ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則課件

ICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

GuidelineforElementalImpurities1精選可編輯pptICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

Guidelinefor內(nèi)容1背景介紹2適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)4元素分級(jí)5元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制2精選可編輯ppt內(nèi)1背景介紹2適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)4元素分級(jí)5元素1.背景介紹3精選可編輯ppt1.背景介紹3精選可編輯ppt1.背景介紹ICH指導(dǎo)委員會(huì)于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對(duì)于藥品中的金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量限制提供全球性的政策。ICHQ3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B主要針對(duì)有機(jī)雜質(zhì)Q3C主要針對(duì)殘留溶劑。Q3D對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：GuidelineforMetalImpurities”修訂為“Q3D：GuidelineforElementalImpurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step2b。4精選可編輯ppt1.背景介紹ICH指導(dǎo)委員會(huì)于2009年10月1.背景介紹藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測(cè)到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。5精選可編輯ppt1.背景介紹藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在1.背景介紹Q3D主要由三部分構(gòu)成：潛在元素雜質(zhì)的毒性評(píng)估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。該指導(dǎo)原則并非通過申請(qǐng)者對(duì)藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立PDE來(lái)保障患者，包括兒童的公眾健康。

在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時(shí)的雜質(zhì)水平會(huì)對(duì)藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對(duì)藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。6精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D主要由三部分構(gòu)成：6精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會(huì)適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會(huì)變化。本指導(dǎo)原則會(huì)隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。來(lái)自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考7精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分2.適用范圍8精選可編輯ppt2.適用范圍8精選可編輯ppt2.適用范圍適用Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。主要包括：

蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。9精選可編輯ppt2.適用范圍適用9精選可編輯ppt2.適用范圍不適用Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動(dòng)物或植物來(lái)源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。10精選可編輯ppt2.適用范圍不適用10精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)11精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)11精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評(píng)價(jià)原則Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來(lái)源包括：科學(xué)期刊、政府研究報(bào)告、適用于藥品的國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究評(píng)估報(bào)告等。通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來(lái)建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（

PermittedDailyExposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix1。12精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？

1.氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中2.有參考價(jià)值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)3.直接相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)研究4.給藥途徑5.相關(guān)端點(diǎn)和名稱的選擇（如：國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)分類、動(dòng)物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）13精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？

6.以長(zhǎng)期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于個(gè)體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評(píng)價(jià)手段7.注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進(jìn)行安全評(píng)估時(shí)，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)8.吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評(píng)價(jià)雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對(duì)吸入性制劑及其衍生制劑進(jìn)行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究14精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）元素級(jí)別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDEμg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.415精選可編輯pptTableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDE,μg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406416精選可編輯pptTableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)說(shuō)明：鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無(wú)充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，無(wú)法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。

17精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)說(shuō)明：17精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對(duì)比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。通常情況下：

生物利用度×校正因子＜1%0.01＜50%0.150%~90%0.5＞90%1.018精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.2其他給藥途徑Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對(duì)于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來(lái)建立相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的PDE概念，以對(duì)其他給藥途徑的藥物制劑進(jìn)行正確的評(píng)價(jià)，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。19精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.2其他給藥途徑19精選可編輯3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種：低于每日劑量短期暴露（30天以內(nèi)）特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）20精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.4注射用藥品注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。21精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.4注射用藥品21精選可編輯p4.元素分級(jí)22精選可編輯ppt4.元素分級(jí)22精選可編輯ppt4.元素分級(jí)為使在安全性評(píng)價(jià)過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進(jìn)行了分類。級(jí)別Class1Class22A2BClass3Class4元素分級(jí)表23精選可編輯ppt4.元素分級(jí)為使在安全性評(píng)價(jià)過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將4.元素分級(jí)Class1依據(jù)：具有明顯的毒性元素：As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛）說(shuō)明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會(huì)以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考察其所有可能的來(lái)源24精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class124精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2該類雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會(huì)出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會(huì)產(chǎn)生重大危險(xiǎn)。將該類元素進(jìn)一步分級(jí)為Class2A和Class2B，以確定何時(shí)有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)？何時(shí)該類雜質(zhì)的作用可忽略不計(jì)？25精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class225精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2A依據(jù)：具有較高的自然豐度元素：V（釩）、Mo（鉬）、Se（硒）、Co（鈷）說(shuō)明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對(duì)所有潛在來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行評(píng)價(jià)26精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2A26精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2B依據(jù)：刻意添加元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕）說(shuō)明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時(shí)才需要評(píng)價(jià)其潛在來(lái)源27精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2B27精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class3依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察元素：Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳）說(shuō)明：對(duì)于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無(wú)需進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。對(duì)于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)28精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class328精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class4依據(jù)：已評(píng)價(jià)，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)元素：Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢）說(shuō)明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進(jìn)行處理29精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class429精選可編輯ppt4.元素分級(jí)分級(jí)元素雜質(zhì)是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Class1As、Pb、Cd、Hg是Class2AV、Mo、Se、Co是Class2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru僅刻意添加時(shí)Class3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni視給藥途徑而定Class4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、

Mn、Mg、W、Al否Table4.1元素分級(jí)匯總30精選可編輯ppt4.元素分級(jí)分級(jí)元素雜質(zhì)是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Class1As5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制31精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制31精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.1總則元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過程可分為四步：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。在很多情況下以上四步是同時(shí)進(jìn)行的。如分析和評(píng)價(jià)步驟可能是迭代步驟，初步調(diào)整并控制元素。評(píng)價(jià)的結(jié)果可能發(fā)展成為最終的方法以保證潛在元素雜質(zhì)在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。32精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.1總則32精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制鑒別（

Identify）：

鑒別已知的元素雜質(zhì)，并找出其引入藥品的潛在源頭。分析（

Analyze）：

確定特定元素雜質(zhì)存在藥物中的可能性。評(píng)價(jià)（

Evaluate）：

以PDE標(biāo)準(zhǔn)比較實(shí)際測(cè)得值與預(yù)測(cè)值差距?？刂疲?/p>

Control）：

建立并實(shí)施控制手段限定藥品中的元素雜質(zhì)。33精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制鑒別（Identify）：335.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.2元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源考慮藥物的生產(chǎn)過程，元素雜質(zhì)的主要來(lái)源可分為以下幾大類：⑴殘余元素雜質(zhì)。主要來(lái)源于刻意加入?yún)⑴c生產(chǎn)反應(yīng)或在原料藥、試劑、起始原料或輔料生產(chǎn)處理過程中引入的元素殘留（如：金屬催化劑）。⑵原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)。⑶通過生產(chǎn)設(shè)備引入的已知的或可能存在的元素雜質(zhì)⑷通過藥物容器密封系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)34精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.2元素雜質(zhì)的潛在來(lái)源34精選5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制藥品中元素雜質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備①原料藥制藥用水②容器密閉系統(tǒng)輔料①生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過對(duì)生產(chǎn)過程的正確理解、對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、儀器設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP的良好執(zhí)行來(lái)降低；②制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，可通過嚴(yán)格遵守藥典（如：EP、JP及USP）對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求來(lái)降低。35精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制藥品中元素雜質(zhì)生產(chǎn)設(shè)備①原料藥制藥5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3潛在元素雜質(zhì)的鑒別5.3.1Class1元素雜質(zhì)基于元素的內(nèi)在毒性，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)包含Class1中所有元素雜質(zhì)。對(duì)該類雜質(zhì)元素的任何可能的潛在來(lái)源應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以明確其轉(zhuǎn)移引入藥品的可能性。36精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3潛在元素雜質(zhì)的鑒別36精選5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.2參與反應(yīng)的催化劑或試劑引入的元素雜質(zhì)該類元素雜質(zhì)的鑒別方法是已知的，控制技術(shù)容易掌握和實(shí)施。該部分元素雜質(zhì)主要包括Class2和Class3兩類元素。在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，任何添加的元素（包括Class1、Class2、Class3）均需要考慮在內(nèi)。37精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.2參與反應(yīng)的催化劑或試劑5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.3自然豐度較高的元素雜質(zhì)和/或輔料或試劑中存在的雜質(zhì)用于制備藥物制劑的原料藥、試劑、起始原料或輔料中已知的或可能存在的元素雜質(zhì)，在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)需要考慮。這些元素雜質(zhì)主要與礦物原料和輔料有關(guān)，且存在是可變的，尤其礦物輔料中元素雜質(zhì)的變化，會(huì)使安全性評(píng)價(jià)變得復(fù)雜。當(dāng)對(duì)藥品進(jìn)行元素雜質(zhì)存在可能性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮其存在的可變性。其中最顯著是Class1和Class2A的元素雜質(zhì)。注射給藥和吸入給藥的制劑，主要對(duì)Class1全部和Class3中大部分元素進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。38精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.3自然豐度較高的元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.4生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)該部分雜質(zhì)產(chǎn)生的作用是有限的，且在安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)考慮的元素雜質(zhì)的數(shù)目相對(duì)較小，并且與所使用的設(shè)備關(guān)系密切。生產(chǎn)工藝知識(shí)的充分應(yīng)用、生產(chǎn)設(shè)備的適當(dāng)選擇、設(shè)備的有效驗(yàn)證及GMP標(biāo)準(zhǔn)良好的執(zhí)行，可極大降低生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的影響。對(duì)于特定的元素雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)所使用的生產(chǎn)設(shè)備及其組件的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。該種來(lái)源的元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)適用于多種以相似生產(chǎn)流程制備的藥品。39精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.4生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)容器密閉系統(tǒng)引入雜質(zhì)的鑒別，應(yīng)基于對(duì)特定藥品與其包裝相互作用的科學(xué)理解。生產(chǎn)原料評(píng)價(jià)表明其容器密閉系統(tǒng)不含有元素雜質(zhì)時(shí)，則不需要進(jìn)行額外的安全性評(píng)價(jià)。通常認(rèn)為，元素雜質(zhì)從其容器密閉系統(tǒng)中浸出并被引入固體制劑的可能性極低，因此對(duì)固體制劑而言，也不要求進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。對(duì)于液體制劑和半固體制劑，通過該種方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高，尤其在藥品的貯藏過程中。因此，應(yīng)對(duì)藥品的實(shí)際包裝或最終包裝進(jìn)行有效驗(yàn)證以最大限度降低雜質(zhì)引入的幾率。40精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)液體、半固體制劑需要考慮的因素，包括，但不限于以下幾種：1.親水性/疏水性7.終端滅菌2.離子含量8.包裝過程3.pH9.部件消毒4.溫度（冷鏈與常溫處理?xiàng)l件）10.移動(dòng)電位5.接觸面積11.儲(chǔ)存期限6.容器/部件的組成12.處方中的金屬螯合試劑（如EDTA）41精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.3.5容器密閉系統(tǒng)浸出的元素5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Table5.1不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的元素雜質(zhì)元素分級(jí)刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥As1yesyesyesyesCd1yesyesyesyesHg1yesyesyesyesPb1yesyesyesyesCo2AyesyesyesyesMo2AyesyesyesyesSe2AyesyesyesyesV2AyesyesyesyesAg2ByesnononoAu2ByesnononoIr2ByesnononoOs2Byesnonono42精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Table5.1不同給藥途徑5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Table5.1不同給藥途徑安全性評(píng)價(jià)建議考慮的元素雜質(zhì)（續(xù)）元素分級(jí)刻意添加（所有給藥途徑）非刻意添加口服給藥注射給藥吸入性給藥Pd2ByesnononoPt2ByesnononoRh2ByesnononoRu2ByesnononoTl2ByesnononoBa3yesnonoyesCr3yesnonoyesCu3yesnoyesyesLi3yesnoyesyesNi3yesnoyesyesSb3yesnoyesyesSn3yesnoyesyes43精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Table5.1不同給藥途徑5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.4元素雜質(zhì)的分析與評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的鑒別存在以下幾種可能結(jié)果：對(duì)生產(chǎn)過程和藥品的評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)任何潛在元素雜質(zhì)；或該過程可識(shí)別列表中的一種或多種潛在元素雜質(zhì)。元素雜質(zhì)的出現(xiàn)可能有一個(gè)或多個(gè)來(lái)源。此外，基于一些元素極低的發(fā)生率和超過PDE標(biāo)準(zhǔn)較低的可能性而排除對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的考慮。此外，還需要相關(guān)元素雜質(zhì)的含量數(shù)據(jù)以保證準(zhǔn)確的完成評(píng)價(jià)。44精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.4元素雜質(zhì)的分析與評(píng)價(jià)44精5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來(lái)源，包括，但不限于以下幾種：⑴已有數(shù)據(jù)⑵期刊文獻(xiàn)⑶相似生產(chǎn)過程產(chǎn)生的數(shù)據(jù)⑷供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)⑸藥品成分分析⑹藥品分析45精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制相關(guān)元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)來(lái)源，包括，但不限5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料、試劑、容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備等信息為潛在元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)提供了便利。由于藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立，有必要將元素雜質(zhì)的預(yù)測(cè)值或其已知水平與所建立的PDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以確定適當(dāng)?shù)姆椒刂扑幤分械脑仉s質(zhì)。該種比較可通過幾種不同的方式進(jìn)行，應(yīng)結(jié)合自身情況來(lái)選擇更適合的方式。46精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制供應(yīng)商提供的原料藥、輔料、起始原料5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.5PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換PDE以(μg/day)單位計(jì)算，每種元素的每日最大允許暴露量包含在藥品每日最大攝入量中。由于PDE僅反映總的暴露量，因此，將PDE轉(zhuǎn)換成具體濃度對(duì)評(píng)價(jià)藥品中元素雜質(zhì)非常有益。建立元素雜質(zhì)濃度的方法的選擇，以保證藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。只要保證藥品中元素雜質(zhì)的濃度結(jié)果符合PDE標(biāo)準(zhǔn)，則可選擇其中任何一種方法實(shí)現(xiàn)濃度轉(zhuǎn)換。在具體方法的選擇上，必須基于對(duì)藥品日攝入量的充分認(rèn)識(shí)和理解。原則上，必須符合PDE標(biāo)準(zhǔn)。47精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.5PDE與濃度限度的轉(zhuǎn)換475.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于：⑴作為安全性評(píng)價(jià)的工具，用于實(shí)測(cè)值或預(yù)測(cè)值與PDE標(biāo)準(zhǔn)比較；⑵與供應(yīng)商協(xié)商，建立原輔料上游控制以保證生產(chǎn)的藥品符合PDE標(biāo)準(zhǔn)；⑶進(jìn)行元素雜質(zhì)過程控制時(shí)建立濃度標(biāo)準(zhǔn)；⑷在監(jiān)管意見書中傳達(dá)元素雜質(zhì)控制的信息。48精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制轉(zhuǎn)換后的允許濃度限度值可用于：485.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制元素雜質(zhì)的來(lái)源有多種。在計(jì)算單一元素雜質(zhì)允許最大濃度，應(yīng)用下述任何一種選項(xiàng)時(shí)，均應(yīng)注意：容器密閉系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性應(yīng)優(yōu)先考慮，以此計(jì)算元素雜質(zhì)殘留在藥品中的最大允許濃度。如在安全性評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備對(duì)元素雜質(zhì)的引入無(wú)影響，則無(wú)需考慮。若容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備存在引入元素雜質(zhì)的可能性，則應(yīng)首先從相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)中扣除容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的每日攝入量的估算值，再計(jì)算輔料和原料藥中的允許濃度。49精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制元素雜質(zhì)的來(lái)源有多種。在計(jì)算單一元5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制濃度轉(zhuǎn)換方式，包括：Option1：

每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度Option2a：

規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2b：

規(guī)定每日攝入量，具有非共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option3：成品分析50精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制濃度轉(zhuǎn)換方式，包括：50精選可編輯5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option1：每日攝入量10g以內(nèi)，元素雜質(zhì)具有共同的允許濃度限度Option1并非暗示所有元素均以相同的濃度存在于藥品中，而是提供一種簡(jiǎn)單的計(jì)算方法。Option1假設(shè)該種藥品的日攝入量為10g，且目標(biāo)元素雜質(zhì)存在于藥品的各組分中。使用Equation(1)計(jì)算每日攝入量為10g的藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。對(duì)于每一種目標(biāo)元素，該方法允許確定一個(gè)固定的共同的最大濃度，以（μg/g）計(jì)算。51精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option1：每日攝入量10g5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(1)若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option1，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。52精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(1)若藥品各組5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOption1：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量53精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOptio5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制制劑最大日攝入量未超過10g，可參考TableA.2.2中相應(yīng)元素的濃度參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算（假設(shè)：各組分相同元素雜質(zhì)允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。涉及元素雜質(zhì)：原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評(píng)價(jià)考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。54精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制制劑最大日攝入量未超過10g，可參5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)允許濃度參考值元素級(jí)別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gAs11.51.50.29Cd10.500.600.34Hg14.00.400.12Pb10.500.500.50Co2A5.00.500.29Mo2A18180.76Se2A178.514V2A121.20.12Ag2B173.50.69Au2B13130.13Ir2B1001.00.14Os2B1001.00.1455精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.2Opti5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.2Option1元素雜質(zhì)允許濃度參考值（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B101.00.10Pt2B1001.00.14Rh2B1001.00.14Ru2B1001.00.14Tl2B0.800.806.9Ba3130013034Cr311001100.29Cu3130131.3Li378392.5Ni3606.00.60Sb3120602.2Sn3640646.456精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.2Opti5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制因?yàn)橹苿┳畲笕諗z入量未超過10g，可參考TableA.4.2中的濃度標(biāo)準(zhǔn)（假設(shè)：各組分相同元素允許濃度一致，且每日攝入量為10g）。每種元素雜質(zhì)的每日最大攝入量并非單個(gè)列的總和。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥0.51.50.54101260微晶纖維素0.51.50.54101260乳糖0.51.50.54101260磷酸鈣0.51.50.54101260交聯(lián)聚維酮0.51.50.54101260硬脂酸鎂0.51.50.54101260羥丙甲纖維素0.51.50.54101260二氧化鈦0.51.50.54101260氧化鐵0.51.50.54101260最大日攝入量

μg1.253.751.25102530150PDE,μg/day5.0155.040100120600最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度×藥品實(shí)際最大每日攝入量最大日攝入量=目標(biāo)元素雜質(zhì)允許濃度×10gTableA.4.257精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制因?yàn)橹苿┳畲笕諗z入量未超過10g，5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option2a：規(guī)定每日攝入量，具有共同允許濃度限量藥品組分的藥品Option2a與Option1相似。不同：藥品每日攝入量不為10g。使用Equation(1)和實(shí)際藥品的每日攝入量計(jì)算藥品中目標(biāo)元素雜質(zhì)的濃度，該計(jì)算結(jié)果表示藥品每種組份中所含的目標(biāo)元素雜質(zhì)的共同允許濃度。可根據(jù)藥物制劑實(shí)際每日攝入量來(lái)為各組分相同的目標(biāo)元素確定一個(gè)固定的相同的最大濃度。58精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option2a：規(guī)定每日攝入量5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(1)若藥品各組分中所有目標(biāo)元素的濃度均符合Option2a，那么該藥品中的各組分可以任意比例使用。59精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(1)若藥品各組5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOption2a：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量60精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOptio5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值元素級(jí)別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.461精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1Opti5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1Option2a元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406462精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1Opti5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制制劑實(shí)際最大日攝入量2.5g（各組分相同元素最大允許濃度限度一致）。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥262164048240微晶纖維素262164048240乳糖262164048240磷酸鈣262164048240交聯(lián)聚維酮262164048240硬脂酸鎂262164048240羥丙甲纖維素262164048240二氧化鈦262164048240氧化鐵262164048240最大日攝入量

μg5.0155.040100120600PDE,μg/day5.0155.040100120600目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度×藥品實(shí)際最大每日攝入量（2.5g）TableA.4.363精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制制劑實(shí)際最大日攝入量2.5g（各組5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option2b：規(guī)定每日攝入量，藥品組分中元素雜質(zhì)具有不同的允許濃度限量的藥品Option2b需要額外信息輔助以確定具體元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥物組分中的可能性。應(yīng)根據(jù)藥物組分中元素雜質(zhì)的分布規(guī)律建立允許濃度限度。對(duì)于已知的可能出現(xiàn)在藥物組分中的每種元素雜質(zhì)在成品中的總量，可通過以最大允許濃度的藥品組分用量之和進(jìn)行計(jì)算。藥品中元素雜質(zhì)總量，以Equation(2)計(jì)算，結(jié)果不應(yīng)超過TableA.2.1.中PDE標(biāo)準(zhǔn)參考值。若安全性評(píng)價(jià)已確定某一具體元素非潛在元素雜質(zhì)，則相關(guān)藥品組分無(wú)需建立定量結(jié)果。64精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option2b：規(guī)定每日攝入量5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(2)N：藥品中含有的組分?jǐn)?shù)量k：藥品中第k種組分Ck：第k種藥品組分中元素雜質(zhì)的濃度（μg/g）Mk：藥品最大日攝入量時(shí)第k種藥品組分質(zhì)量（g）65精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Equation(2)N：藥品中5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值元素級(jí)別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.466精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406467精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOption2b：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量68精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOptio5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制選擇Option2b，則需要綜合考慮藥品成分及其他信息考察藥品組分中每種元素雜質(zhì)的含量。因此，通過評(píng)價(jià)驗(yàn)證得到以下數(shù)據(jù)：實(shí)測(cè)濃度(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND0.5NDND20ND50微晶纖維素0.10.10.10.1*NDND乳糖0.10.10.10.1*NDND磷酸鈣1111*105交聯(lián)聚維酮0.10.10.10.1*NDND硬脂酸鎂0.50.50.50.5*ND0.5羥丙甲纖維素0.10.10.10.1*NDND二氧化鈦20111*1ND氧化鐵10101010*200050TableA.4.4藥品組分中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)濃度ND：檢測(cè)限以下*：安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示元素Pd為非潛在元素雜質(zhì)，無(wú)定量結(jié)果69精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制選擇Option2b，則需要綜合5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相應(yīng)的藥品組分實(shí)際用量，即可求算出藥品中每種元素雜質(zhì)的最大日攝入量。最大允許濃度

(μg/g)組分PbAsCdHgPdVNi原料藥ND5NDND500ND2000微晶纖維素0.55110*NDND乳糖0.55110*NDND磷酸鈣55540*125475交聯(lián)聚維酮0.55110*NDND硬脂酸鎂5105100*ND50羥丙甲纖維素2.55110*NDND二氧化鈦40201025*50ND氧化鐵2010050200*50002000最大日攝入量

μg4.314.54.839.9100120598PDE,μg/day5.0155.040100120600TableA.4.5藥品組分中元素雜質(zhì)的最大允許濃度最大日攝入量（μg）=目標(biāo)元素雜質(zhì)最大允許濃度（μg/g）×藥品組分實(shí)際最大每日攝入量（g）結(jié)果之和PDE≥最大日攝入量70精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制根據(jù)每種元素雜質(zhì)的最大允許濃度和相5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option3：成品分析藥物成品中元素雜質(zhì)的濃度需要進(jìn)行測(cè)定。最大允許濃度計(jì)算方法：①Equation(1)②藥品最大每日劑量71精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制Option3：成品分析71精選5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOption3：固體口服制劑，每日最大攝入量2.5g，包含9種組分（1種原料藥，8種輔料）。制劑組分每日攝入量（g）原料藥0.200微晶纖維素1.100乳糖0.450磷酸鈣0.350交聯(lián)聚維酮0.265硬脂酸鎂0.035羥丙甲纖維素0.060二氧化鈦0.025氧化鐵0.015成品2.500TableA.4.1藥品組分最大日攝入量72精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制ExampleforOptio5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值元素級(jí)別口服制劑

μg/day注射制劑

μg/day吸入性制劑

μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.473精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)允許每日暴露量（PDE）參考值（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

μg/g注射制劑

μg/g吸入性制劑

μg/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn364006406474精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制TableA.2.1元素雜質(zhì)5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5g，則Equation(1)為：TableA.4.6藥物成品元素雜質(zhì)濃度的計(jì)算最大允許濃度(μg/g)每日攝入量(g)PbAsCdHgPdVNi藥物成品2.5262164040800元素雜質(zhì)最大日攝入量(μg)51554010012060075精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制固體口服制劑成品每日最大攝入量2.5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.6評(píng)價(jià)總結(jié)★

前述過程的目的：關(guān)注那些需要額外控制的元素，確認(rèn)具體藥物中特殊元素雜質(zhì)?！镄枰P(guān)注的因素：⑴進(jìn)一步處理過程中元素雜質(zhì)的去除效率⑵元素的自然豐度（對(duì)于非刻意加入的元素種類尤其重要）⑶對(duì)特殊污染源引入的元素雜質(zhì)濃度的已有知識(shí)76精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.6評(píng)價(jià)總結(jié)76精選可編輯pp5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★

藥品組分的百分比：輔料或原料中刻意添加的或已知的潛在元素，在分析過程中應(yīng)考慮藥品組分使用的百分比，以評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)濃度水平。★使用工具和生產(chǎn)設(shè)備：

一般情況下，生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)的影響可通過實(shí)施適當(dāng)?shù)腉MP解決。但已確認(rèn)的元素雜質(zhì)影響作用明顯，則應(yīng)作為安全性評(píng)價(jià)的一部分進(jìn)行處理。77精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★藥品組分的百分比：77精選可編5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★元素雜質(zhì)的控制閾值：

規(guī)定元素雜質(zhì)水平為相應(yīng)藥品PDE標(biāo)準(zhǔn)的30%時(shí)，即控制閾值（Controlthreshold）。

控制閾值主要用于確認(rèn)元素雜質(zhì)水平評(píng)價(jià)過程中是否需要采用附加控制手段。

當(dāng)藥品中各種來(lái)源的元素雜質(zhì)總水平一致，均小于控制閾值，則在適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)評(píng)價(jià)下，無(wú)需進(jìn)行附加控制。

若所有數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)不能說(shuō)明元素雜質(zhì)水平低于控制閾值，則需要考慮：⑴分析方法的可變性⑵特殊污染源元素雜質(zhì)水平的可變性⑶藥品中元素雜質(zhì)水平的可變性78精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★元素雜質(zhì)的控制閾值：78精選可5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.7元素雜質(zhì)的控制★

目的：

元素雜質(zhì)的控制，旨在減少元素雜質(zhì)在藥品中的存在或在可接受的濃度范圍，以方便評(píng)價(jià)。

當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果確認(rèn)元素雜質(zhì)水平低于控制閾值，則無(wú)需進(jìn)行附加控制。但需要進(jìn)行周期檢定試驗(yàn)，以保證元素雜質(zhì)水平的可接受性。79精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.7元素雜質(zhì)的控制79精選可編5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★

當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過控制閾值：則需要采用適當(dāng)?shù)母郊涌刂剖侄危员ＷC元素雜質(zhì)水平在PDE標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。主要包括：⑴生產(chǎn)過程中，通過特異性或非特異性純化步驟使元素雜質(zhì)減少⑵物料上游控制的實(shí)施，旨在限制藥品中元素雜質(zhì)的濃度⑶物料（如：合成中間體和原料）或輔料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的建立，以限制其中元素雜質(zhì)引入帶來(lái)的影響⑷原料藥規(guī)格限度的建立⑸藥品規(guī)格限度的建立⑹藥品生產(chǎn)過程中使用的物料符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的程度⑺適當(dāng)?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)的選擇80精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制★當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過控制閾值：85.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.8周期檢定測(cè)試在需要進(jìn)行測(cè)試的情況下，建議將其納入規(guī)范以提供合適的元素雜質(zhì)控制方法。每批產(chǎn)品放行前的常規(guī)檢測(cè)在一定情況下可申請(qǐng)周期檢定測(cè)試代替。周期檢定測(cè)試有助于提供定期確認(rèn)，證明在整個(gè)藥品有效期內(nèi)元素雜質(zhì)的控制是一致的。周期檢定測(cè)試的應(yīng)用應(yīng)適用于處理過程或控制狀態(tài)下的物料，如：符合相應(yīng)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，符合已確認(rèn)的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、操作控制方案等。若經(jīng)測(cè)試，元素雜質(zhì)水平超過PDE標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)調(diào)查產(chǎn)生的原因，重新評(píng)估控制方法，以確定是否需要實(shí)施附加控制。在周期檢定測(cè)試期間出現(xiàn)的問題應(yīng)遵循流程向相應(yīng)的監(jiān)管部門報(bào)告。81精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.8周期檢定測(cè)試81精選可編輯Question&Answer82精選可編輯pptQuestion&Answer82精選可編輯pptQuestion&AnswerQuestion1：Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則適用范圍？Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。主要包括：

蛋白質(zhì)和多肽及其衍生物和組分產(chǎn)品。此外，合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑83精選可編輯pptQuestion&AnswerQuestion1：Q3Question&AnswerQuestion2：Q3D元素分為幾級(jí)？主要依據(jù)？分級(jí)元素雜質(zhì)依據(jù)Class1As、Pb、Cd、Hg明顯的毒性Class2AV、Mo、Se、Co毒性與給藥途徑有關(guān)Class2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、RuClass3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni口服毒性低，其他給藥途徑需考察Class4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、

Mn、Mg、W、Al低毒性84精選可編輯pptQuestion&AnswerQuestion2：Q3Question&AnswerQuestion3：Q3D元素雜質(zhì)評(píng)價(jià)分哪幾個(gè)過程？元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過程可分為：

鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。85精選可編輯pptQuestion&AnswerQuestion3：Q3Thankyou86精選可編輯pptThankyou86精選可編輯pptICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

GuidelineforElementalImpurities87精選可編輯pptICHQ3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則

Guidelinefor內(nèi)容1背景介紹2適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)4元素分級(jí)5元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制88精選可編輯ppt內(nèi)1背景介紹2適用范圍3元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)4元素分級(jí)5元素1.背景介紹89精選可編輯ppt1.背景介紹3精選可編輯ppt1.背景介紹ICH指導(dǎo)委員會(huì)于2009年10月批準(zhǔn)了Q3D：金屬雜質(zhì)課題。這一新指導(dǎo)原則建議對(duì)于藥品中的金屬雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量限制提供全球性的政策。ICHQ3A指導(dǎo)原則將雜質(zhì)分為有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B主要針對(duì)有機(jī)雜質(zhì)Q3C主要針對(duì)殘留溶劑。Q3D對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)中的金屬提出分類要求。經(jīng)過專家工作組的若干次討論，將題目“Q3D：GuidelineforMetalImpurities”修訂為“Q3D：GuidelineforElementalImpurities”，并形成了指導(dǎo)原則的初稿。截止2013年7月，現(xiàn)行版本為Step2b。90精選可編輯ppt1.背景介紹ICH指導(dǎo)委員會(huì)于2009年10月1.背景介紹藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在合成中有意添加，或可能作為污染物存在（例如，通過與生產(chǎn)設(shè)備的相互作用，或通過藥品的組分存在），因此可在藥品中被檢測(cè)到。由于元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處，所以藥品中元素雜質(zhì)含量應(yīng)該被控制在可接受的限度。91精選可編輯ppt1.背景介紹藥品中的元素雜質(zhì)可能有多個(gè)來(lái)源：可以在1.背景介紹Q3D主要由三部分構(gòu)成：潛在元素雜質(zhì)的毒性評(píng)估，毒性元素允許日暴露量（PDE）的建立，及控制藥品中元素雜質(zhì)水平手段的發(fā)展。該指導(dǎo)原則并非通過申請(qǐng)者對(duì)藥品的處理能力使藥品中雜質(zhì)達(dá)到或低于PDE水平的一種限制。而是通過建立PDE來(lái)保障患者，包括兒童的公眾健康。

在某些情況下，較低水平雜質(zhì)的存在是必要的，尤其低于毒性閾值時(shí)的雜質(zhì)水平會(huì)對(duì)藥物的性質(zhì)產(chǎn)生重要影響（如雜質(zhì)的存在有可能對(duì)藥物成分產(chǎn)生催化降解作用）。92精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D主要由三部分構(gòu)成：6精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。Q3D給定的安全數(shù)據(jù)會(huì)適當(dāng)更新。當(dāng)新的安全數(shù)據(jù)一經(jīng)確認(rèn)，雜質(zhì)允許日暴露量（PDE）有可能會(huì)變化。本指導(dǎo)原則會(huì)隨著新的安全數(shù)據(jù)的使用而更新，包括不同的元素雜質(zhì)、或不同的給藥途徑等。來(lái)自各方的安全數(shù)據(jù)均將考慮在內(nèi)，作為Q3D安全性數(shù)據(jù)的參考93精選可編輯ppt1.背景介紹Q3D限制元素雜質(zhì)的處理過程主要包括：鑒別、分2.適用范圍94精選可編輯ppt2.適用范圍8精選可編輯ppt2.適用范圍適用Q3D適用于新的成品藥物制劑和采用已有原料藥的新藥制劑。主要包括：

蛋白質(zhì)和多肽（從重組或非重組細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生），及其衍生物和組分產(chǎn)品（例如，共軛物等）包含在該指導(dǎo)原則的范圍。此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的藥物制劑也在這一指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。95精選可編輯ppt2.適用范圍適用9精選可編輯ppt2.適用范圍不適用Q3D不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細(xì)胞代謝物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動(dòng)物或植物來(lái)源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析液或含有以治療為目的元素的藥品。此外，也不適用于臨床研究期間的藥物制劑。96精選可編輯ppt2.適用范圍不適用10精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)97精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)11精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑制劑的雜質(zhì)元素安全性評(píng)價(jià)原則Q3D中元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)主要通過匯總公開的數(shù)據(jù)而得，公開數(shù)據(jù)主要來(lái)源包括：科學(xué)期刊、政府研究報(bào)告、適用于藥品的國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研究評(píng)估報(bào)告等。通過以上途徑獲得的數(shù)據(jù)來(lái)建立口服、腸外及吸入性給藥途徑的藥物制劑日允許暴露量（

PermittedDailyExposure，PDE）標(biāo)準(zhǔn)并給予指導(dǎo)。元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)的建立方法見Appendix1。98精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.1口服、腸外及吸入性給藥途徑3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？

1.氧化狀態(tài)的元素可能出現(xiàn)在藥物制劑中2.有參考價(jià)值的人體暴露量及其安全性數(shù)據(jù)3.直接相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)研究4.給藥途徑5.相關(guān)端點(diǎn)和名稱的選擇（如：國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)分類、動(dòng)物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）99精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪些因素？

6.以長(zhǎng)期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)為依據(jù)建立PDE。在某種情況下，短期動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于個(gè)體元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)建立最直接評(píng)價(jià)手段7.注射或吸入性給藥數(shù)據(jù)缺失或/和數(shù)據(jù)可用，但不足以進(jìn)行安全評(píng)估時(shí)，則采用缺省因子以口服給藥PDE標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)建立以上兩種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)8.吸入性藥物制劑中，可溶性鹽較懸浮微粒更適合評(píng)價(jià)雜質(zhì)元素的毒性。因此，吸入制劑采用可溶性鹽對(duì)吸入性制劑及其衍生制劑進(jìn)行PDE標(biāo)準(zhǔn)研究100精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)建立需要考慮哪TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）元素級(jí)別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDEμg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4101精選可編輯pptTableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量TableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）（續(xù)）元素級(jí)別口服制劑

PDE

μg/day注射劑

PDE,μg/day吸入性制劑

PDE,μg/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064102精選可編輯pptTableA.2.1.元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)（每日允許暴露量）3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)說(shuō)明：鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無(wú)充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，無(wú)法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于其性質(zhì)與鉑（Pt）極其相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。

103精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)說(shuō)明：17精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的存在于食物、水、空氣及職業(yè)環(huán)境中，相對(duì)比較復(fù)雜。因此，元素雜質(zhì)的PDE標(biāo)準(zhǔn)也未必一成不變。在某些特殊情況下，需要借助校正因子等手段建立PDE標(biāo)準(zhǔn)。通常情況下：

生物利用度×校正因子＜1%0.01＜50%0.150%~90%0.5＞90%1.0104精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)由于表中涉及到的元素雜質(zhì)不同程度的3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.2其他給藥途徑Q3D中元素雜質(zhì)PDE標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)口服、注射及吸入性給藥途徑的藥物制劑。而對(duì)于除此之外的其他給藥途徑的藥物制劑，很難獲得較為充分的研究數(shù)據(jù)來(lái)建立相應(yīng)的PDE標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)恰當(dāng)理解Q3D中的PDE概念，以對(duì)其他給藥途徑的藥物制劑進(jìn)行正確的評(píng)價(jià)，建立適當(dāng)?shù)腜DE標(biāo)準(zhǔn)。105精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.2其他給藥途徑19精選可編輯3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判在某些情況下，元素雜質(zhì)水平較PDE標(biāo)準(zhǔn)高是可以接受的。此種情況包括，但不限于以下幾種：低于每日劑量短期暴露（30天以內(nèi)）特殊適應(yīng)癥（如：威脅生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見疾病等）106精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.3元素雜質(zhì)水平高于PDE標(biāo)準(zhǔn)3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.4注射用藥品注射用藥物的PDE的應(yīng)用不需要考慮藥物體積。107精選可編輯ppt3.元素雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)3.4注射用藥品21精選可編輯p4.元素分級(jí)108精選可編輯ppt4.元素分級(jí)22精選可編輯ppt4.元素分級(jí)為使在安全性評(píng)價(jià)過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將Q3D中涉及的元素進(jìn)行了分類。級(jí)別Class1Class22A2BClass3Class4元素分級(jí)表109精選可編輯ppt4.元素分級(jí)為使在安全性評(píng)價(jià)過程中更容易做出準(zhǔn)確的判斷，將4.元素分級(jí)Class1依據(jù)：具有明顯的毒性元素：As（砷）、Cd（鎘）、Hg（汞）、Pb（鉛）說(shuō)明：由于具有明顯的毒性，因此，各種給藥途徑的藥物制劑均需考察。一般情況下在藥物生產(chǎn)中限制使用或不用，但會(huì)以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在原料中，且不易除掉。因此在進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考察其所有可能的來(lái)源110精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class124精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2該類雜質(zhì)毒性的大小與藥物制劑的給藥途徑有關(guān)。該分類中某些元素，很少以雜質(zhì)的形式出現(xiàn)在藥品輔料中，因此，除非該類元素是藥品生產(chǎn)過程中刻意添加的，否則在藥品中不會(huì)出現(xiàn)該類雜質(zhì)，也不會(huì)產(chǎn)生重大危險(xiǎn)。將該類元素進(jìn)一步分級(jí)為Class2A和Class2B，以確定何時(shí)有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)？何時(shí)該類雜質(zhì)的作用可忽略不計(jì)？111精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class225精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2A依據(jù)：具有較高的自然豐度元素：V（釩）、Mo（鉬）、Se（硒）、Co（鈷）說(shuō)明：由于這些元素具有較高的自然豐度，需要對(duì)所有潛在來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行評(píng)價(jià)112精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2A26精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2B依據(jù)：刻意添加元素：Au（金）、Tl（鉈）、Pd（鈀）、Pt（鉑）、Ir（銥）、Os（鋨）、Rh（銠）、Ag（銀）、Ru（釕）說(shuō)明：只有當(dāng)這些元素刻意添加到原料生產(chǎn)過程時(shí)才需要評(píng)價(jià)其潛在來(lái)源113精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class2B27精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class3依據(jù)：口服毒性低，其他給藥途徑需考察元素：Sb（銻）、Ba（鋇）、Li（鋰）、Cr（鉻）、Cu（銅）、Sn（錫）、Ni（鎳）說(shuō)明：對(duì)于口服給藥的制劑，除非該類元素作為原料的一部分而刻意加入，否則無(wú)需進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。對(duì)于吸入性制劑和注射劑等，任何可引入該類元素的可能性均需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)114精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class328精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class4依據(jù)：已評(píng)價(jià)，但由于低毒性或者區(qū)域性法規(guī)尚未建立PDE標(biāo)準(zhǔn)元素：Al（鋁）、B（硼）、Fe（鐵）、Zn（鋅）、K（鉀）、Ca（鈣）、Na（鈉）、Mn（錳）、Mg（鎂）、W（鎢）說(shuō)明：如藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則需要按著其他指導(dǎo)原則和地方性法規(guī)進(jìn)行處理115精選可編輯ppt4.元素分級(jí)Class429精選可編輯ppt4.元素分級(jí)分級(jí)元素雜質(zhì)是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Class1As、Pb、Cd、Hg是Class2AV、Mo、Se、Co是Class2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru僅刻意添加時(shí)Class3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni視給藥途徑而定Class4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、

Mn、Mg、W、Al否Table4.1元素分級(jí)匯總116精選可編輯ppt4.元素分級(jí)分級(jí)元素雜質(zhì)是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Class1As5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制117精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制31精選可編輯ppt5.元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)與控制5.1總則元素雜質(zhì)的評(píng)價(jià)過程可分為四步：鑒別、分析、評(píng)價(jià)及控制。在很多情況下以上