腫瘤病理生理研究幻燈-課件

1、 病理生理學(xué) Pathophysiology 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 周愛(ài)玲 病理生理學(xué) 學(xué)習(xí)內(nèi)容：1、腫瘤病理生理2、細(xì)胞與疾病3、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病學(xué)習(xí)內(nèi)容：腫瘤病理生理 周愛(ài)玲腫瘤病理生理 第一節(jié) 腫瘤病因?qū)W 腫瘤的病因是指腫瘤發(fā)生的原始動(dòng)因。 腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素（外因）和宿主因素（內(nèi)因）相互作用的結(jié)果。 正常細(xì)胞 癌細(xì)胞 腫瘤 致癌物基因改變體抗癌反應(yīng)癌細(xì)胞與機(jī)第一節(jié) 腫瘤病因?qū)W 腫瘤的病因是指腫瘤發(fā)生的原始動(dòng)因一、環(huán)境致癌因素 化學(xué)致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素一、環(huán)境致癌因素 化學(xué)致癌因素 （一）化學(xué)致癌因素：即化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen），是指能引起人或動(dòng)物

2、形成腫瘤的化學(xué)物質(zhì)。裝修污染是兒童白血病的罪魁嗎？ （一）化學(xué)致癌因素：即1.化學(xué)致癌物的分類(lèi)（1）按化學(xué)致癌物的作用方式分類(lèi)： 1）直接致癌物（direct carcinogen）指那些進(jìn)入機(jī)體后不需代謝、直接與體內(nèi)細(xì)胞作用而誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變的致癌物。如亞硝酰胺類(lèi)等1.化學(xué)致癌物的分類(lèi)（1）按化學(xué)致癌物的作用方式分類(lèi)2）間接致癌物（indirect carcinogen） 指那些進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝轉(zhuǎn)化（如氧化、還原和水解等），才能成為化學(xué)性質(zhì)活潑、具有致癌作用的終致癌物（ultimate carcinogen）的物質(zhì)。如芳香胺類(lèi)、黃曲霉素等2）間接致癌物（indirect

3、 carcinogen）（2）根據(jù)致癌物與人類(lèi)腫瘤的關(guān)系分類(lèi)1）肯定致癌物：如砷和砷化合物、鉻化合物、 氮芥、聯(lián)苯胺、黃曲霉素類(lèi)、類(lèi)固醇類(lèi)等化學(xué)物質(zhì)。2) 可疑致癌物：動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，但結(jié)果不恒定，臨床有個(gè)案報(bào)道，缺乏流行病學(xué)證據(jù)。如鎘和鎘化合物等。3）潛在致癌物：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得某些陽(yáng)性結(jié)果，但在人群中尚無(wú)資料證明對(duì)人有致癌性。（2）根據(jù)致癌物與人類(lèi)腫瘤的關(guān)系分類(lèi)1）肯定致癌物：如砷和砷（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)： 1）多環(huán)芳烴類(lèi)：如3，4-苯并芘、3-甲基膽蒽等。 2）芳香胺類(lèi)：如2-乙酰氨基芴（2-AFF）可誘發(fā)大鼠多種 器官的 腫瘤。 3）亞硝基化合物：分亞硝酰胺和亞硝胺兩類(lèi)，

4、硝酸鹽可 轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，亞硝酸鹽是合成亞硝胺的前驅(qū)物質(zhì)； 4）烷化劑類(lèi)：生物學(xué)特性類(lèi)似X射線(xiàn)，有“化學(xué)射線(xiàn)”之稱(chēng)，可引起基因突變、染色體畸變和細(xì)胞癌變。常見(jiàn)的有工業(yè)原料中的異丙油、 硫酸二甲酯和藥物氮芥、環(huán)磷酰胺等 。（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)： 1）多環(huán)芳烴類(lèi)（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)： 5）偶氮染料：如奶油黃、偶氮萘和酸性猩紅等，可引 起肝或膀胱腫瘤；2005年初:蘇丹紅號(hào)2006年11月:重拳出擊蘇丹紅？（2006.11.16健康報(bào)）蘇丹紅號(hào): 紅心鴨蛋（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)： 5）偶氮染料：如奶（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)：6）生物毒素： 真菌性毒素:如黃曲

5、霉素、雜色曲霉素、鐮刀菌素等; 放線(xiàn)菌性毒素:如阿霉素、放線(xiàn)菌素D、博來(lái)霉素、絲裂霉素C等；7）無(wú)機(jī)元素及其化合物：鉻、砷、鎳、鈹及其化合物均為人類(lèi)確定致癌物。（3）根據(jù)致癌物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分類(lèi)：6）生物毒素：2化學(xué)致癌的特點(diǎn) （1）具有量效關(guān)系 （2）具有累積、協(xié)同和拮抗作用 （3）可垂直傳播2化學(xué)致癌的特點(diǎn) （1）具有量效關(guān)系 （23 化學(xué)致癌的機(jī)制： （1）化學(xué)致癌物的代謝： 直接致癌物：以其原形與生物大分子（DNA、 RNA和蛋白質(zhì)）結(jié)合，或自動(dòng)降解活化為親電子的終致癌物。 間接致癌物：需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝酶包括細(xì)胞色素P450和P448在內(nèi)的混合功能氧化酶系統(tǒng)的活化，轉(zhuǎn)變?yōu)榻K致癌物才有致癌

6、性。3 化學(xué)致癌的機(jī)制： （1）化學(xué)致癌物 （2） 終致癌物與生物大分子結(jié)合形成加合物 對(duì)蛋白質(zhì)的損傷：蛋白質(zhì)的氨基酸殘基存在許多親核位點(diǎn)，特別是在維持蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)、構(gòu)成酶的特異性和活性中心時(shí)起重要作用的半胱氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和組氨酸一旦受到致癌物攻擊，就會(huì)因催化功能受損、生化代謝異常而構(gòu)成對(duì)機(jī)體的危害。 （2） 終致癌物與生物大分子結(jié)合形成加合物 對(duì)DNA的損傷： 每個(gè)核酸的堿基都含有多個(gè)親核位點(diǎn)，是終致癌物攻擊的主要目標(biāo)。終致癌物與DNA形成加合物后可造成DNA的損傷。 使DNA的立體構(gòu)象發(fā)生改變，阻斷受損部位的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。 對(duì)DNA的損傷： 每個(gè)核酸的堿基 對(duì)RNA的損傷： 終致癌物

7、對(duì)RNA的烷化作用，既可影響tRNA攜帶氨基酸的能力，又可影響密碼的識(shí)別能力，因而影響蛋白質(zhì)的生物合成。 對(duì)RNA的損傷： 終致癌物對(duì)RNA的烷化(3) DNA損傷修復(fù)異常與基因改變：細(xì)胞DNA損傷修復(fù)在維持種屬遺傳穩(wěn)定性、延緩衰老和抗致癌劑的損傷方面起著極其重要的作用；當(dāng)修復(fù)機(jī)制存在缺陷而DNA損傷時(shí)可導(dǎo)致腫瘤形成：終致癌物對(duì)蛋白質(zhì)具有親和性，與DNA聚合酶、RNA聚合酶形成加合物，阻止DNA損傷修復(fù)，使堿基突變頻率增加；終致癌物攻擊修復(fù)酶基因：造成基因的異常改變而使修復(fù)酶合成障礙；終致癌物靶向癌基因、抑癌基因而使其發(fā)生突變、重排或缺失等，引起癌基因活化或抑癌基因失活而產(chǎn)生細(xì)胞癌變。 (3)

8、 DNA損傷修復(fù)異常與基因改變：細(xì)胞DNA損傷修復(fù)（二）物理致癌因素：物理致癌主要指輻射和異物與人體接觸后所引起的細(xì)胞癌變。電離輻射 X線(xiàn)、射線(xiàn)、射線(xiàn)和帶亞原子 微粒（質(zhì)子、中子或粒子） 非電離輻射：紫外線(xiàn)、電磁場(chǎng)輻射異物纖維性：石棉纖維、玻璃纖維非纖維性：金屬粉末物理致癌因素種類(lèi) （二）物理致癌因素：物理致癌主要指輻射和異物與人體接觸后所引物理致癌的共同特點(diǎn) 致癌原因較明確：多與職業(yè)接觸或暴 露有關(guān)，因而能主動(dòng)防護(hù)； 發(fā)癌潛伏期長(zhǎng)，癌的發(fā)生率低； 接觸或暴露的時(shí)間、頻率和劑量與發(fā) 癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。物理致癌的共同特點(diǎn) 致癌原因較明確：多與職業(yè)接觸或暴 物理致癌的機(jī)制電離輻射損傷的機(jī)制：主要是產(chǎn)生電

9、離，形成高度活潑的自由基，自由基與DNA、RNA等遺傳物質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合造成損傷;電離輻射引起的DNA斷裂主要表現(xiàn)為斷裂、缺失、互換、重復(fù)等染色體畸變;染色體畸變直接影響結(jié)構(gòu)基因在基因組內(nèi)的正常排列，造成基因片段的丟失或重排，甚至改變基因的調(diào)控機(jī)制。引起原癌基因的活化或抑癌基因的失活，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。物理致癌的機(jī)制電離輻射損傷的機(jī)制：主要是產(chǎn)生電離，形成高 紫外線(xiàn)損傷的機(jī)制：使細(xì)胞DNA吸收光子，DNA分子內(nèi)相鄰的兩個(gè)胸腺嘧啶堿基間易連接形成二聚體。由此影響細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。當(dāng)這些損傷超過(guò)正常細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞癌變。 紫外線(xiàn)損傷的機(jī)制：使細(xì)胞DNA吸收光子，DNA分（三

10、）生物致癌因素種類(lèi)與機(jī)制 （1）寄生蟲(chóng)感染 （2）真菌感染 （3）細(xì)菌感染 （4）病毒感染（三）生物致癌因素種類(lèi)與機(jī)制 （1）寄3）細(xì)菌感染：幽門(mén)螺桿菌感染致癌機(jī)理探討： 炎癥過(guò)程中炎性細(xì)胞釋放內(nèi)源性NO和H2O2等，誘發(fā)DNA損傷和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化； 炎癥過(guò)程中產(chǎn)生空泡毒素使胃粘膜上皮細(xì)胞變性壞死，同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞再生，有類(lèi)似有絲分裂原剌激細(xì)胞增殖的作用； 改變體內(nèi)局部環(huán)境，如胃腺泌酸減少，胃液pH升高，抗壞血酸含量減少，從而影響化學(xué)致癌物的內(nèi)源性合成、活化、滅活和排泄，起到輔助致癌因素的作用。3）細(xì)菌感染：幽門(mén)螺桿菌感染致癌機(jī)理探討： 炎癥過(guò)程中炎性（4） 病毒感染：具有致瘤作用的病毒稱(chēng)為腫瘤病毒

11、，腫瘤病毒按所含核酸的不同分為RNA腫瘤病毒和DNA腫瘤病毒兩大類(lèi)；RNA腫瘤病毒所含核酸為RNA，具有包膜，編碼逆轉(zhuǎn)錄酶，因而又稱(chēng)逆轉(zhuǎn)錄病毒； 如人T細(xì)胞白血病病毒-1成人T淋巴細(xì)胞白血病 艾滋病病毒卡波氏肉瘤；DNA腫瘤病毒所含核酸為DNA，不一定具有包膜，不含有逆轉(zhuǎn)錄酶； 如乙肝病毒原發(fā)性肝癌 單純皰疹病毒宮頸癌、外陰癌。 （4） 病毒感染：具有致瘤作用的病毒稱(chēng)為腫瘤病毒，腫瘤病1）RNA腫瘤病毒的致癌作用： RNA腫瘤病毒感染時(shí)首先吸附到宿主細(xì)胞膜上，以其膜外側(cè)的糖蛋白與宿主細(xì)胞表面特異性的膜相關(guān)蛋白受體結(jié)合并產(chǎn)生細(xì)胞膜融合，向細(xì)胞內(nèi)釋放出病毒核心顆粒。后者進(jìn)一步解聚釋放出病毒RNA基

12、因組，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成前病毒DNA，并整合進(jìn)入細(xì)胞染色體；RNA腫瘤病毒通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞癌基因和插入活化細(xì)胞癌基因等機(jī)制使宿主細(xì)胞癌變；丙肝病毒為RNA病毒，可致肝癌。1）RNA腫瘤病毒的致癌作用：2）DNA腫瘤病毒的致癌作用： DNA腫瘤病毒能將基因直接整合到宿主細(xì)胞染色體DNA中，復(fù)制后以溶胞的方式釋放到胞外再感染其它細(xì)胞。 以人乙型肝炎病毒（HBV）誘發(fā)肝癌為例： 當(dāng)HBV DNA整合到細(xì)胞染色體后可激活和影響細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄； 也可通過(guò)編碼X蛋白等因子對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控發(fā)生影響，這些因子 能激活其他癌基因，也能使抑癌基因失活； HBV感染還能誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死，繼而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、再生和纖維化

13、等； 總之，HBV DNA使肝細(xì)胞的代謝和調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，使肝細(xì)胞的分裂、增殖失去控制。2）DNA腫瘤病毒的致癌作用： DNA腫瘤病毒能將基二遺傳因素（一）腫瘤遺傳易感性：存在某種遺傳缺陷或基因多態(tài)性改變的個(gè)體在相同生活條件下具有更易發(fā)生腫瘤的傾向性，稱(chēng)為腫瘤遺傳易感 性。 1.染色體異常（結(jié)構(gòu)與數(shù)目）是腫瘤遺傳易感性重要的依據(jù)之一； 2代謝酶活性異?；蚨鄳B(tài)性是腫瘤遺傳易感性的又一重要依據(jù)； 3. 免疫缺陷使腫瘤發(fā)病率增加也是腫瘤易感性的一種表現(xiàn)。二遺傳因素（一）腫瘤遺傳易感性：存在某種遺傳缺陷或基因多態(tài)（二）腫瘤易感基因控制腫瘤遺傳易感性的基因，稱(chēng)為腫瘤易感基因。迄今已有25個(gè)腫瘤易感基因

14、相繼被克隆。除3種癌基因（RET、MET、CDK4）外，大多數(shù)腫瘤易感基因?yàn)橐职┗蚧駾NA修復(fù)基因。（二）腫瘤易感基因控制腫瘤遺傳易感性的基因，稱(chēng)為腫瘤易感（三）腫瘤的多基因遺傳 多基因遺傳是指所涉及的基因不是單一的，而是二對(duì)或更多，它們要在某些環(huán)境因素作用下，綜合產(chǎn)生較大的總效應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。（三）腫瘤的多基因遺傳 多基因遺傳是指所第二節(jié) 腫瘤發(fā)病學(xué) 腫瘤發(fā)病學(xué)主要研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展即細(xì)胞癌變的機(jī)制。 第二節(jié) 腫瘤發(fā)病學(xué) 腫瘤發(fā)病學(xué)主要研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展即細(xì)一. 癌基因與腫瘤 （一） 癌基因的概念： 癌基因（oncogene）：是存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類(lèi)在一定條件下能使正常細(xì)

15、胞轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞的核苷酸序列。根據(jù)癌基因來(lái)源的不同，分為病毒癌基因（viral oncogene, v-onc） 細(xì)胞癌基因（cellular oncogene,c-onc）；致癌病毒：有些屬DNA病毒，但多數(shù)是RNA病毒，即逆轉(zhuǎn)錄病毒，所以又分為RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因；細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)以未活化的形式存在，稱(chēng)原癌基因（proto-oncogene），又稱(chēng)生命必需基因。 原癌基因在正常情況下不但不會(huì)引起腫瘤，而且具有重要的生理功能，是細(xì)胞進(jìn)行正常生命活動(dòng)所必需的。一. 癌基因與腫瘤 （一） 癌基因的概念： 癌基因的活化：在正常細(xì)胞中，癌基因以未活化形式存在，其表達(dá)水平和產(chǎn)物活性

16、受到嚴(yán)格的調(diào)控。在致癌因素作用下，癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化失控而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。此過(guò)程稱(chēng)為癌基因的活化?；罨陌┗蚩芍笇?dǎo)產(chǎn)生量或質(zhì)異常的基因產(chǎn)物，進(jìn)而在一些內(nèi)外因素的協(xié)同下，通過(guò)一系列細(xì)胞增殖、分化的復(fù)雜過(guò)程，最終導(dǎo)致腫瘤。 癌基因的活化：原癌基因的活化機(jī)制1、基因點(diǎn)突變（point mutation）主要指DNA序列中某一個(gè)堿基被另一堿基替換，也可以是局部個(gè)別堿基的插入或缺失，是癌基因活化的一種主要方式。 從人膀胱癌細(xì)胞株T24中分離出突變型H-ras 基因，序列分析證明：該癌細(xì)胞中的H-ras癌基因在第12位密碼子處發(fā)生GGC GTC的單堿基改變，其編碼的氨基酸即由甘

17、氨酸變?yōu)槔i氨酸，從而使該基因的編碼蛋白具有轉(zhuǎn)化潛能； 當(dāng)用正常細(xì)胞的DNA（含野生的H-ras原癌基因）和膀胱癌細(xì)胞DNA（含突變的H-ras癌基因）分別轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)細(xì)胞，僅突變型H-ras使細(xì)胞產(chǎn)生了惡性轉(zhuǎn)化，說(shuō)明癌基因的突變才能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。 原癌基因的活化機(jī)制1、基因點(diǎn)突變（point mutatio原癌基因的活化機(jī)制2、基因重排（rearrangement）由于染色體易位而涉及的基因重排是癌基因激活的另一重要方式。所謂易位是指兩條非同源染色體發(fā)生基因交換。 當(dāng)染色體易位時(shí)，原定位于染色體某部位的原癌基因可能喪失自身的表達(dá)調(diào)控信號(hào)，隨染色體易位重排到另一基因附近，在新的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子

18、驅(qū)動(dòng)下過(guò)度表達(dá)； 基因重排：如慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），CML病人白細(xì)胞中9號(hào)和22號(hào)染色體相互易位，使22號(hào)染色體變短。導(dǎo)致Abl原癌基因從9號(hào)染色體重排至22號(hào)染色體上，其基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)均發(fā)生變化，編碼產(chǎn)生一種異常的酪氨酸激酶，這種激酶一直保持活性，使調(diào)控細(xì)胞復(fù)制的信號(hào)傳導(dǎo)通路始終處于活化狀態(tài)，從而不斷產(chǎn)生更多的異常白細(xì)胞。原癌基因的活化機(jī)制2、基因重排（rearrangement）原癌基因的活化機(jī)制3、基因擴(kuò)增（amplification）人類(lèi)細(xì)胞有22對(duì)常染色體，每一基因均是雙拷貝。在一定條件下，一個(gè)拷貝可以增加數(shù)倍到上千倍，這種現(xiàn)象稱(chēng)基因擴(kuò)增。 原癌基因一旦擴(kuò)增，便以其超量拷貝數(shù)充

19、分在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，相應(yīng)的mRNA產(chǎn)量增多，表達(dá)增強(qiáng)。目前發(fā)現(xiàn)，許多原癌基因可通過(guò)擴(kuò)增激活。原癌基因的活化機(jī)制3、基因擴(kuò)增（amplification）原癌基因的活化機(jī)制4、基因低/去甲基化 DNA甲基化通常是指二核苷酸胞嘧啶（CpG）的雙核苷酸區(qū)域發(fā)生胞嘧啶（C）5，-端的甲基化修飾。 基因低/去甲基化將導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的癌基因得到大量表達(dá)，并導(dǎo)致整個(gè)基因組的不穩(wěn)定性增加。如H-ras,c-mtc基因的低/去甲基化改變是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要特征。原癌基因的活化機(jī)制4、基因低/去甲基化 （二）癌基因產(chǎn)物的功能及其致癌機(jī)制 癌基因一旦活化，其表達(dá)的產(chǎn)物將發(fā)揮生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶

20、、GTP結(jié)合蛋白或核轉(zhuǎn)錄因子樣的作用。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的不同環(huán)節(jié)上改變或擾亂細(xì)胞正常代謝、生長(zhǎng)和分化等基本過(guò)程，從而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化直至形成腫瘤。下面分別舉例說(shuō)明。（二）癌基因產(chǎn)物的功能及其致癌機(jī)制 癌基因一1.癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子： 生長(zhǎng)因子是一組多肽物質(zhì)，能通過(guò)特異的細(xì)胞膜受體傳遞促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的生物學(xué)信息，稱(chēng)為生長(zhǎng)因子（GF）。生長(zhǎng)因子：血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF） 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF） 表皮生長(zhǎng)因子（EGF） 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落剌激因子（GM- CSF） 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）1.癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子： 生長(zhǎng)因子是一 某些癌基因產(chǎn)物具有生長(zhǎng)因子樣作用，能以自分泌或旁分泌的

21、方式剌激自身細(xì)胞或鄰近細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。 猴肉瘤病毒基因v-sis的蛋白產(chǎn)物p28v-sis與血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）B鏈N端的氨基酸序列極為相似（同源性高達(dá)92%以上），p28v-sis可與PDGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PDGF受體，起到PDGF樣的作用。 某些癌基因產(chǎn)物具有生長(zhǎng)因子樣作用，能以自分泌或旁分泌的方腫瘤病理生理研究幻燈-課件2.癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子受體：惡性腫瘤伴有某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多，且其表達(dá)量與腫瘤生長(zhǎng)速度密切相關(guān)。禽類(lèi)成紅細(xì)胞增多癥病毒的癌基因產(chǎn)物p65v-erbB是具有生長(zhǎng)因子受體樣功能的癌蛋白，其氨基酸序列與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體的跨膜區(qū)和胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性區(qū)有

22、90%的同源性。這樣p65v-erbB作為一個(gè)殘缺的EGF受體而異常增加，產(chǎn)生類(lèi)似于EGF和受體結(jié)合后所發(fā)出的生長(zhǎng)信號(hào)，引起細(xì)胞分裂、增殖；在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中發(fā)現(xiàn)有EGF受體的過(guò)表達(dá)，且其受體的表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。2.癌基因產(chǎn)物與生長(zhǎng)因子受體：惡性腫瘤伴有某些生長(zhǎng)因子受體 3.癌基因產(chǎn)物與蛋白激酶：某些癌基因可編碼產(chǎn)生非受體酪氨酸激酶 （ TPK ）或絲氨酸/蘇氨酸激酶類(lèi)影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。例如，src癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性，在某些腫瘤中其表達(dá)增加，可催化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。又如,mos、raf癌基因編碼絲蘇氨酸蛋白激酶類(lèi)產(chǎn)物，可促進(jìn)核內(nèi)癌

23、基因表達(dá)。 3.癌基因產(chǎn)物與蛋白激酶：某些癌基因可編碼產(chǎn)生4.癌基因產(chǎn)物與GTP結(jié)合蛋白：GTP結(jié)合蛋白（G蛋白），分興奮性G蛋白(Gs)和抑制性G蛋白（Gi)等，均具有特異性結(jié)合GTP或GDP的位點(diǎn)以及GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，當(dāng)其結(jié)合GDP時(shí)為非活性狀態(tài)，結(jié)合GTP時(shí)為活性狀態(tài)。 Ras癌基因編碼的產(chǎn)物為G蛋白。Ras蛋白的活性受兩類(lèi)因子的調(diào)節(jié)：一類(lèi)為負(fù)調(diào)節(jié)因子即GTP酶活化蛋白（GAP）。 GAP與Ras結(jié)合后，能提高Ras蛋白GTP酶活性，使Ras很快回到GDP結(jié)合的靜止?fàn)顟B(tài)，但GAP不能激活突變的Ras蛋白的GTP酶活性，所以突變的Ras（如v-ras）蛋白始終處于活化狀

24、態(tài)，促增殖信號(hào)增強(qiáng)而發(fā)生腫瘤；Ras另一類(lèi)為正調(diào)節(jié)因子即鳥(niǎo)嘌呤核苷交換因子（GEF），這類(lèi)因子促使Ras蛋白釋放GDP，而與GTP結(jié)合進(jìn)入活化狀態(tài)。4.癌基因產(chǎn)物與GTP結(jié)合蛋白：GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）， 無(wú)活性 有活性Ras蛋白的活性調(diào)節(jié) 注:GAP:負(fù)調(diào)節(jié)因子-GTP酶活化蛋白 GEF:正調(diào)節(jié)因子-鳥(niǎo)嘌呤核苷交換因子Ras-GDPGDPGTPGEFRas-GTPPiGAP 5.癌基因產(chǎn)物與轉(zhuǎn)錄因子：一般認(rèn)為，細(xì)胞外的生長(zhǎng)剌激信號(hào)通過(guò)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活核癌基因的表達(dá)，表達(dá)的核癌蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子可促進(jìn)與細(xì)胞增殖、分化有關(guān)的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等生物學(xué)行為。 但某些癌基因產(chǎn)物

25、位于細(xì)胞核內(nèi)，可直接與DNA結(jié)合，起到轉(zhuǎn)錄因子樣作用，故稱(chēng)核癌基因，包括erbA、ets、fos、jun、myb、myc、rel、ski等。 5.癌基因產(chǎn)物與轉(zhuǎn)錄因子：一般認(rèn)為，細(xì)胞外的生6. 癌基因產(chǎn)物與細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅是細(xì)胞增殖和分化的失控，還決定于細(xì)胞凋亡的速度。細(xì)胞凋亡受基因的調(diào)控。某些癌基因參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。如：抑制細(xì)胞凋亡的Bcl-2基因:通過(guò)抵抗多種形式的細(xì)胞死亡而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目增加，因而被稱(chēng)為“存活基因”；bcl-2基因能保護(hù)多種類(lèi)型的正常細(xì)胞和癌細(xì)胞免于各種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中均具重要作用。臨床發(fā)現(xiàn),當(dāng)淋

26、巴細(xì)胞性白血病病人外周淋巴細(xì)胞有20%以上呈Bcl-2陽(yáng)性時(shí),預(yù)后不佳,因?yàn)锽cl-2高表達(dá),可導(dǎo)致腫瘤對(duì)射線(xiàn)、抗癌藥物耐受性增強(qiáng)，不容易發(fā)生凋亡。 6. 癌基因產(chǎn)物與細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不6. 癌基因產(chǎn)物與細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控： 體外培養(yǎng)B細(xì)胞時(shí)，如先阻斷細(xì)胞因子的供應(yīng)，會(huì)引起細(xì)胞死亡；但如果將bcl-2基因轉(zhuǎn)染B細(xì)胞，B細(xì)胞就可以在無(wú)細(xì)胞因子的條件下存活，說(shuō)明bcl-2基因具有阻斷細(xì)胞凋亡的作用。 Bcl-2抗凋亡的機(jī)制：直接的抗氧化；抑制線(xiàn)粒體釋放促凋亡的蛋白質(zhì)，如凋亡誘導(dǎo)因子；抑制促凋亡的調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak的細(xì)胞毒作用；抑制凋亡蛋白酶（caspases)的激活；維

27、持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。6. 癌基因產(chǎn)物與細(xì)胞周期及凋亡的調(diào)控： 體外培養(yǎng)綜上所述：癌基因產(chǎn)物分別類(lèi)似于生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、蛋白激酶、GTP結(jié)合蛋白，有的癌基因產(chǎn)物起到轉(zhuǎn)錄因子樣作用，可直接啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因表達(dá)，從而產(chǎn)生細(xì)胞增殖效應(yīng)。也有的癌基因產(chǎn)物，可將放大的生長(zhǎng)信息向核內(nèi)傳遞，從而加速或縮短細(xì)胞內(nèi)信息傳遞。由此提示癌基因產(chǎn)物可使細(xì)胞分化和增殖失控，增加細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。綜上所述：癌基因產(chǎn)物分別類(lèi)似于生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、蛋二抑癌基因與腫瘤 （一）抑癌基因的概念 腫瘤抑制基因(tumer suppressor gene)簡(jiǎn)稱(chēng)抑癌基因，又稱(chēng)抗癌基因或隱性癌基因，是存在于細(xì)

28、胞基因組內(nèi)的一類(lèi)能夠抑制腫瘤發(fā)生的核苷酸序列。抑癌基因通過(guò)其自身的丟失或失活而具有致癌作用。二抑癌基因與腫瘤 （一）抑癌基因的概念 （二） 常見(jiàn)的抑癌基因及其作用機(jī)制 編碼轉(zhuǎn)錄因子作為負(fù)性生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)劑，或編碼抑制因子參與細(xì)胞周期調(diào)控、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化；這類(lèi)基因有Rb、p53、 p15p16、p21 和WT1、VHL等； 參與DNA損傷后的修復(fù)與復(fù)制，保證DNA遺傳的穩(wěn)定性。這類(lèi)基因的典型代表是p53、BRCA1和BRCA2等； 產(chǎn)物與細(xì)胞骨架蛋白相連，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞信號(hào)傳遞，如APC、NF2、DPC4/Smad4、PTC等； 產(chǎn)物位于細(xì)胞外膜，行使細(xì)胞粘附分子樣功能，如DCC基

29、因； 編碼GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通過(guò)降低癌基因產(chǎn)物如Ras蛋白或蛋白激酶的活性而發(fā)揮抑癌效應(yīng)，如NF1、PTEN等。（二） 常見(jiàn)的抑癌基因及其作用機(jī)制 編碼轉(zhuǎn)錄因子作常見(jiàn)的抑癌基因Rb（retinoblastoma,Rb）基因： Rb基因產(chǎn)物為Rb蛋白，它是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，Rb蛋白的磷酸化狀態(tài)決定著它的功能。 磷酸化的Rb蛋白能促使基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入G1、S、G2、M期，完成整個(gè)細(xì)胞周期； 而非磷酸化的Rb基因表達(dá)的蛋白能特異性結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2F，使其功能喪失，不能提供S期所需的基因產(chǎn)物而使細(xì)胞阻滯于G1期； 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病人的生殖細(xì)胞中存在Rb基因的異常，表現(xiàn)為等位基因缺失

30、和基因點(diǎn)突變； Rb基因異常還見(jiàn)于骨肉瘤、軟組織肉瘤、乳腺癌、肺癌和膀胱癌等。常見(jiàn)的抑癌基因Rb（retinoblastoma,Rb）基因2. p53基因： p53基因編碼p53核蛋白P53核蛋白的生化功能：為轉(zhuǎn)錄因子其N(xiāo)末端（ 143氨基酸殘基）是轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，中段（100300氨基酸殘基）為DNA結(jié)合區(qū)，C末端（300393氨基酸殘基）與p53蛋白相互間形成四聚體有關(guān)，p53的四聚體形式能更有效地與DNA結(jié)合；p53的生物學(xué)功能：是細(xì)胞DNA損傷的“檢查點(diǎn)”，參與細(xì)胞周期和凋亡的調(diào)控。若細(xì)胞DNA受損，p53表達(dá)水平很快升高，并能激活其下游的p21等基因表達(dá)，以便細(xì)胞進(jìn)行DNA損傷后的修復(fù)，

31、當(dāng)DNA損傷過(guò)于嚴(yán)重不能修復(fù)時(shí)，就觸發(fā)細(xì)胞凋亡。因此有人把p53基因稱(chēng)為“基因的衛(wèi)士”，在細(xì)胞損傷后修復(fù)及不可修復(fù)細(xì)胞的清除過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2. p53基因： p53基因編碼p53核蛋白P53核蛋白的3. APC基因 APC（腺瘤樣多發(fā)性息肉病、adenomatous polyposis coli, APC）基因的蛋白產(chǎn)物由2843個(gè)氨基酸殘基組成。 APC蛋白參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞間粘附，從而發(fā)揮抑癌作用，主要與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。 生殖細(xì)胞APC基因突變引起家族性腺瘤樣多發(fā)性息肉?。‵AP）。FAP是一種遺傳性病具有癌前病變，患有FAP的病人如不及時(shí)進(jìn)行結(jié)腸切除，幾乎100%地發(fā)展成

32、為結(jié)直腸癌。 3. APC基因 APC（腺瘤樣多發(fā)性息肉病、 4. DCC基因。DCC(deleted in colorectal cancer)基因編碼產(chǎn)物是一個(gè)細(xì)胞表面的膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，與神經(jīng)細(xì)胞粘附分子有同源性，具有介導(dǎo)細(xì)胞粘附的功能。DCC基因在70%以上的結(jié)直腸癌中存在缺失或突變，在大多數(shù)結(jié)直腸癌組織中DCC蛋白表達(dá)降低甚至消失。 4. DCC基因。DCC(deleted in（三）抑癌基因失活的方式1、點(diǎn)突變：點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的抑癌基因失活的方式；如p53基因的點(diǎn)突變發(fā)生在50%以上人類(lèi)腫瘤中，p53基因突變頻率最高的位點(diǎn)依次為第175、248、249、27

33、3和282位密碼子，特定類(lèi)型的腫瘤有其特定的突變熱點(diǎn)（hot spot)； 如我國(guó)南方肝癌中，53%的病例有第249位密碼子突變； 某些腫瘤中，p53的一個(gè)等位基因是正常野生型，而另一個(gè)等位基因發(fā)生了突變。突變的p53等位基因獲得了顯性癌基因的特征，使另一個(gè)正常的野生型等位基因喪失抑癌作用； 另外，Rb、PTEN基因在多種腫瘤中也都發(fā)現(xiàn)有點(diǎn)突變。（三）抑癌基因失活的方式1、點(diǎn)突變：點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的抑癌基因（三）抑癌基因失活的方式2、等位基因缺失：p53基因的活性除通過(guò)點(diǎn)突變方式調(diào)節(jié)外，還以等位基因缺失方式進(jìn)行調(diào)節(jié)；p53等位基因缺失常見(jiàn)于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌等，等位基因缺失后抑癌基因

34、的抑癌作用降低或消失；3、抑癌基因產(chǎn)物與癌基因產(chǎn)物結(jié)合：p53基因參與細(xì)胞損傷修復(fù)，但細(xì)胞內(nèi)MDM2的癌基因產(chǎn)物能使p53基因產(chǎn)物失活。DNA損傷后，MDM2蛋白水平升高，其與p53蛋白結(jié)合后，使p53喪失阻滯細(xì)胞周期的功能；某些DNA致癌病毒編碼核內(nèi)致癌蛋白與抑癌基因產(chǎn)物結(jié)合而使其失活；4、DNA高甲基化：表現(xiàn)為細(xì)胞基因組普遍低甲基化和局部區(qū)域的高甲基化共存；如p16、p15等抑癌基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)有多位點(diǎn)高甲基化在多種腫瘤發(fā)生頻率較高； DNA甲基化異常主要通過(guò)影響表達(dá)或引起突變，使抑癌基因失活和/或癌基因激活而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。（三）抑癌基因失活的方式2、等位基因缺失：p53基因的活性除三

35、、DNA修復(fù)基因與腫瘤 DNA是生命活動(dòng)最主要的遺傳物質(zhì)，也是生物體內(nèi)、外環(huán)境因素作用的靶分子。內(nèi)環(huán)境中的溫度、pH、自由基等代謝產(chǎn)物和外環(huán)境中的化學(xué)、物理、生物因素等均可在一定條件下引起DNA損傷，同時(shí)機(jī)體也在不斷地清除和恢復(fù)這種損傷，因此DNA損傷和修復(fù)在生物進(jìn)化上有著特殊的意義； DNA損傷與修復(fù)的后果： 一是損傷的DNA得以正確修復(fù)； 二是損傷的DNA，因DNA修復(fù)酶功能缺陷而無(wú)法修復(fù),發(fā)生 包括腫瘤在內(nèi)的各種疾??； 三是不可逆的損傷造成生物體的死亡。三、DNA修復(fù)基因與腫瘤 DNA是生命活動(dòng)最主要的遺（一）DNA修復(fù)基因編碼DNA修復(fù)酶或相關(guān)蛋白質(zhì)的基因稱(chēng)DNA修復(fù)基因（DNA re

36、pair gene）。此類(lèi)基因進(jìn)化上高度保守，種類(lèi)繁多，數(shù)量龐大。已克隆的人類(lèi)DNA修復(fù)基因已達(dá)數(shù)十個(gè)，如ERCC基因：是具有DNA切除修復(fù)作用的主要基因，已先后相繼克隆了ERCC1ERCC8等一組結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物大小不盡一致的基因。另外，抑癌基因p53具有典型的DNA損傷修復(fù)功能，當(dāng)細(xì)胞DNA受到損傷時(shí)，p53基因能予以識(shí)別并表達(dá)增加、聚集的p53蛋白可誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)G1期細(xì)胞阻滯或細(xì)胞凋亡。G1期阻滯有利于修復(fù)，細(xì)胞凋亡有利于清除損傷細(xì)胞。 （一）DNA修復(fù)基因編碼DNA修復(fù)酶或相關(guān)蛋白質(zhì)的基因稱(chēng)DN（二）DNA修復(fù)基因與腫瘤遺傳易感性1、DNA修復(fù)基因缺陷與腫瘤易感綜合征： 著色性干皮病（XP）

37、是一種皮膚癌易感的遺傳綜合征，患者細(xì)胞內(nèi)核苷酸切除修復(fù)（NER）系統(tǒng)有缺陷，不能有效修復(fù)由紫外線(xiàn)、射線(xiàn)產(chǎn)生的嘧啶二聚體。因此，XP患者因日光誘發(fā)的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)比正常人高1000倍，且體內(nèi)其他腫瘤（如黑色素瘤、舌鱗癌等）風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高。 目前已鑒定出參與NER的7個(gè)基因（XPAXPG），其中任何一個(gè)基因因胚細(xì)胞突變而功能喪失均可導(dǎo)致攜帶者對(duì)日光性皮膚癌的高度易感。（二）DNA修復(fù)基因與腫瘤遺傳易感性1、DNA修復(fù)基因缺陷與（二）DNA修復(fù)基因與腫瘤遺傳易感性2、DNA修復(fù)基因多態(tài)性與腫瘤易感性： 早年發(fā)現(xiàn)，人群中DNA修復(fù)能力具有明顯的個(gè)體差異，癌癥病人的DNA修復(fù)能力通常低于正常人群； 近年來(lái)研

38、究顯示：DNA修復(fù)能力的個(gè)體差異取決于DNA修復(fù)基因的遺傳多態(tài)性，例如核苷酸切除修復(fù)（NER）基因XPD就存在若干單核苷酸多態(tài)性（SNPs），最近有人分析，XPD基因多態(tài)性與肺鱗癌的易感性相關(guān)。（二）DNA修復(fù)基因與腫瘤遺傳易感性2、DNA修復(fù)基因多態(tài)性三. 腫瘤發(fā)生的多階段性1癌變至少由兩個(gè)階段構(gòu)成: 第一個(gè)為激發(fā)階段，由致癌物（如3，4-苯并芘等） 引起，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲园┘?xì)胞，此過(guò)程是 不可逆的； 第二個(gè)為促進(jìn)階段，由促癌物（如巴豆油等）促使 潛伏性癌細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展為腫瘤。三. 腫瘤發(fā)生的多階段性1癌變至少由兩個(gè)階段構(gòu)成: 2腫瘤發(fā)生的多階段學(xué)說(shuō) 認(rèn)為癌變?yōu)槭芾奂?xì)胞多次突變的結(jié)果，

39、從正常細(xì)胞需經(jīng)過(guò)37次突變才能發(fā)展成癌。對(duì)人類(lèi)腫瘤（如結(jié)腸癌）發(fā)病過(guò)程的系統(tǒng)研究，逐步闡明了癌變多階段過(guò)程涉及多個(gè)基因（包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因等）的改變，癌的形成是這些基因突變累積的結(jié)果。2腫瘤發(fā)生的多階段學(xué)說(shuō) 認(rèn)為癌變?yōu)槭芾奂?xì)胞以人結(jié)腸癌為例， 腫瘤多階段的分子模型： 抑癌基因APC的丟失或突變是腫瘤發(fā)生的早期事件； 在早期腺瘤向中晚期腺瘤轉(zhuǎn)變過(guò)程中出現(xiàn)癌基因K- ras的突變； 約50%的晚期腺瘤和癌中涉及的基因可能 是DCC； 癌具有高頻率的p53基因突變； 癌轉(zhuǎn)移還需要其他基因（如轉(zhuǎn)移相關(guān)基因）的改變。以人結(jié)腸癌為例， 腫瘤多階段的分子模型： 抑癌基因A基因 APC缺失或

40、突變 DNA甲基化改變 K-ras突變 正常上皮細(xì)胞 過(guò)度增生 早期腺瘤 中期腺瘤 轉(zhuǎn)移 腺癌 晚期腺瘤 其它基因改變 p53突變或缺失 DCC缺失 結(jié)腸癌變過(guò)程的多基因改變基因 APC缺失或突變 DN第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟過(guò)程，包括： 腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離并向周?chē)M織侵襲； 穿入血管或淋巴管，在循環(huán)系統(tǒng)中存活、轉(zhuǎn)運(yùn)； 到達(dá)遠(yuǎn)處靶組織后停駐，直至穿出管腔； 在靶組織中生長(zhǎng)，新血管生成，最終形成轉(zhuǎn)移瘤；其中每一步驟都涉及腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的相互作用，需要細(xì)胞粘附分子、運(yùn)動(dòng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)降解酶、血管生成因子等的參與。第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分

41、子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟過(guò)程，一 細(xì)胞粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules）是指由細(xì)胞合成并組裝于細(xì)胞表面或分泌至胞外基質(zhì)（ECM）可促進(jìn)細(xì)胞粘附的一類(lèi)分子。細(xì)胞粘附分子具有穩(wěn)態(tài)功能和動(dòng)態(tài)功能，前者指粘附分子在維持正常組織形態(tài)中的作用，后者指粘附分子在個(gè)體發(fā)生、發(fā)育、分化、炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移等中的作用。一 細(xì)胞粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞粘附分子（cell（一） 整合素 整合素(integrins)是粘附分子中的一大家族，廣泛分布于細(xì)胞表面的糖蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞粘附的相互作用。 每種整合素分子都是由、亞基組成的異二聚體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)14種亞基和11種亞基

42、，可組成20多種不同的整合素分子，其配體分別為型和型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等。 整合素表達(dá)水平隨腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段而改變，轉(zhuǎn)移早期，瘤細(xì)胞表面整合素表達(dá)減弱，可降低瘤細(xì)胞與基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的粘附。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，其表達(dá)增強(qiáng)，有助于轉(zhuǎn)移灶的形成。（一） 整合素 整合素(integ（二） 鈣粘蛋白 鈣粘蛋白（cadherins）是一類(lèi)Ca2+依賴(lài)性的細(xì)胞跨膜糖蛋白，主要介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附，參與細(xì)胞分化、形態(tài)發(fā)生等過(guò)程。 其中，E-鈣粘蛋白基因是轉(zhuǎn)移抑制基因之一，它通過(guò)促進(jìn)同型細(xì)胞間的粘附，使腫瘤細(xì)胞之間相互緊密相連，難以脫離原發(fā)部位進(jìn)入周?chē)M織或血管，從而抑制轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

43、E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)是多種惡性腫瘤如乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因之一。 體外基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)，E-鈣粘蛋白可限制或逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲行為。（二） 鈣粘蛋白 鈣粘蛋白（cadhe（三） 免疫球蛋白超基因家族 這類(lèi)粘附分子與免疫球蛋白有一定的同源性，含有與免疫球蛋白類(lèi)似的結(jié)構(gòu)。這類(lèi)分子主要包括型血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1），型細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體等。這類(lèi)分子中大多數(shù)成員參與非Ca2+依賴(lài)性的細(xì)胞間粘附反應(yīng)，與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 （三） 免疫球蛋白超基因家族 這類(lèi)粘附分子與免疫（四） 選擇素 選擇素（selectins）是一類(lèi)跨膜糖蛋白。

44、已發(fā)現(xiàn)至少三類(lèi)選擇素分子即E-、P-和L-選擇素。 E-和P-選擇素在決定進(jìn)入循環(huán)的腫瘤細(xì)胞識(shí)別，并停留于靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中起重要作用。因此選擇素可能與腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性有關(guān)。（四） 選擇素 選擇素（sele二. 細(xì)胞外基質(zhì)降解酶類(lèi)與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）是存在于組織細(xì)胞表面或之間的一組蛋白質(zhì)大分子。 ECM不僅起著支撐、連接細(xì)胞，維持器官形態(tài)的機(jī)械作用，更為重要的是調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和細(xì)胞功能，在多種生理和病理狀態(tài)下發(fā)揮作用，決定著細(xì)胞的粘附、遷移，在炎癥、創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。 ECM是細(xì)胞移動(dòng)的天然屏障，主

45、要由膠原、非膠原糖蛋白、蛋白多糖和氨基葡聚糖等大分子組成。二. 細(xì)胞外基質(zhì)降解酶類(lèi)與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞外 與ECM降解有關(guān)的蛋白水解酶分為四大類(lèi)絲氨酸蛋白酶:如纖維蛋白溶酶及其酶 原活化因子（plasminogen activator,PA）；基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）:如膠原酶 和基質(zhì)溶解素；彈力蛋白酶；半胱氨酸蛋白酶:如組織蛋白酶B、L等。 與ECM降解有關(guān)的蛋白水解酶分為四大類(lèi)基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)（MMPs）是降解ECM的所有酶類(lèi)中最重要的一類(lèi)蛋白水解酶，具有以下特點(diǎn)：酶活性部位含有一個(gè)Zn離子，去除Zn離子會(huì)明顯抑制酶活性；各種MMPs之間有

46、序列同源性；均以無(wú)活性的酶原形式產(chǎn)生，經(jīng)有限的蛋白水解而被激活；可被特異性金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）所抑制。正常時(shí)MMPs與TIMPs保持平衡。 當(dāng)MMPs大于TIMPs時(shí)，ECM降解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向周?chē)M織侵襲與轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)（MMPs）是降解ECM的所有酶類(lèi)中最重要的三 . 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力是影響腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程（尤其是穿入和穿出血管）的重要因素之一。許多因子可影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，如生長(zhǎng)因子及其受體、ECM成分和宿主來(lái)源的擴(kuò)散因子（SF）等。 癌瘤細(xì)胞能分泌一種剌激瘤細(xì)胞本身運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)因子，稱(chēng)為自分泌運(yùn)動(dòng)因子，能特異性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力。 近年來(lái)證明，層粘

47、連蛋白（LN）作為一種化學(xué)趨化物質(zhì)剌激癌細(xì)胞移動(dòng)，高轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞表面具有內(nèi)源性LN受體，而低轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞表面則缺如。體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞在外源性LN存在時(shí)，轉(zhuǎn)移性明顯增加。 三 . 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力是四. 腫瘤血管生成因子與轉(zhuǎn)移 從癌前病變到腫瘤轉(zhuǎn)移，腫瘤發(fā)展的各階段伴隨著血管生成。腫瘤細(xì)胞能形成新生的毛細(xì)血管，是因?yàn)樗拗骷?xì)胞和瘤細(xì)胞本身能分泌促進(jìn)血管形成的腫瘤血管生成因子（tumor angiogenesis factor, TAF），該因子能促進(jìn)宿主毛細(xì)血管和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的分裂并剌激毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，為腫瘤（含轉(zhuǎn)移瘤）提供繼續(xù)增殖和播散的條件。 血管生成因子很多，常見(jiàn)的有肽類(lèi)

48、細(xì)胞因子和非肽類(lèi)生長(zhǎng)因子如肝素、前列腺素等。在血管生成因子剌激下內(nèi)皮細(xì)胞不斷分裂增殖，血管就可持續(xù)生長(zhǎng)。 四. 腫瘤血管生成因子與轉(zhuǎn)移 從 血管生成抑制因子血管他丁 ( angiostatin ),具有強(qiáng)烈的抑制腫瘤血管生成的作用，并表現(xiàn)出明顯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。angiostatin抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制： 一是通過(guò)抑制腫瘤組織中新生血管數(shù)量，使腫瘤血供減少。 二是抑制腫瘤組織中的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少了內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的物質(zhì)。 血管生成抑制因子血管他丁 ( angiostatin ),長(zhǎng)期治療對(duì)其它系統(tǒng)無(wú)明顯毒性作用。angiostatin治療小鼠T241纖維肉瘤能抑制原位瘤和轉(zhuǎn)移灶的生

49、長(zhǎng)，為腫瘤基因治療提供新的手段。 長(zhǎng)期治療對(duì)其它系統(tǒng)無(wú)明顯毒性作用。angiostat抗癌新藥有助餓死腫瘤血管內(nèi)皮素被批準(zhǔn)為國(guó)家生物制品一類(lèi)新藥上世紀(jì)70年代初期，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Folkman教授提出了著名的“餓死腫瘤療法”理論，即通過(guò)阻斷腫瘤新生血管生成切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制和治療腫瘤的目的。血管內(nèi)皮素抑制劑注射液（商品名：恩度；英文：Endostar）：是世界上首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥；血管內(nèi)皮抑制素蛋白具有“餓死”小鼠腫瘤，且不產(chǎn)生耐藥性的顯著功效。與傳統(tǒng)化療藥物相比，恩度具有靶向明確、無(wú)耐藥性；毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)?？拱┬滤幱兄I死腫瘤血管內(nèi)皮素被批準(zhǔn)為國(guó)家生物制品一類(lèi)新五腫瘤轉(zhuǎn)

50、移的基因調(diào)控 分為兩大類(lèi)： 一類(lèi)是誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，稱(chēng)為轉(zhuǎn)移基因；另一類(lèi)是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，稱(chēng)為轉(zhuǎn)移抑制基因。五腫瘤轉(zhuǎn)移的基因調(diào)控 分為兩大類(lèi)： 一（一） 轉(zhuǎn)移基因 腫瘤的轉(zhuǎn)移性和致瘤性是相對(duì)獨(dú)立的，它們應(yīng)由不同的遺傳因子所決定。腫瘤的轉(zhuǎn)移基因應(yīng)不同于癌基因或抑癌基因。然而在癌基因的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移基因大多與癌基因有關(guān)。 將某些癌基因轉(zhuǎn)染至合適的受體細(xì)胞可引起完全的轉(zhuǎn)移表型。例如，活化的ras基因轉(zhuǎn)染人、鼠多種類(lèi)型的細(xì)胞都可產(chǎn)生有高轉(zhuǎn)移性的轉(zhuǎn)化細(xì)胞，并在裸鼠中致瘤和轉(zhuǎn)移。（一） 轉(zhuǎn)移基因 腫瘤的轉(zhuǎn)移性和致瘤(二） 轉(zhuǎn)移抑制基因 研究最多、最具特征的轉(zhuǎn)移抑制基因主要有兩類(lèi)，即nm2

51、3基因和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）基因。 基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）可特異性抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性。TIMPs表達(dá)改變與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。 如加入TIMP基因并使其高度表達(dá)，可使多種體外培養(yǎng)的惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力降低；反之，如使TIMP表達(dá)下調(diào)，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)染細(xì)胞體外轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，并在鼠體內(nèi)形成轉(zhuǎn)移。這些說(shuō)明，TIMPs基因是一種轉(zhuǎn)移抑制基因。(二） 轉(zhuǎn)移抑制基因 研究最多、最具特腫瘤的預(yù)防 Hutter指出：“癌癥早期診斷和治療雖有很大成功，但無(wú)論如何這些努力都在癌癥發(fā)生之后，我們正致力于預(yù)防，這才是未來(lái)制服癌癥的希望所在?！?保持營(yíng)養(yǎng)平衡、增加奶制品、新鮮蔬菜與水果的攝入量，避免高鹽飲食，是預(yù)防胃癌的保護(hù)因素。大量研究表明：有些“生活方式癌”是可以預(yù)防的。正如WHO指出：通過(guò)衛(wèi)生教育、改進(jìn)生活方式、采用醫(yī)藥干預(yù)，以防止致癌因