美國注射劑協(xié)會(PDA)技術報告NO11環(huán)境監(jiān)控計劃的基課件

1、Fundamentals of an Environmental Monitoring Program環(huán)境監(jiān)測基礎PDA 技術報告13Fundamentals of an Environment內容環(huán)境潔凈級別分類環(huán)境監(jiān)測體系系統(tǒng)性的監(jiān)測內容環(huán)境潔凈級別分類一、環(huán)境潔凈級別分類潔凈級別懸浮粒子最大允許數/米3At rest 靜態(tài)In operation 動態(tài) 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定Not defined一、環(huán)境潔凈級

2、別分類潔凈懸浮粒子最大允許數/米3At res一、環(huán)境潔凈級別分類級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（）CFU/4小時c接觸碟（）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D20010050微生物控制標準一、環(huán)境潔凈級別分類級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A 1二、環(huán)境監(jiān)測體系清潔和消毒取樣位置的選擇取樣頻率警戒和糾偏限度環(huán)境監(jiān)測數據管理細菌鑒定偏差調查/CAPA二、環(huán)境監(jiān)測體系清潔和消毒二、環(huán)境監(jiān)測體系1，清潔和消毒執(zhí)行清潔和消毒程序是整個工廠管理的重要組成。要用環(huán)境監(jiān)測數據來評價這些程序的有效性影響消毒消毒的因素：消毒劑類型，左右時間，待消毒表面消毒劑效率測試殘留

3、去除二、環(huán)境監(jiān)測體系1，清潔和消毒二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測確定采樣點位置按公式（B.1）求出最少的采樣點數目： NL 式中 NL 最少采樣點數（四舍五入為整數）。 A 潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以計。 注: 在水平單向層流時，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動的空氣的截面積。二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣懸浮粒子監(jiān)測每個采樣點的每次采樣量VS用下式確定： 20 VS 1000 Cnm VS 每個采樣點每次最少采樣量，用升表示 Cnm 為相關等級規(guī)定最大被考慮粒徑之等級限值（pc/m3 空氣）。 20 粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到粒子數連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測

4、體系空氣懸浮粒子監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣浮游菌監(jiān)測浮游菌監(jiān)測（主動法）撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）儀器應經過校驗沉降菌監(jiān)測（被動法）沉降碟在空氣中的暴露時間4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數據應結合空氣浮游菌的數據，對沉降碟的結果進行評價二、環(huán)境監(jiān)測體系空氣浮游菌監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系環(huán)境表面監(jiān)測應當對接觸產品的表面、地面、墻以及設備定期進行監(jiān)測接觸碟 用于平整表面 取樣面積25cm2 培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣 培養(yǎng)基中含有中和劑表面擦試法-用于非規(guī)則表面 擦拭面積大約為25cm2 定性或定量表面樣應在無菌操作結束時?。ㄒ宰畲笙薅鹊亟?/p>

5、低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險）擦拭法和接觸碟法均可使用二、環(huán)境監(jiān)測體系環(huán)境表面監(jiān)測二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？在生產過程中，什么地點最容易長菌？取樣點的選擇需要統(tǒng)計學設計或根據網格法來確定？ 在常規(guī)監(jiān)測中，有一些點需要周轉取樣嗎？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難湊效的部位？什么活動會導致污染的擴散？在某一部位的取樣操作，足以導致測試數據的差錯或污染產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈

6、室空氣最接近工作區(qū)域水使用點表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設備）灌裝線、 控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機最遠點無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印 單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域取樣點舉例二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：無菌灌裝線應以微生物污染的風險為基礎來考慮取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進行連接操作的部位不影響生產過程的操作人員頻繁活動處靠近產品，但不接觸產品的位置二、環(huán)境監(jiān)測體系2，取樣位置的選擇：無菌灌裝

7、線二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率批生產動態(tài)監(jiān)測日常監(jiān)測輪轉監(jiān)測選擇取樣頻率的關鍵點是盡可能鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率: USP 1116潔凈區(qū)取樣頻率100級或更高級別每班一次100級區(qū)毗連的支持性區(qū)域(如：10,000級)每班一次其它支持性區(qū)域(100,000級)每周二次可能與產品/容器相接觸的區(qū)域每周二次無菌生產區(qū)的其它支持性區(qū)域（不與產品相接觸，通常為100,000級或更低）每周一次二、環(huán)境監(jiān)測體系3，取樣頻率: USP 1116潔凈區(qū)取樣頻二、環(huán)境監(jiān)測體系4，警戒和糾偏限度糾偏限度：相關GMP和藥典的法規(guī)要求，連續(xù)三次超過下列警戒限度視

8、為超過一次糾偏限度警戒限度： 根據驗證數據歷史的運行監(jiān)測結果基于統(tǒng)計學制定的二、環(huán)境監(jiān)測體系4，警戒和糾偏限度二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數據管理監(jiān)測日期取樣地點取樣方法微生物菌落數或微粒數，鑒別結果產品批號目前的糾偏限度二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數據管理二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數據管理：趨勢分析分析的目標用警戒/糾偏值來確定“糾偏措施”確定現行的警戒/糾偏限度標準是否恰當用定期報告來更新管理。年度報告中包括數據的總結和對糾偏限度的回顧二、環(huán)境監(jiān)測體系5，數據管理：趨勢分析二、環(huán)境監(jiān)測體系6，細菌鑒定BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek)Biolog PE Applied Biosyste

9、msQualicon, a DuPont SubsidiaryAPI革蘭氏染色二、環(huán)境監(jiān)測體系6，細菌鑒定二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)立即重復測試測試該過濾器的完整性 檢查并在必要時（如復測證實超標時）更換過濾器。評估偏差對已處理組件和/或產品的影響二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA: HVAC系統(tǒng)回顧檢查人員活動的水平回顧檢查/進行氣流方式/煙霧試驗回顧無菌操作人員的技術回顧生產區(qū)內更衣要求對氣體過濾器進行泄漏檢查并測試二側的減差 回顧車間的清潔/消毒程序，消毒間隔時間和消毒效率檢查區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后的

10、壓差對機械設備潛在的污染源進行評估檢查、評估房間的完整性（例如油漆剝落，天花板、墻和地面上的裂縫，） 回顧審核產品的風險二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA: HVAC系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA：水系統(tǒng)檢查水系統(tǒng)的內毒素和化學項目數據檢查水系統(tǒng)其它樣品或取樣點的生物負荷，將出水點與系統(tǒng)的污染水平對比回顧檢查消毒程序的有效性及和程序的執(zhí)行周期回顧檢查系統(tǒng)預防性維護記錄檢查樣品的收集和使用規(guī)程檢查系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點和取樣口位置是否適當評估所述系統(tǒng)對已處理組件及/或產品的影響二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA：水系統(tǒng)二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA：人員評估人

11、員對產品可能的影響/污染回顧審查無菌檢查的數據回顧檢查其他區(qū)域環(huán)境監(jiān)測的數據回顧檢查有于手套的消毒劑的配制及其有效期鑒定所有獨特形態(tài)的分離菌（人與環(huán)境對比）對操作人員的培訓情況進行評估面試操作人員，看潛在的風險對操作人員再培訓，重新確認資質（考核）二、環(huán)境監(jiān)測體系7，偏差調查/CAPA：人員三、系統(tǒng)性監(jiān)測水系統(tǒng)監(jiān)測壓縮空氣監(jiān)測生產環(huán)境監(jiān)測人員監(jiān)測產品和組件的微生物負荷監(jiān)測無菌檢查環(huán)境監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測水系統(tǒng)監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質確認取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質確認三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質確認取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽

12、擦拭取樣：手套三、系統(tǒng)性監(jiān)測人員監(jiān)控及資質確認取樣位置：雙手手指印頭部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩接觸碟法27三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣位置：接觸碟法27三、系統(tǒng)性監(jiān)測基于無菌操作的污染風險級別進行監(jiān)控針對不同無菌操作人員采用不同的取樣頻率、不同的取樣數量，裝機人員（A級區(qū)操作人員）無菌膠塞等物料添加人員B級區(qū)工作人員維修人員/QA人員/環(huán)境監(jiān)測人員接觸碟法28三、系統(tǒng)性監(jiān)測基于無菌操作的污染風險級別進行監(jiān)控接觸碟法28三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣時機：工作結束，離開級區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）不得在剛剛消毒過后29三、系統(tǒng)性監(jiān)測取樣時機：29三、系統(tǒng)性監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測微生物負荷監(jiān)

13、測應有滅菌前、中間控制及原料測試生物負荷的規(guī)程應對低濃度微生物的恢復/回收方法進行驗證如有證據表明環(huán)境中存在厭氧菌，則應考慮采用厭氧培養(yǎng)基應有生物負荷的目標值、警戒限度，并有超過這些指標應取措施的文件三、系統(tǒng)性監(jiān)測微生物負荷監(jiān)測三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產活動擬考慮的監(jiān)測監(jiān)測地點發(fā)酵/主要捕獲 將菌種接種至擴增罐培養(yǎng) 接種至發(fā)酵罐 收集物的均質 產品收集 轉移管連接點線 靠近密封圈及發(fā)酵罐的位置 靠近均質器的活塞 接近離心機 無菌方式補料/取樣口純化 工藝罐、層析柱加料 收集各個組分 將收集的組分合并 在產品暴露環(huán)境靠近生產活動的空氣和表面 單向流工作臺 靠近組分收集器 層析柱加料口或超濾口處配制 配制容器 在配制時投料 除菌過濾 配制容器的開口處 配制罐至無菌接收罐的無菌連接點三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產活動擬考慮的監(jiān)測監(jiān)測地點發(fā)酵/主要 三、系統(tǒng)性監(jiān)測工藝生產活