仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件

1、6、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾7、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動(dòng)作，集體的表情，集體的信念。馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會(huì)陷入污泥中。馬克思9、學(xué)校沒有紀(jì)律便如磨坊沒有水?？涿兰~斯10、一個(gè)人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強(qiáng)而有原則，熱情而不沖動(dòng)，樂觀而不盲目。馬克思6姚全勝仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)6姚全勝仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)6、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾7、紀(jì)律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動(dòng)作，集體的表情，集體的信念。馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀(jì)律，否則一切都會(huì)陷入污泥中。馬克思9、學(xué)校沒有紀(jì)律便如磨坊沒有水?？涿兰~斯1

2、0、一個(gè)人應(yīng)該：活潑而守紀(jì)律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強(qiáng)而有原則，熱情而不沖動(dòng)，樂觀而不盲目。馬克思6姚全勝仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)江蘇鼎泰藥物研究有限公司2013.06仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)姚全勝新藥研究概況仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)７滤帲∕e Too 藥）的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)致癌試驗(yàn)試驗(yàn) 一、利用周記培養(yǎng)學(xué)生的觀察能力、思考能力 學(xué)生閱歷不深，閱讀面窄，獨(dú)自里的東西少得可憐。俗語說“巧婦難為無米之炊”。為配合作文教學(xué)，引導(dǎo)學(xué)生做生活的“有心人”，激發(fā)他們對(duì)周圍生活的熱情，從而達(dá)到增強(qiáng)其寫作意識(shí)之目的。于是利用初中三年的時(shí)光，訓(xùn)練學(xué)生每周寫作周記。每學(xué)年側(cè)重點(diǎn)不同，形成一套完整的計(jì)

3、劃。另外寫的同時(shí)要鼓勵(lì)學(xué)生多方閱讀以擴(kuò)大自己的信息量，老師給學(xué)生推薦好書，免得學(xué)生無的放失。 二、針對(duì)性地進(jìn)行片斷練習(xí)。 根據(jù)語文教科書編排的體系，有針對(duì)性地進(jìn)行片斷訓(xùn)練，猶如一個(gè)鏈條一般將作文教學(xué)系統(tǒng)化。以補(bǔ)充整體訓(xùn)練之不足，從而填補(bǔ)較為寬裕的作文教學(xué)時(shí)間。比如記敘文教學(xué)中，根據(jù)階段重點(diǎn)進(jìn)行訓(xùn)練就可以出一些題目，或就某種事件或現(xiàn)象引導(dǎo)學(xué)生如何寫開頭、結(jié)尾、或給兩段文字培養(yǎng)學(xué)生怎樣寫過渡以及如何照應(yīng)。還有當(dāng)進(jìn)行到小說單元時(shí)，可以補(bǔ)充一些心理描寫、神態(tài)描寫、動(dòng)作描寫、外貌描寫、環(huán)境描寫的片斷訓(xùn)練，從而為整體的記敘文能更加生動(dòng)形象打下基礎(chǔ)。 三、適時(shí)營(yíng)造最佳寫作氛圍 為了拓展學(xué)生的寫作思路，營(yíng)造最

4、佳的寫作氛圍，有時(shí)必須給學(xué)生創(chuàng)設(shè)情境，而采取的方法就是游戲。初中語文第三冊(cè)小說單元后作文教學(xué)是場(chǎng)面練習(xí)，那堂課的開始我是這樣設(shè)計(jì)的： 師：這節(jié)課我們先做一個(gè)游戲。（同學(xué)們喜悅的表情溢于言表）游戲的內(nèi)容是掰手腕比賽，這是力量、技能與毅力的較量。 要求：1）有些于在教學(xué)樓內(nèi)，注意不要大聲喧嘩，以免影響別的教學(xué)班授課。2）以組為單位，每組出12人，三局兩勝。 生：立刻行動(dòng)起來捋胳膊，挽袖子，躍躍欲試。先組內(nèi)展開了選拔賽，以便推本組最強(qiáng)之人，而后組與組展開決賽就此我趁勢(shì)引導(dǎo)： 對(duì)這場(chǎng)比賽同學(xué)們?cè)趺纯丛趺聪氲?？賽者與觀者各自的表情、動(dòng)作是什么樣？班里整個(gè)氣氛怎樣？學(xué)生們紛紛說出自己的感受和觀察結(jié)果，最后

5、讓學(xué)生們把這個(gè)場(chǎng)面用語言表達(dá)出來。這時(shí)同學(xué)們不再擰眉、嘆氣了。 四、讓作文流于自己真實(shí)的源泉 教育的過程是讓受教育者在實(shí)踐中自我練習(xí)，自我學(xué)習(xí)和成長(zhǎng)，有利于寫在的時(shí)機(jī)不放過，讓學(xué)生們寫出自己的真情實(shí)感。當(dāng)閱讀教學(xué)進(jìn)行到繪景短文兩篇春雨晨霜。春雨剛剛結(jié)束，好象天公有意作美，適時(shí)灑下了雨露瓊漿。望著教室外面猶如蒙上一層面紗的神秘世界，聽著細(xì)雨敲打植被和房屋的聲音，擇時(shí)不如撞時(shí)，于是我改變教學(xué)計(jì)劃，帶領(lǐng)學(xué)生外出踏青，領(lǐng)悟自然的真諦，并結(jié)合朱自清春的手法，用眼、耳、鼻、心、身感受自然。學(xué)生們猶如出了籠的鳥，聞聞這兒，聽聽哪兒回來讓學(xué)生自擬題目，寫一篇有關(guān)北京春天的雨中之作。 五、反復(fù)修改與完善 確保單

6、一文題的反復(fù)修改與完善，切實(shí)強(qiáng)化再次作文訓(xùn)練，使學(xué)生能從中學(xué)到一定的寫作技巧，收到作文能力逐步提高的效果?！霸掝}式”教學(xué)是指在課堂教學(xué)中根據(jù)教學(xué)需要，以一個(gè)話題為中心，以文本為基礎(chǔ)，引發(fā)學(xué)生的閱讀、探討的興趣，從而進(jìn)行廣泛閱讀活動(dòng)，達(dá)到解決問題的一種教學(xué)方式。教學(xué)進(jìn)程往往圍繞一個(gè)話題或多個(gè)小話題來進(jìn)行，并且是以自主合作討論交流作為課堂教學(xué)動(dòng)態(tài)發(fā)展的必要條件。 一、“話題式”教學(xué)的主要特征 1.開放性 “話題式”教學(xué)的開放性是根據(jù)學(xué)生個(gè)性發(fā)展的需求而進(jìn)行的教學(xué)。課堂不再是一層不變，而是個(gè)開放的動(dòng)態(tài)的過程，不能也不可能束縛學(xué)生的思想和行為。所以，“話題式”教學(xué)可依據(jù)教學(xué)內(nèi)容確定需要討論、交流的話題

7、，師生可以根據(jù)教材的需要共同討論本課或者本單元教學(xué)所確定的話題來完成教學(xué)目標(biāo)或延展教學(xué)內(nèi)容。 2.自主性 自主性是人的主體性的極為重要的方面，是發(fā)展人的自主能力的前提。“話題式”教學(xué)能很好的讓我們學(xué)生根據(jù)文本內(nèi)容，小組合作交流，產(chǎn)生可以交流的話題，在教師的具體指導(dǎo)下，讓學(xué)生積極主動(dòng)的參與話題交流，來培養(yǎng)學(xué)生的自主性，發(fā)展他們的自主能力，使他們名副其實(shí)地成為班級(jí)活動(dòng)和學(xué)習(xí)的主人。 3.創(chuàng)造性 創(chuàng)造性是人類思維的最高表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，創(chuàng)造性思維可以從“話題”開始的，教師應(yīng)充分挖掘出教材所蘊(yùn)含的創(chuàng)新因素，巧設(shè)“話題”，為學(xué)生營(yíng)造了寬松、靈活、開放的交流討論氛圍，在教學(xué)中引導(dǎo)學(xué)生觀察、分析、比較、研究，

8、使學(xué)生變得敢于思考，敢于回答，敢于探究，敢于創(chuàng)新，從而培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力。 4.可操作性 教師精心設(shè)計(jì)的話題要求貼近學(xué)生生活，適合學(xué)生現(xiàn)有的知識(shí)、能力范圍，能有效激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，集中注意力，使學(xué)生通過自己的思考，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)能夠解答，有效利用“話題式”教學(xué)來完成對(duì)文本的思考，特別注意要面向全體學(xué)生，話題要具有啟發(fā)性、思考性和可操作性。 “話題式”教學(xué)以學(xué)生發(fā)展為目的，就是要在教學(xué)中把更多的時(shí)間留給學(xué)生，讓所有學(xué)生均能獲得學(xué)習(xí)的主動(dòng)權(quán)，使每一個(gè)學(xué)生都得到發(fā)展，每個(gè)學(xué)生都在他原有的基礎(chǔ)上有所發(fā)展，都在他天賦允許的范圍內(nèi)充分發(fā)展。 二、“話題式”教學(xué)的策略探索 教師要設(shè)法激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，激

9、發(fā)他們的學(xué)習(xí)欲望，以通過交流確定可交流的話題，將課文的學(xué)習(xí)和課外閱讀有機(jī)地結(jié)合起來，給學(xué)生營(yíng)造一個(gè)可以說的氛圍，使學(xué)生敢說、想說、愿說、樂說。 1.精心設(shè)置探討話題，開拓思路 在語文課堂教學(xué)中，可以就某一課或某一單元所產(chǎn)生的可以交流或探討的“話題”，給學(xué)生提供了一個(gè)可以展示自我的舞臺(tái)。這就需要我們語文老師課前要很好的備課，準(zhǔn)備好所要上的課文及它所具有的知識(shí)性和人文性，教學(xué)的重、難點(diǎn)如何把握，文章所要表達(dá)的情感是什么等等，了解學(xué)生所收集的資料，并能善于將這些材料與課文教學(xué)聯(lián)系起來。在教學(xué)中，教師抓住學(xué)生的感悟與生成，以此為契機(jī)，適時(shí)引導(dǎo)學(xué)生參與討論、探究。將課文的學(xué)習(xí)和課外閱讀有機(jī)地結(jié)合起來，讓

10、學(xué)生在課堂上有所想，有所悟，深入地走進(jìn)文本。 2.用心營(yíng)造討論氛圍，合作交流 對(duì)于產(chǎn)生的話題，我們可以以小組為單位，以組長(zhǎng)為中心，確保每一個(gè)學(xué)生都要參與進(jìn)來，用心地為學(xué)生營(yíng)造一個(gè)可以交流討論的氛圍，讓學(xué)生之間、師生之間，師生與文本之間能有一個(gè)高效的對(duì)話過程。學(xué)生之間的小組合作討論交流，已不再是傳統(tǒng)形式的教學(xué)模式，而是一種更好的更利于學(xué)生自主性學(xué)習(xí)的方式。小組成員的相互補(bǔ)充，相互糾錯(cuò)，對(duì)不同智力水平、思維方式、認(rèn)知結(jié)構(gòu)的學(xué)生能夠共同提高，它確保了學(xué)生的積極性、主動(dòng)性得到提高，使得學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中始終處于積極、活躍、主動(dòng)的狀態(tài)。 3.耐心點(diǎn)撥探討要點(diǎn)，引導(dǎo)思考 在學(xué)生的交流討論中，我們老師除了巡視

11、指導(dǎo)，應(yīng)該更積極的參與到某一小組的討論中去，讓學(xué)生知道老師和同學(xué)之間的關(guān)系是民主的，這樣一來，學(xué)生的發(fā)言便顯得無拘無束。在展示交流時(shí)，對(duì)于學(xué)生的看法，我們應(yīng)該給學(xué)生更多的鼓勵(lì)與肯定。每個(gè)學(xué)生的學(xué)力不同，對(duì)于文本的領(lǐng)悟也就不同，那么對(duì)于不同層次的學(xué)生，我們應(yīng)該提出不同的要求。讓學(xué)生在發(fā)言中重新認(rèn)識(shí)自我，評(píng)價(jià)自我，完善自我。教師要及時(shí)全面地掌握學(xué)生的個(gè)別差異和個(gè)性特點(diǎn)，了解學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，了解他們已掌握的知識(shí)信息，給予他們充分的肯定與鼓勵(lì)，促使他們以更積極的態(tài)度參與整個(gè)教學(xué)過程，切實(shí)提高課堂教學(xué)的效益。 4.細(xì)心評(píng)價(jià)探討結(jié)果，激發(fā)熱情 根據(jù)學(xué)生的交流和老師所掌握的信息，教師和學(xué)生可分別從中獲得對(duì)各

12、自有益的反饋信息，以進(jìn)一步調(diào)整教與學(xué)活動(dòng)，對(duì)學(xué)生的表現(xiàn)要及時(shí)總結(jié)。教師要了解學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解程度，了解學(xué)生對(duì)所學(xué)重難點(diǎn)的掌握情況，反省自己在教學(xué)中的不足或錯(cuò)誤等，在學(xué)習(xí)中不斷反思，改進(jìn)自己的教學(xué)方法，使自己的教學(xué)活動(dòng)更富有成效。對(duì)學(xué)生的學(xué)習(xí)行為我們老師應(yīng)該提供及時(shí)的反饋評(píng)價(jià)，來糾正學(xué)生，提高學(xué)生的認(rèn)知水平。 教師應(yīng)該讓更多的學(xué)生參與課堂活動(dòng)，引導(dǎo)學(xué)生參與話題交流，變“要我學(xué)”為“我要學(xué)”，從而培養(yǎng)學(xué)生知難而進(jìn)的探索精神。課堂教學(xué)中，教師要認(rèn)真傾聽每一位學(xué)生的發(fā)言，用心捕捉學(xué)生學(xué)習(xí)過程中閃現(xiàn)出來的亮點(diǎn)，運(yùn)用準(zhǔn)確、生動(dòng)的語言予以評(píng)價(jià)，開啟學(xué)生的心智、陶冶學(xué)生的情操，讓每一位學(xué)生都能體驗(yàn)到成功的喜悅

13、，享受到學(xué)習(xí)的樂趣，從而實(shí)現(xiàn)自由、和諧、全面的發(fā)展。評(píng)價(jià)應(yīng)該是多層次、多角度、多方面的。我們教師還要努力以中肯有效的言辭，有目的地調(diào)控評(píng)價(jià)的過程，促使學(xué)生的心理常常處于一種積極的狀態(tài)。 總之，“話題式”教學(xué)，使學(xué)生真正成為學(xué)習(xí)的主角，能讓我們的高效課堂離學(xué)生近些，近些，再近些。 6、紀(jì)律是自由的第一條件。黑格爾6姚全勝仿制藥非臨床安仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件仿制藥非臨床安全性再評(píng)價(jià)課件新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段: 毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40；臨床階段: 臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占期臨床試驗(yàn)失

14、敗的75； 新藥研發(fā)中的毒性發(fā)現(xiàn)臨床前階段: 毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主20世紀(jì)10大藥害事件甘 汞： 汞中毒， 死亡585人醋 酸 鉈： 鉈中毒， 死亡1萬人氨基比林： 粒細(xì)胞缺乏癥， 死亡2082人磺 胺 酏： 肝腎損害， 死亡107人非那西丁： 腎損害、溶血， 死亡500人碘二乙基錫 神經(jīng)毒性、腦炎、失明， 死亡110人反 應(yīng) 停： 海豹樣畸形兒10000多， 死亡5000人異丙腎氣霧劑： 嚴(yán)重心律失常、心衰， 死亡3500人氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心 得 寧： 眼-皮膚-粘膜綜合征， 受害2257人20世紀(jì)10大藥害事件甘 汞： 汞中毒， 21世紀(jì)10大藥物

15、不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜?。?馬來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化病）羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長(zhǎng)春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)21世紀(jì)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣我國藥害大事記齊二藥事件（2006-05）亮菌甲素注射劑魚腥草事件（2006-06）魚腥草有關(guān)的注射劑博雅事件（200

16、8-06）免疫球蛋白注射劑欣弗事件（2006-07） 克林霉素磷酸酯注射劑佰易事件（2007-03）血液制品（白蛋白）注射劑華聯(lián)事件（2007-07）甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）完達(dá)山事件（2008-10）刺五加注射液我國藥害大事記齊二藥事件（2006-05）亮菌甲素注射劑仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥效作用、質(zhì)量和適應(yīng)癥相同的仿制品我國仿制藥的注冊(cè)范圍：（1）化學(xué)仿制藥：化學(xué)藥6類（2）中藥仿制藥：中藥9類、（3）生物仿制藥：生物制品15類仿制藥基本概念仿制藥定義：與“原商品名藥”在劑量、安全性、藥化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP局部用藥的仿制：（1）

17、局部刺激性試驗(yàn)（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）（2）溶血試驗(yàn)（3）過敏試驗(yàn)（主動(dòng)和被動(dòng)）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)化學(xué)藥6類：（21號(hào)申報(bào)資料）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例 某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、過敏性試驗(yàn)：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）20-30%動(dòng)物死亡。高劑量高于臨床10倍，50-60%的動(dòng)物死亡，每組8只，剩余動(dòng)物評(píng)價(jià)高于臨床劑量5倍（相當(dāng)于人臨床等效劑量）無過敏反應(yīng)。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，無動(dòng)物死亡記錄，評(píng)價(jià)無過敏反應(yīng)。實(shí)例 某單位仿制一個(gè)頭孢類抗生素藥物（注

18、射劑）實(shí)例 某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）安全評(píng)價(jià)結(jié)果：?jiǎn)挝坏慕Y(jié)果：1、刺激性試驗(yàn)： GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：低劑量相當(dāng)于人臨床等效劑量。高劑量高于臨床5倍，每組8只兔子，設(shè)恢復(fù)期，觀察可逆性。評(píng)價(jià)：有刺激性反應(yīng)，恢復(fù)期后恢復(fù)。 某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量6倍。每組3只，評(píng)價(jià)：無刺激反應(yīng)。實(shí)例 某單位仿制一個(gè)細(xì)胞毒抗癌藥物（注射劑）刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn) 血管刺激性：1、動(dòng)物數(shù)量：兔，每組8只；單次給藥4只，多次給藥4只，可逆性觀察2只（單次和多次各留1只）。2、可逆性觀察：必須進(jìn)行恢復(fù)期觀察。肌肉刺激性：1、取材方法：給藥部位1.0cm*1.0cm,縱切面2、顯微鏡觀察：必須

19、詳細(xì)觀察注射部位刺激性試驗(yàn)注意點(diǎn) 中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）必須執(zhí)行GLP中藥局部用藥的申報(bào)要求：（1）過敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)中藥9類：（24號(hào)申報(bào)資料）仿制藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的注意點(diǎn)實(shí)例 某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑處方中輔料為聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全評(píng)價(jià)結(jié)果：過敏性：GLP資質(zhì)單位的結(jié)果：主動(dòng)過敏試驗(yàn)劑量高于臨床10倍，每組8只，過敏反應(yīng)陽性。被動(dòng)過敏反應(yīng)為陽性。某單位（非GLP資質(zhì)）的結(jié)果：高于臨床劑量10倍。每組6只，主動(dòng)過敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)無過敏反應(yīng)。*聚山梨酯80（0.5%以上）能

20、引起豚鼠I型過敏和類過敏反應(yīng)實(shí)例 某單位仿制一個(gè)心血管的中藥注射劑生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類必須具備：1、完整的質(zhì)量 2、確切的安全 3、真正的有效安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)：18#、19#、20#、21#、25#、26#資料生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)生物仿制藥：生物制品注冊(cè)分類15類生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）潛在風(fēng)險(xiǎn)：（1）中和抗體，降低和喪失生物活性。（2）產(chǎn)生免疫毒性，造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。2、大分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（難點(diǎn)）改變藥代動(dòng)力學(xué)，使得療效變得更強(qiáng)或者變?nèi)酰瑢?dǎo)致嚴(yán)重的問題。如：胰島素，效果變強(qiáng)，導(dǎo)致低血糖；如果變?nèi)?，不能降低高血糖。生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)1、

21、免疫原性和免疫毒性研究（重點(diǎn)）生物仿制藥的安全評(píng)價(jià)指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類似效果的化合物。（Me Too藥）國外上市，國內(nèi)搶仿。（另一類仿制藥） 原則：是在不侵犯被模仿藥物專利的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新。 模仿藥需按新藥申報(bào)模仿藥（Me Too藥）指與已知藥物具有相仿藥效構(gòu)象，且作用于相同酶或受體，而產(chǎn)生類國外已上市，國內(nèi)搶仿的另一類仿制藥1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3、4、52、中藥、天然藥物注冊(cè)分類 7、83、生物制品注冊(cè)分類 7、13、14國外已上市，國內(nèi)搶仿的另一類仿制藥1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類 實(shí)例左旋泮托拉唑注射液1、在印度首選上市，國內(nèi)仿制；2、按3.1

22、類新藥申報(bào)。安全評(píng)價(jià)必須左旋、右旋、消旋進(jìn)行相應(yīng)的比較。3、難道和工作量遠(yuǎn)超過創(chuàng)新藥。實(shí)例左旋泮托拉唑注射液藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則：在GLP實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。 在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究（用全部動(dòng)物或有代表性的部分動(dòng)物，也可以另設(shè)分組或者衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究）毒代動(dòng)力學(xué)研究通常與毒性試驗(yàn)相同的三個(gè) 劑量 動(dòng)物毒性試驗(yàn)擬用的相同給藥途徑和藥物劑型， 比較暴露程度與毒性之間的關(guān)系 藥物毒代動(dòng)力學(xué)一般原則： 毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍 最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常與毒性試驗(yàn)并行或者伴隨） 在毒性試驗(yàn)的第一天和最后一天給藥后測(cè)定多時(shí)間點(diǎn)血藥濃度，計(jì)算AUC和其它動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 應(yīng)用范圍： 單

23、次毒性試驗(yàn) 長(zhǎng)期毒性研究 生殖毒性研究 遺傳毒性研究 致癌性研究毒代動(dòng)力學(xué)研究的應(yīng)用范圍 最基本的毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（通常TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型 單獨(dú)試驗(yàn)或者伴隨試驗(yàn)給藥途徑 與臨床途徑相同，特殊情況：對(duì)難以反復(fù)多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑；給藥劑量 低劑量：無毒副作用劑量，動(dòng)物暴露等于或略超過人的最大暴露；中劑量：根據(jù)安評(píng)試驗(yàn)的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量：根據(jù)安評(píng)研究的考慮而設(shè)。采樣安排（原則：在滿足反映暴露水平的情況下，盡可能減少采樣點(diǎn)和量）TK的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的類型通過體內(nèi)暴露量與毒性表現(xiàn)的關(guān)系，評(píng)價(jià)和解釋非臨床安全性的結(jié)果/現(xiàn)象毒性的定量和定性推導(dǎo) （如

24、：安全范圍預(yù)測(cè)、毒性靶器官的確定、為臨床I期劑量選擇 提供依據(jù)、其他毒性特點(diǎn)的闡述等）TK的價(jià)值TK的價(jià)值根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型： 一些溶解度很低的藥物要選擇適當(dāng)?shù)膭┬筒⒖疾炱湮粘潭龋章蔬^低將會(huì)影響毒性試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。2、選擇合適的給藥劑量：根據(jù)具體藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案1、評(píng)價(jià)與選擇合適的毒性試驗(yàn)用藥劑型圖 .某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化生成具有抗腫瘤活性的代謝物）TK顯示代謝物毒性和相關(guān)動(dòng)物種屬圖 .某個(gè)化合物在不同種屬動(dòng)物中的代謝差異和酶轉(zhuǎn)化差異。TK藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mL Plasma537

25、91115Day800400600100012001400200180016000藥物代謝物因半衰期長(zhǎng)而產(chǎn)生蓄積性ng/mL Plasma53圖. 某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。（化合物為脂溶性，它的PK 半衰期較長(zhǎng)）不同給藥方案的毒性反應(yīng)不同圖. 某化合物不同劑量給藥方法的血漿藥物水平。不同給藥方案的圖 . 化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。（化合物C為是創(chuàng)新的，其半衰期較短）TK支持合理的給藥間隔、給藥方案圖 . 化合物C在不同給藥程序的血樣藥物水平。TK支持合理的藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用。1、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛

26、在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。2、國際上擬長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)。3、臨床前的遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)和解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性。4、致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過動(dòng)物研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí)，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 藥物致癌性研究致癌試驗(yàn)的目的：是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則， （國食藥監(jiān)注2010129號(hào)）ICH S1A：藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則；ICH S1B：藥物致癌試驗(yàn)；ICH S1C：藥物

27、致癌試驗(yàn)的劑量選擇；FDA：嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果分析統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；FDA：致癌性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的提交；EMEA：致癌性風(fēng)險(xiǎn)潛力；EMEA：對(duì)采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展致癌性試驗(yàn)的建議。藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)；日本：臨床預(yù)期連續(xù)用藥超過6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，則需要進(jìn) 行致癌試驗(yàn)。但如果存在其他因素，用藥少于6個(gè)月 時(shí)也需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；美國：一般藥物使用超過3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間需進(jìn)行致癌試驗(yàn)；歐洲：至少6個(gè)月的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的 暴露量與前者相似的藥物； 中國：目前正在擬定致癌試

28、驗(yàn)的指導(dǎo)原則，預(yù)期臨床連續(xù)用 藥至少為6個(gè)月的藥物都應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)。用藥周期與致癌實(shí)驗(yàn)ICH：預(yù)期臨床連續(xù)用藥至少6個(gè)月的藥物都藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；能被耐受而無明顯的慢性生理功能失調(diào)，并且生存情況良好；根據(jù)側(cè)重于藥物性質(zhì)和動(dòng)物適用性和人體數(shù)據(jù)；能闡明數(shù)據(jù)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。藥物致癌試驗(yàn)劑量選擇原則適當(dāng)超過人體治療劑量的一個(gè)安全范圍；藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素 以下幾個(gè)因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。 已證明與人有相關(guān)致癌性的結(jié)構(gòu)類似的藥物。其構(gòu)效關(guān)系提示有致癌危險(xiǎn)性的藥物。在重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前病變的藥物。在組織內(nèi)長(zhǎng)期潴留的母體化合物

29、或代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其他病理生理學(xué)變化的藥物。藥物致癌試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素 以下幾個(gè)進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素用藥期限和暴露量 ：預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物；某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月，但可能以間歇的方式重復(fù)使用；治療慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物；某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)；短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素用藥期限和暴露量 ：遺傳毒性： 明確有遺傳毒性的化合物, 要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。病人群體：生存期較短的病人群(如 23 年之內(nèi)，如用于晚期全身

30、性治療的抗腫瘤藥物）,不要求進(jìn)行致癌試驗(yàn)。當(dāng)抗癌藥物能有效地延長(zhǎng)生命, 并有產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時(shí), 通常需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素遺傳毒性：進(jìn)行致癌試驗(yàn)考慮的因素致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn)；應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露；藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù)。 致癌實(shí)驗(yàn)給藥途徑動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致全身暴露的程度 局部用藥（皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)；系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用；潛在光致癌性，需要進(jìn)行皮膚給藥致癌試驗(yàn)；化合物改鹽、改酸根或堿基，若已有原化合物致癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)；酯類和絡(luò)合衍生物，類似數(shù)據(jù)對(duì)考慮是否需進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)是有價(jià)值