臨床藥物代謝動力學(xué)-第3章課件

第3章藥物代謝動力學(xué)(Pharmacokinetics）概念:應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)公式闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律第1節(jié)藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)及其意義給藥采血測定藥物濃度藥時曲線動力學(xué)參數(shù)藥物代謝動力學(xué)的主要參數(shù)獲得過程一，血藥濃度-時間曲線下的面積

areaundertheconcentration-timecurve，AUCtimecpAUC的意義1，與吸收后體循環(huán)的藥物量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量2，是血藥濃度隨時間變化的積分值2，AUC=1，梯形法計算計算方法0Cdt二，生物利用度(Bioavailability,F）概念:指藥物從某制劑吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。意義:評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。Ｆ（％）＝ＡＵＣｅｖＡＵＣｉｖＸ１００絕對生物利用度Ｆ（％）＝ＡＵＣ受試制劑ＡＵＣ標(biāo)準(zhǔn)制劑Ｘ１００相對生物利用度吸收相對數(shù)量用ＡＵＣ來計算吸收速度用峰濃度和達(dá)峰時間來計算tcCmaxtmax口服藥物的生物利用度FIFabFHF=ＡＵＣpoＡＵＣｉｖ=FabFIFH××(1-EI)(1-EH)三，半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間意義:代表藥物在體內(nèi)消除快慢的速度t1/2=０．６９３/keke:消除速率常數(shù)給藥后5個半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.9％）被消除臨床意義:1，有助于設(shè)計最佳給藥間隔2，預(yù)計停藥后藥物從體內(nèi)消除的時間3，預(yù)計連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間對于一級動力學(xué)消除的藥物1，半衰期為常數(shù)2，不因給藥劑量,給藥途徑，消除途徑而改變0210123456穩(wěn)態(tài)濃度藥物濃度Css.maxCss.min7多次給藥的時-量曲線藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間與藥物的半衰期有關(guān)負(fù)荷量（loadingdose）血藥濃度100200300802460002468100200300時間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度的影響A.縮短給藥時間B.增加給藥劑量C.負(fù)荷量給藥縮短給藥時間和增加給藥劑量都不能加速到達(dá)穩(wěn)態(tài)五，表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：分布到組織，臟器中的藥物與血中濃度相同時所占有的容積。為假想的容積，并不代表真正的生理性容積。

Vd=投與藥物量靜注后的初濃度tCC0=A0/C0A0；單位C0mg/kgmg/LVdL/kg一，反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度表觀分布容積的生理意義1）僅分布在某體液的藥物，其分布容積就等于該體液容積伊文斯藍(lán)染料血漿血漿容量2.5L安替比林全身體液細(xì)胞外、內(nèi)液36L36L>Vd>2.5L藥物有組織分布Vd＝36L藥物分布在血漿和全身組織Vd>36L藥物向組織分布能力強(qiáng),血漿中藥物濃度低2)一般來說,Vd小的藥物,藥物集中在血液,血藥濃度較高Vd大的藥物,藥物集中在組織,血藥濃度較低弱酸性藥物(青霉素,磺胺)Vd0.15-0.3L/kg(脂溶性低,蛋白結(jié)合率高)弱堿性藥物(苯丙胺,山莨菪堿)Vd>體液總量地高辛Vd10L/kg(600L/60kg)Vd大藥物排出慢毒性相對大二,根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量一，肝清除率(Hepaticclearance,CLH)概念：在單位時間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。CLH=QH(Cin-Cout)CinCinCoutEHEH=Cin-CoutCin=QH

×EHQH：肝血流量Cin：肝入口處血藥濃度Cout：肝出口處血藥濃度EH：肝攝取比FH=1-EHFH:肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH=QH

CLHEH>0.5高肝攝取藥物EH<0.3低肝攝取藥物二，腎清除率(Renalclearance,CLR)概念：在單位時間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。CLR=Cu×VuCｐCu尿中藥物濃度Vu單位時間尿量Cｐ血漿藥物濃度腎小管再吸收腎小管分泌腎小球濾過尿排泄第二節(jié)藥物動力學(xué)的基本原理二、動力學(xué)模型（一）開放式一室模型機(jī)體tLogCke藥物keCt=C0e-ketdc/dt=-keC積分后logCt=logC0-ke2.303t取對數(shù)Ct=C0e-kett=t1/2Ct=1/2C01/2C0=C0e-ket1/2兩邊除以C01/2=e-ket1/2兩邊取自然對數(shù)ln1/2=-ket1/2ln2=-ket1/2ln2=0.693t1/2=0.693/ke0.693=-ket1/2（二）開放式二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液，細(xì)胞外液，血流豐富的心，肝，肺，脾，腎周邊室血流貧乏的肌肉，脂肪，皮膚等假定：藥物僅從中央室消除BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCC=A

e-at+B

e-

bt中央室X1Ke(k10)藥物周邊室X2k12k21dX1dt=-(k12+k10)X1+k21X2dX2dt=k12X1-k21X2經(jīng)拉普拉斯轉(zhuǎn)換計算藥代動力學(xué)參數(shù)的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等實測值三，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程概念：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度的關(guān)系（一）一級動力學(xué)過程（線性動力學(xué)過程）(定比轉(zhuǎn)運(yùn)）概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比dCdt=-kCLogCk算術(shù)多數(shù)藥物屬一級動力學(xué)過程，因多數(shù)藥物按被動轉(zhuǎn)運(yùn)的簡單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)一級動力學(xué)過程的特點(diǎn)1，單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)率不變，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)衰減2，清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期恒定，不因劑量而改變。3,AUC與所給劑量成正比。LogCttt（二）零級動力學(xué)過程（定量轉(zhuǎn)運(yùn)過程）概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的0次方成正比dCdt=-kC0=-kLogC算術(shù)Ct=C0-kt零級動力學(xué)過程的特點(diǎn)1，藥物按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)。2，清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。3,AUC與所給劑量不成正比。屬非線性動力學(xué)原因：代謝酶，轉(zhuǎn)運(yùn)載體，蛋白結(jié)合等飽和過程零級動力學(xué)過程的代表藥物酒精，阿斯匹林，苯妥英鈉等tt（三）米式（Michaelis-menten）動力學(xué)過程特點(diǎn)：混合型動力學(xué)過程（1級+