(shuō)明從A類到X類的風(fēng)險(xiǎn)幅度存在的差異，因此很難做出合理的用 藥決定大約60%的X類藥物沒(méi)有任何人類數(shù)據(jù)，如利巴韋林對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定過(guò)于簡(jiǎn)單，缺乏指導(dǎo)臨床決策相關(guān)的信息更新慢，不能反映最新的研究進(jìn)展和信息美國(guó)FDA妊

9、娠期藥物五字母系統(tǒng)的局限性部分藥物尤其是新藥沒(méi)有妊娠期藥物咨詢發(fā)展趨勢(shì)2015年美國(guó)FDA棄用自身的FDA妊娠用藥安全分類，要求采用循證的風(fēng)險(xiǎn)和 獲益信息來(lái)替換現(xiàn)有的五字母藥品分類越來(lái)越多的學(xué)術(shù)專業(yè)組織建議停止使用五字母分類系統(tǒng)。慢性病妊娠期用藥從“有或無(wú)”用藥向臨床低于致畸劑量但有治療作用的用 藥發(fā)展，重視臨床致畸的劑量效應(yīng)。從單一咨詢醫(yī)生向咨詢醫(yī)生與專業(yè)藥師合作開(kāi)展臨床咨詢循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展為妊娠期藥物咨詢帶來(lái)科學(xué)依據(jù)，進(jìn)一步提升咨詢水平循證證據(jù)經(jīng)歷了從病例報(bào)告或病例系列、病例對(duì)照研究、藥物暴露注冊(cè)系統(tǒng) 研究逐漸走向隊(duì)列研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)妊娠期藥物咨詢發(fā)展趨勢(shì)2015年美國(guó)FDA棄用自身的FDA妊

10、改變已來(lái)妊娠期藥物循證咨詢時(shí)代循證醫(yī)學(xué)理論和方法不斷發(fā)展和成熟，應(yīng)用到專業(yè)領(lǐng)域，得到廣泛 的認(rèn)可發(fā)展并積累的出生隊(duì)列大數(shù)據(jù)，為前瞻性分析藥物暴露對(duì)母胎的影 響奠定了基礎(chǔ)多中心合作的大數(shù)據(jù)以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)為藥物暴露分析提供了機(jī)會(huì)近年來(lái)著名專業(yè)期刊不斷發(fā)表高質(zhì)量的研究證據(jù)，推動(dòng)了妊娠期藥 物循證咨詢的發(fā)展改變已來(lái)妊娠期藥物循證咨詢時(shí)代循證醫(yī)學(xué)理論和方法不斷發(fā)展和妊娠期藥物安全性研究證據(jù)不斷涌現(xiàn)S Leverrier-Penna et al, Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ova

11、ry ex vivo, Human Reproduction (2018). DOI: 10.1093/humrep/dex383David Mbjerg Kristensen, et al. Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism. PNAS(2017) doi: 10.1073/pnas.1715035115Huybrechts KF, et al. Association Between Methylphenidate and Amphetami

12、ne Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consortium. JAMA Psychiatry. 2018; 75(2):167Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT, et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations N Engl J Med. 2017;376(23):22

13、45.Caritis SN, et al. An evidence-based recommendation to increase the dosing frequency of buprenorphine during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2017;217:459.e1-6Weller A, et al. The fetal safety of clomiphene citrate: a population-based retrospective cohort study. BJOG. 2017 Oct;124(11):1664-1670. do

14、i: 10.1111/1471-0528.14651.ACOG COMMITTEE OPINION（Number 717）.Sulfonamides, Nitrofurantoin, and Risk of Birth Defects. September 2017妊娠期藥物安全性研究證據(jù)不斷涌現(xiàn)S Leverrier-Pe藥物咨詢基本知識(shí)和概念畸形形成的六條基本原理循證醫(yī)學(xué)方法和證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)流行病學(xué)調(diào)查方法優(yōu)缺點(diǎn)重要的基本術(shù)語(yǔ)概念出生缺陷發(fā)生率藥物咨詢基本知識(shí)和概念畸形形成的六條基本原理1. 畸形形成的六條基本原理（Wilson，1977）第一條：胚胎對(duì)致畸因子的敏感性取決于胚胎的基因型以及

15、基因與環(huán)境因素相互作用 的方式。第二條：胚胎在不同胚胎期對(duì)致畸因子的敏感性不同。第三條：致畸因子以某種特定的方式，即通過(guò)某種特定的機(jī)制作用于發(fā)育中的細(xì)胞和 組織，從而導(dǎo)致異常胚胎的形成（發(fā)病機(jī)制）。第四條：不論哪種有害物質(zhì)，引起的異常發(fā)育最終在臨床上表現(xiàn)為畸形、胎兒生長(zhǎng)受 限、功能障礙和死亡。第五條：有害的環(huán)境因素暴露影響胎兒的發(fā)育取決于致畸劑性質(zhì)。第六條：隨著致畸因子劑量的增加，異常發(fā)育的臨床表現(xiàn)從無(wú)效應(yīng)水平逐漸過(guò)渡至致 死性水平。1. 畸形形成的六條基本原理（Wilson，1977）第一條2.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)離體（“試管”）研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀點(diǎn)、評(píng)論、意見(jiàn)病例報(bào)告系列病例報(bào)道病例對(duì)照研

16、究隊(duì)列研究隨機(jī)、對(duì)照、 雙盲實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)綜述和meta分析強(qiáng)弱在循證證據(jù)方面，特別關(guān)注系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的證據(jù)2.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)離體（“試管”）研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)美國(guó)衛(wèi)生保健政策研究所）級(jí)：高至少一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得的證據(jù)META分析或系統(tǒng)綜述級(jí)：中等至少一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)獲得的證據(jù)級(jí)：低設(shè)計(jì)良好的非實(shí)驗(yàn)性描述研究對(duì)照研究 相關(guān)研究 病例研究級(jí)：很低專家委員會(huì)報(bào)告/意見(jiàn) 權(quán)威人士的臨床經(jīng)驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)美國(guó)衛(wèi)生保健政策研究所）級(jí)：妊娠期藥物咨詢課件3. 流行病學(xué)調(diào)查方法及其優(yōu)缺點(diǎn)病例報(bào)告藥物致畸性質(zhì)最初往往是通過(guò)臨床病例

17、報(bào)告而被發(fā)現(xiàn)的這些報(bào)告往往來(lái)自臨床一線敏銳的醫(yī)生，對(duì)引起藥物暴露對(duì)母胎不良影 響的重視非常重要不能單純依靠這種方式來(lái)識(shí)別有害因素，無(wú)法確定致畸原因，往往是假 陽(yáng)性不能提供暴露于致畸因子后的致畸風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3. 流行病學(xué)調(diào)查方法及其優(yōu)缺點(diǎn)病例報(bào)告病例對(duì)照研究生殖結(jié)局研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組之間是否因暴露史不同，結(jié)局也不同優(yōu)勢(shì)在于可用于罕見(jiàn)病的研究，且研究耗時(shí)相對(duì)較短、成本較低,可同時(shí) 研究多個(gè)因素與疾病的關(guān)聯(lián)。缺點(diǎn)在于不適合研究人群暴露比例很低的因素（樣本量大），可能存在 幾種重要的偏倚，包括接觸某種物質(zhì)的回憶偏差、選擇對(duì)照及確定病例時(shí)產(chǎn) 生的偏倚，暴露與疾病的時(shí)間先后常難以確定

18、（因果關(guān)系論證力較低）。病例對(duì)照研究生殖結(jié)局研究中應(yīng)用最為廣泛的方法。隊(duì)列研究隊(duì)列研究的優(yōu)勢(shì)：()在研究結(jié)局出現(xiàn)之前根據(jù)是否暴露于某種因素進(jìn)行分組， 避免了回憶偏倚；()可以直接計(jì)算暴露組的發(fā)病率，確定暴露組發(fā)病率與對(duì)照 組發(fā)病率之比。這個(gè)比值稱為相對(duì)危險(xiǎn)度，用來(lái)估計(jì)暴露于某種因素后某畸形發(fā) 生風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有暴露組所增加的程度；()可同時(shí)研究多個(gè)結(jié)局；（4）檢驗(yàn)病因假 說(shuō)能力較強(qiáng)隊(duì)列研究的劣勢(shì)：（1）研究往往較為耗時(shí)、成本高昂；（2）隨訪時(shí)間長(zhǎng)，可 能存在依從性問(wèn)題產(chǎn)生失訪偏倚；（3）由于很多不良生殖結(jié)局（如先天畸形） 發(fā)生率比較低，因此需要的樣本量較大且隨訪時(shí)間長(zhǎng)；（4）隨訪過(guò)程中未知因 素的引

19、入，或已知因素的變化，可致結(jié)局受影響，如孕婦疾病變化。隊(duì)列研究隊(duì)列研究的優(yōu)勢(shì)：()在研究結(jié)局出現(xiàn)之前根據(jù)是否暴露系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析 系統(tǒng)評(píng)價(jià)是全面收集相關(guān)的所有臨床研究，并逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和分析， 必要時(shí)進(jìn)行定量合成的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，得到綜合結(jié)論的過(guò)程。Meta分析作為系 統(tǒng)評(píng)價(jià)中使用的一種定量分析方法優(yōu)點(diǎn)是克服了傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺點(diǎn)，如主觀、缺乏共同原則和步驟、注重 統(tǒng)計(jì)學(xué)是否有意義、等價(jià)對(duì)待每篇文獻(xiàn)、定性而非定量。系統(tǒng)評(píng)價(jià)能系統(tǒng)、客 觀地提供科學(xué)證據(jù)。缺點(diǎn)是若缺乏相關(guān)的臨床研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)不可能進(jìn)行。或當(dāng)缺乏相關(guān)的或 可靠的資料，或研究之間有顯著的異質(zhì)性時(shí)，Meta分析就不可能進(jìn)行。系統(tǒng)評(píng)價(jià)和

20、Meta分析 系統(tǒng)評(píng)價(jià)是全面收集相關(guān)的所有臨床研動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)必須且很重要，可以在上市前了解藥物的致畸性，據(jù)估計(jì)只有24 的藥 物可以用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估人類的致畸風(fēng)險(xiǎn)對(duì)人類妊娠有害的藥物一定會(huì)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生異常妊娠結(jié)局，但反之 并不能存在。動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)具有局限性藥物的致畸作用有明顯的種屬特異性，劑量不同，動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)常遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人體治療劑量給藥途徑常與人類常用途徑不同，如小鼠腹腔給藥外推到人類有局限性，客觀對(duì)待動(dòng)物致畸實(shí)驗(yàn)必須且很重要，可以在上市前了解藥物的致畸性，據(jù)估4. 需要掌握的重要術(shù)語(yǔ)概念OR值: OR（Odds ratio）比值比，也稱優(yōu)勢(shì)比，指病例組中暴露人數(shù)與非暴 露人數(shù)的比值除以

21、對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。反映的是暴露 和疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。95%CI:95%CI：為95%的可信區(qū)間，是指該區(qū)間有95%的可能性包含了被估計(jì)的 參數(shù)。4. 需要掌握的重要術(shù)語(yǔ)概念OR值:OR=1，表示該暴露因素可能對(duì)疾病的發(fā)生不起作用OR1，表示該因素可能是該疾病的危險(xiǎn)因素 OR1，表示該因素可能是該疾病保護(hù)因素OR是否有意義還應(yīng)該看P值！ 95%CI上限1說(shuō)明是危險(xiǎn)因素95%CI上限1說(shuō)明是保護(hù)因素95%CI包含1，則說(shuō)明該因素對(duì)疾病的發(fā)生不起作用舉例OR=1，表示該暴露因素可能對(duì)疾病的發(fā)生不起作用OR1，表混雜因素:是指與研究因素和研究疾病均有關(guān)的因素，若在比較的人群組中分 布不

22、勻，可以歪曲(掩蓋或夸大)因素與疾病之間真正聯(lián)系的因素。吸煙（暴露因素）肺癌（疾?。┬詣e（混雜因素）混雜因素:吸煙（暴露因素）肺癌（疾病）性別（混雜因素）生物半衰期生物半衰期或血漿半衰期，是指藥物自體內(nèi)通過(guò)各種途徑，消除一 半量所需的時(shí)間，即每間隔1個(gè)半衰期，血漿中藥物濃度下降50%， 常以符號(hào)t1/2表示。一般情況下，代謝和排泄快的，其半衰期短，反之亦然。 一般約經(jīng)過(guò)5-7個(gè)半衰期，血漿中藥物幾乎被全部清除。生物半衰期血漿蛋白結(jié)合率藥物血漿蛋白結(jié)合率系指藥物在血漿內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的比率，其 中主要是與蛋白結(jié)合，以百分率表示。在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中 常同時(shí)存

23、在結(jié)合型或游離型兩種類型的藥，而只有游離型的藥才具有藥 物活性。血漿蛋白結(jié)合率警惕增加新生兒核黃疸的風(fēng)險(xiǎn)一些具有高血漿蛋白結(jié)合率的頭孢菌素類 藥物，可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來(lái)， 那么理論上，在新生兒膽紅素濃度低時(shí)，這 類藥物就可能增加新生兒核黃疸的風(fēng)險(xiǎn)?；加懈吣懠t素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn) 兒）可能發(fā)展成膽紅素腦病。這類藥物有頭孢唑啉，頭孢哌酮，頭孢西 丁，頭孢地嗪，頭孢曲松等頭孢曲松95%頭孢唑啉74%-86%頭孢拉定10%-20%頭孢氨芐10%-15%頭孢羥氨芐15%-20%頭孢呋辛33%頭孢西丁70%-80%頭孢美唑84%頭孢噻肟38%頭孢唑肟31%-38%頭孢他啶30、先兆子癇家

24、族史、某些社會(huì)人口特征以及個(gè)人病史）來(lái)判斷婦女是否具有先兆子 癇的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)ACOG指南孕期如何使用低劑量阿司匹林的建議對(duì)于有先ACOG指南：推薦的低劑量阿司匹林為妊娠12周至28周,81mg/天WHO指南：推薦的低劑量阿司匹林為妊娠12周至20周,75mg/天;英國(guó)NICE指南: 推薦的低劑量阿司匹林為從12周開(kāi)始直至分娩，75mg/天；加拿大SOCG指南: 推薦的低劑量阿司匹林為從孕16周開(kāi)始，75-100mg/天；中國(guó)指南（2015）推薦: 從孕12-16周開(kāi)始服用直至28周，50-100mg/天；多個(gè)國(guó)家推薦的低劑量為60mg-150mg/天。ACOG指南：推薦的低劑量阿司匹林為妊娠1

25、2周至28周,81ACOG意見(jiàn)磺胺類藥物、呋喃妥因與胎兒先天缺陷風(fēng)險(xiǎn)(2017）關(guān)于硝基呋喃和磺酰胺類抗生素與胎嬰兒先天缺陷之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)較 為混雜。在沒(méi)有合適的替代抗生素藥物時(shí)，在孕早期開(kāi)具磺胺類藥物或呋喃妥 因仍是合理的。在孕中期和孕晚期，可繼續(xù)將磺胺類藥物和呋喃妥因作為治療預(yù)防尿 道易感微生物引起的尿道感染及其他感染的一線藥物 。婦產(chǎn)科醫(yī)生和其他醫(yī)護(hù)人員還應(yīng)認(rèn)識(shí)G6PD缺乏癥孕婦應(yīng)忌用磺胺類 藥物和呋喃妥因。不應(yīng)拒絕給孕婦提供適當(dāng)?shù)母腥局委?，因?yàn)槿绮恢委?，感染通常?huì)導(dǎo) 致嚴(yán)重的母胎并發(fā)癥。ACOG意見(jiàn)磺胺類藥物、呋喃妥因與胎兒先天缺陷風(fēng)險(xiǎn)(201歐洲指南妊娠期外用糖皮質(zhì)激素（2017）外

26、用糖皮質(zhì)激素的治療指數(shù)潛在不利影響B(tài)MV：戊酸倍他米松；CP：丙酸氯倍他索；HC：氫化可的松； HCB：丁酸氫化可的松；MF：糠酸莫米他松；MPA：醋酸甲潑尼龍； PC：潑尼卡酯；TRI：曲安奈德。潛 在 的 預(yù) 期 益 處藥 品通過(guò)胎盤率（%）潑尼松龍1012%氫化可的松15%倍他米松28-33%甲基強(qiáng)的松龍44.6%地塞米松67%歐洲指南妊娠期外用糖皮質(zhì)激素（2017）外用糖皮質(zhì)激素的治妊娠期間，建議使用效用和緩/適度的外用糖皮質(zhì)激素，而不建議使用強(qiáng)效糖皮質(zhì) 激素（低質(zhì)量證據(jù)）。強(qiáng)效/超強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為二線治療藥物使用，且使用時(shí)間應(yīng)盡可能短， 同時(shí)，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)科護(hù)理，因?yàn)樗鼈儠?huì)

27、增加胎兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)（低質(zhì)量 證據(jù)）。妊娠期間使用強(qiáng)效/超強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需要考慮母體接觸此類藥物與胎兒 生長(zhǎng)受限之間的關(guān)聯(lián)性。然而，糖皮質(zhì)激素的全身給藥比局部給藥具有更高的生 物利用度，因此也比局部糖皮質(zhì)激素給藥具有更大的潛在胎兒毒性（全身糖皮質(zhì) 激素給藥與胎兒出生體重減少和早產(chǎn)率增加相關(guān)），因此，不可優(yōu)先采取全身糖 皮質(zhì)激素給藥（低質(zhì)量證據(jù)）。妊娠期外用糖皮質(zhì)激素建議總結(jié)妊娠期間，建議使用效用和緩/適度的外用糖皮質(zhì)激素，而不建議使理論上，對(duì)高吸收部位（例如，生殖器、眼瞼和皮膚皺褶處）進(jìn)行治療 時(shí)，不良事件的危險(xiǎn)會(huì)增加（非常低質(zhì)量的證據(jù)）。在濕疹患者中，由于絲聚蛋白基因發(fā)生遺傳功能

28、缺失突變，皮膚屏障受 損62，不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。具有良好治療指數(shù)的新近研發(fā)的親脂性外用糖皮質(zhì)激素（糠酸莫米他松、 丙酸氟替卡松和甲基強(qiáng)的松龍）是否與低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尚無(wú)數(shù) 據(jù)可用。理論上，妊娠期使用此類藥物產(chǎn)生的副作用與其他藥物相比較 小，此外，與早期制劑相比，它們具有每日僅需施用一次的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)（非常低質(zhì)量的證據(jù)）。理論上，對(duì)高吸收部位（例如，生殖器、眼瞼和皮膚皺褶處）進(jìn)行治ACOG共識(shí)產(chǎn)科臨床合理使用硫酸鎂（2016）2013年美國(guó)FDA發(fā)布信息：持續(xù)使用硫酸鎂注射液治療早產(chǎn)超過(guò)5-7 天，可能會(huì)導(dǎo)致胎兒低血鈣和骨質(zhì)改變。將妊娠期藥物分級(jí)從A級(jí)變更為D級(jí)，以提示對(duì)發(fā)育中的胎兒存在

29、潛在 危害。（證據(jù)是產(chǎn)前使用硫酸鎂的平均持續(xù)時(shí)間為9.6周，平均母體攝入 總劑量為3700g，已遠(yuǎn)超過(guò)目前產(chǎn)科所推薦使用的時(shí)間及劑量。有18例 胎兒和新生兒報(bào)告長(zhǎng)骨脫鈣及骨折）ACOG支持：繼續(xù)支持硫酸鎂對(duì)合適的產(chǎn)科指征及合適的治療時(shí)間方 面的短期使用（通常900mg /天OR 1.65 95% CI 1.022.68.OR 1.11 (95% CI 0.462.64)OR 1.60 (95% CI 0.673.80)OR 3.22 (95% CI 1.477.02)7. 結(jié)合致畸劑量效應(yīng)、胎盤通過(guò)量、血漿蛋白結(jié)合率等，做出風(fēng)胎盤通過(guò)量很多藥物可以通過(guò)胎盤到達(dá)胎兒。脂溶性物質(zhì)很容易通過(guò)胎盤，水

30、 溶性物質(zhì)則隨著分子量的增加，通過(guò)胎盤的量越來(lái)越少。除了大分子物質(zhì)如肝素和胰島素外，幾乎所有藥物均可不同程度 地通過(guò)胎盤。ACOG指南妊娠期糖尿?。?018年更新）妊娠糖尿病需要藥物治療時(shí)，胰島素列為一線用藥。藥 品通過(guò)胎盤率（%）潑尼松龍1012%氫化可的松15%倍他米松28-33%甲基強(qiáng)的松龍44.6%地塞米松67%胎盤通過(guò)量很多藥物可以通過(guò)胎盤到達(dá)胎兒。脂溶性物質(zhì)很容易通過(guò)8. 綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，提出提出醫(yī)學(xué)建議建議包括終止妊娠、不宜繼續(xù)妊娠、可以繼續(xù)妊娠,但必須進(jìn) 行產(chǎn)前診斷和監(jiān)護(hù)、可以繼續(xù)妊娠等后續(xù)處理依據(jù)循證證據(jù)和技術(shù)規(guī)范或?qū)＜夜沧R(shí)孕期使用藥物時(shí)，咨詢醫(yī)生、專科醫(yī)生和孕婦及其家屬應(yīng)當(dāng)

31、進(jìn) 行充分溝通，在知情同意的前提下使用藥物8. 綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，提出提出醫(yī)學(xué)建議建議包括終止妊娠、不宜妊娠期藥物咨詢醫(yī)患交流簡(jiǎn)單而明確告知風(fēng)險(xiǎn)情況舉例：一位服用丙戊酸抗癲癇藥后才發(fā)現(xiàn)自己懷孕的婦女來(lái)醫(yī)院咨詢醫(yī)生 患者的問(wèn)題：我的孩子生下來(lái)是正常的嗎？文獻(xiàn)證據(jù)：既往的人類妊娠報(bào)告研究已明確了妊娠期服用丙戊酸的風(fēng)險(xiǎn)， 其胎兒患脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)為1%-2%。醫(yī)生的回答：對(duì)患者提出的問(wèn)題往往答非所問(wèn)，或不能獲得滿意的答案。妊娠期藥物咨詢醫(yī)患交流簡(jiǎn)單而明確告知風(fēng)險(xiǎn)情況醫(yī)生的回答卻是：胎兒患畸形的風(fēng)險(xiǎn)有多大？告訴孕婦其胎兒患脊柱裂的可能性為1%-2%，并未回答其孩子 是否正常的問(wèn)題。孕婦可能無(wú)法想象1%或2%

32、風(fēng)險(xiǎn)意味著什么，因 此對(duì)決策有點(diǎn)拿不準(zhǔn)，或不放心當(dāng)缺陷的可能性為1%而非100%時(shí)，對(duì)醫(yī)生和孕婦來(lái)說(shuō)，交流 過(guò)程可能有點(diǎn)難度或不好理解，尤其對(duì)于缺乏醫(yī)學(xué)背景的父母醫(yī)生的回答卻是：胎兒患畸形的風(fēng)險(xiǎn)有多大？醫(yī)生的做法：應(yīng)優(yōu)先使用數(shù)值（如1：1000）而非語(yǔ)言（“罕見(jiàn)”）表示信息，因?yàn)?患者和醫(yī)生可能對(duì)罕見(jiàn)的含義有不同的理解要告訴患者對(duì)致畸風(fēng)險(xiǎn)是在原有本底背景發(fā)生率的基礎(chǔ)上，藥物是否增 加胎兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等例如，普通孕婦人群中脊柱裂發(fā)生率為1/1000，妊娠早期服用丙戊酸導(dǎo) 致胎兒發(fā)生脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)為1/100，因此，丙戊酸導(dǎo)致胎兒發(fā)生脊柱裂的風(fēng) 險(xiǎn)增加10倍咨詢師確保交流的成功最常見(jiàn)的方法是讓患者復(fù)述一

33、些重要的信息。醫(yī)生的做法：告知不良妊娠結(jié)局的本底背景數(shù)據(jù)藥物的致畸風(fēng)險(xiǎn)必須與一般人群畸形發(fā)生率背景風(fēng)險(xiǎn)比較后才有意義本底背景發(fā)生率可以是當(dāng)?shù)氐臄?shù)據(jù)，也可以是全國(guó)的數(shù)據(jù)，甚至是本 機(jī)構(gòu)積累的長(zhǎng)序列數(shù)據(jù)每次妊娠可能有10-30%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，5%-6%的先天缺陷風(fēng)險(xiǎn)，8.1 的死胎發(fā)生率。這些對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)不明確的咨詢很重要孕期藥物咨詢的相關(guān)問(wèn)題不是“我的孩子生下來(lái)是正常的嗎？”，而是 “孕期用藥是否將增加背景風(fēng)險(xiǎn)嗎？”利用中國(guó)數(shù)據(jù)，要告知每次懷孕都有5-6%發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，包括所有的出生缺陷。告知不良妊娠結(jié)局的本底背景數(shù)據(jù)承認(rèn)知識(shí)的局限性醫(yī)生并非無(wú)所不知，我們盡全力告訴孕婦我們現(xiàn)在所知道的信息。前提

34、是我們已掌握了目前最新的循證信息，并持續(xù)不斷更新藥物 致畸證據(jù)能方便快捷地獲取證據(jù)，掌握國(guó)際國(guó)內(nèi)的工具和知識(shí)庫(kù)承認(rèn)知識(shí)的局限性孕前用藥咨詢?cè)瓌t孕前用藥指導(dǎo)要保證生殖細(xì)胞質(zhì)量，避免造成生殖細(xì)胞的遺傳損傷男性生殖細(xì)胞成熟為有功能的精原細(xì)胞需要64天，因此，在受孕前2個(gè)月 內(nèi)暴露藥物有可能導(dǎo)致基因突變重點(diǎn)關(guān)注慢性疾病需要長(zhǎng)期使用藥物，如癲癇、精神病、糖尿病、甲狀腺 疾病等，會(huì)同?？拼_定方案如果病情允許停藥，應(yīng)當(dāng)停藥至少三個(gè)月或三個(gè)月經(jīng)周期后懷孕，或者如 果不能停藥，讓藥量維持到最低水平孕前用藥咨詢?cè)瓌t孕前用藥指導(dǎo)要保證生殖細(xì)胞質(zhì)量，避免造成生殖懷孕前不久用藥要注意藥物在體內(nèi)的殘留水平，特別是殘留到孕

35、早期舉例：異維A酸:為美國(guó)X類藥物，清除半衰期10-20小時(shí)，但由于這類藥物可以高濃度儲(chǔ)存在脂肪組織中，故夫妻雙方服藥后三個(gè)月內(nèi)禁止懷孕。利巴韋林：清除半衰期為24小時(shí)，但藥物進(jìn)入體內(nèi)后，可以進(jìn)入 紅細(xì)胞，服藥兩月后在血中可以檢測(cè)到藥物，夫妻雙方用藥后6個(gè)月內(nèi)不能 懷孕懷孕前不久用藥要注意藥物在體內(nèi)的殘留水平，特別是殘留到孕早期孕前精神疾病患者咨詢應(yīng)與所有正在使用精神藥物或曾有精神疾病史具有生育能力的婦女進(jìn)行討 論；討論應(yīng)圍繞受孕和圍產(chǎn)期相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和益處以及避孕方案。對(duì)于考慮組建家庭或增加家庭成員的有精神疾病史的婦女，需要進(jìn)行正式 的孕前咨詢，檢查婦女目前的健康狀況以及她正在服用的藥物對(duì)胎兒可

36、能 造成風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有證據(jù)。當(dāng)藥物治療與孕早期致畸性相關(guān)時(shí)，孕前咨詢就特別重要。對(duì)抗痙攣性鎮(zhèn)定劑有一個(gè)特別的關(guān)注，如丙戊酸或卡馬西平，即不良反應(yīng) 發(fā)生在確認(rèn)懷孕之后。孕前精神疾病患者咨詢應(yīng)與所有正在使用精神藥物或曾有精神疾病史當(dāng)丙戊酸用于治療精神病時(shí)，是具有生育潛力的婦女唯一禁用的精神藥 物；雖然很少有例外。婦女可使用的方案包括繼續(xù)目前的計(jì)劃，轉(zhuǎn)用胎兒和（或）母體不良影 響較少的計(jì)劃，或完全中斷治療。若決定停止藥物治療，則可能需要緩慢推進(jìn)這一決定，方可達(dá)到一定目 的，例如避免脫癮癥狀或者監(jiān)測(cè)女性的惡化跡象。中斷藥物治療后，有 效避孕所需的間隔時(shí)間取決于與該藥物相關(guān)的半衰期和與藥物致畸危險(xiǎn)。當(dāng)丙戊酸

37、用于治療精神病時(shí)，是具有生育潛力的婦女唯一禁用的精神非處方藥物咨詢案例分析解熱鎮(zhèn)痛藥全球最常用的藥物之一 ，具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用引起疼痛的退行性和炎癥性風(fēng)濕性疾病的患病率將會(huì)顯著增加。這將可 能導(dǎo)致使用也相應(yīng)增加。在世界各地，各種各樣的非甾體類抗炎藥很容易獲取并被廣泛使用。每 年醫(yī)生開(kāi)具大約6000萬(wàn)張?zhí)幏蕉鄶?shù)為OTC藥，如布洛芬（芬必得），萘普生（撲炎痛），酮洛芬等非處方藥物咨詢案例分析解熱鎮(zhèn)痛藥全球最常用的藥物之一 ，美國(guó)FDA妊娠安全性分類藥物名稱分類藥物名稱分類阿司匹林D雙氯芬酸C（早期），D（晚期）萘普生C塞來(lái)考西C（早期），D（晚期）舒林酸C吡羅昔康C（早期），

38、D（晚期）吲哚美辛C非諾洛芬B（早期），D（晚期）奧沙普秦C托美汀C（早期），D（晚期）萘丁美酮C依托度酸C（早期），D（晚期）酮洛芬C羅非昔布C（早期），D（晚期）依托考昔無(wú)酮咯酸C（早期），D（晚期）甲滅酸無(wú)布洛芬C（早期），D（晚期）氟聯(lián)苯丙酸B(眼部用藥），C級(jí)（口服用 藥），D級(jí)（晚期）美洛昔康C（早期），D（晚期）美國(guó)FDA妊娠安全性分類藥物名稱分類藥物名稱分類阿司匹林D雙雖然有文獻(xiàn)報(bào)道與胎兒一些先天畸形有關(guān)，但證據(jù)不一致，現(xiàn)有證 據(jù)尚未證實(shí)用藥與畸形之間的關(guān)聯(lián) 大劑量阿司匹林顯示導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)先天畸形的增加，如心臟 疾病、神經(jīng)管缺陷、肢體缺陷等妊娠早期暴露阿司匹林、布洛芬、萘普生、

39、雙氯芬酸和吡羅昔 康等的后代有腹裂、肢體短縮、隱睪或心臟缺陷等人類案例報(bào)道，但 數(shù)個(gè)大型人群的研究結(jié)果沒(méi)有一致性結(jié)論。妊娠早期用藥影響雖然有文獻(xiàn)報(bào)道與胎兒一些先天畸形有關(guān)，但證據(jù)不一致，現(xiàn)有證 胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉妊娠晚期應(yīng)用該類藥可能會(huì)引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉，從而引起系列不 良反應(yīng)，如持久性肺動(dòng)脈高壓、右心肥大主要發(fā)生在34周，甚至更早；有時(shí)一次劑量就可以發(fā)生，甚至有時(shí)局部使用都有導(dǎo)管血流的改變；有的NSAID發(fā)生率達(dá)到60-80%的病例中，如吲哚美辛；這種影響有時(shí)是可逆的，停藥后1-2周自發(fā)恢復(fù)妊娠晚期用藥影響胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前關(guān)閉妊娠晚期用藥影響病 例 1孕婦 27 歲，G1P0，孕31

40、周5天因早產(chǎn)收入院。當(dāng)時(shí)患者正在服用消炎靈，之前沒(méi)有非甾體類藥物服用史。超聲發(fā)現(xiàn)宮頸長(zhǎng)18 mm，同時(shí)伴有羊水過(guò)多。超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)右室擴(kuò)張并室壁增厚， 且右室心功能不全。心胸比 0.34，三尖瓣全收期返流，返流峰速 3m/s（圖 1 A）。胎兒大腦中動(dòng)脈、臍動(dòng)脈及靜脈導(dǎo)管血流頻譜及搏動(dòng)指數(shù)正常。動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)血流加快，收縮期與舒張期峰值流速分別為 2.6 m/s 及 0.85m/s，搏動(dòng)指數(shù) 1.03，故考慮動(dòng)脈導(dǎo)管提 前收縮（圖1B）。因胎心監(jiān)護(hù)異常，遂緊急實(shí)施剖宮產(chǎn)術(shù)，娩出一男嬰，體重 2450 g ，生后 1 分鐘及 5 分鐘的 Apgar 評(píng)分 9 分及 10 分。生后超聲心動(dòng)圖示右室

41、肥厚及三尖瓣返流。19 天后，患兒心功能恢復(fù)正常。病 例 1孕婦 27 歲，G1P0，孕31周5天因早產(chǎn)收入院圖 1 A 胎四腔切面示三 尖瓣全收縮期重度返流圖 1 B 頻譜多普勒示動(dòng)脈導(dǎo) 管內(nèi)收縮期與舒張期流 速度加快，搏動(dòng)指數(shù)降低圖 1 A 胎四腔切面示三 尖瓣全收縮期重度返流圖 1 病 例 2孕婦 29 歲，孕33周5天時(shí)常規(guī)檢查疑有羊水過(guò)少及胎兒心動(dòng)過(guò)速，1 周前患者曾 服用消炎靈治療咽喉炎癥。超聲示胎兒竇性心律，心率170次/分，心胸比0.33；右室肥厚并輕度擴(kuò)張，收縮 幅度降低；三尖瓣全收縮期返流，返流束達(dá)右房頂，返流峰速 3.5m/s； 二尖瓣全 收縮期返流，返流峰速 2.5m/

42、s（圖 2）。圖 2尖瓣重度全收縮期返流 頻譜，返流峰值速度 2.5m/s病 例 2孕婦 29 歲，孕33周5天時(shí)常規(guī)檢查疑有羊水過(guò)少二維超聲可見(jiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管變窄、扭曲，頻譜多普勒示動(dòng)脈導(dǎo)管血流加速（收縮期流速及舒張期流速 2.2m/s 與 0.4m/s），搏動(dòng)指數(shù)降低（PI = 1.8），考慮動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早收縮。 遂每天隨訪胎兒超聲心動(dòng)圖， 2 周后發(fā)現(xiàn) 動(dòng)脈導(dǎo)管流速下降，搏動(dòng)指數(shù)增加（PI = 2.4），提示導(dǎo)管收縮現(xiàn)象消失， 導(dǎo)管血流加快（1.76m/s），三尖瓣返流峰速 2.0m/s，二尖瓣返流消失。38 周時(shí)分娩一男嬰，體重 3320 g ，1 分鐘 Apgar 評(píng)分為 10 分。二維超聲可見(jiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管變窄、扭曲，頻譜多普勒示動(dòng)脈導(dǎo)管血流加速長(zhǎng)期用藥對(duì)生殖的影響長(zhǎng)時(shí)間使用可能會(huì)導(dǎo)致女性不孕癥，如長(zhǎng)期慢性疼痛和風(fēng)濕性疾病的治療最 有可能與這種抗生育作用有關(guān)似乎可增加黃體化未破裂卵泡綜合癥的