肺曲霉菌病診療幻燈片

肺曲霉菌病診療河北省呼吸疾病研究所河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院肺曲霉菌病發(fā)病率呈上升趨勢北京協(xié)和醫(yī)院2003年報道IFI發(fā)病率是90年代的3.6倍國內臨床研究：HSCT患者IFI發(fā)病率14%～25%1美國尸檢研究：異體HSCT患者IFI發(fā)生率31%，粒缺患者44%2ICUIFI占醫(yī)院獲得性感染的8％～15%3器官移植后IFI發(fā)病率約21%1.LiuZY,etal.ChinMedJ2003,83,(5):399-402.3.ChinJIntemMed,2007,46(11):960-966.2.Haematologica.2006Jul;91(7):986-9.肺曲霉菌病致病菌分布移植后發(fā)生IFI的患者中念珠菌和曲霉感染占80%血液科侵襲性曲霉感染者較多，發(fā)病率40%左右ICU約90%為念珠菌感染，其中白念占40%～60%非白念（光滑念、熱帶念、近平滑念、克柔念等）比例在逐漸增加血癥曲菌分類超過185種

約有20種可導致機會性感染A.fumigatus煙曲霉（70%）A.flavus黃曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰綠曲霉A.nidulans構巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

2、黃曲霉菌

在SDA培養(yǎng)基上菌落生長快，黃色，表面粉末狀。分生孢子頭頂囊球形或近球形，小梗雙層，第一層長，布滿頂囊表面，呈放射狀排列，黃色，頂端有鏈形孢子3、土曲霉菌在SDA培養(yǎng)基上菌落生長快，小，圓形，淡褐色或褐色。分生孢子頭的頂囊半球形，小梗雙層，第一層短，第二層長，呈放射狀排列，分布頂囊表面2/3，頂端有鏈形孢子

腫/瘤侵襲性肺部曲菌感染的困惑不同地區(qū)、不同醫(yī)療環(huán)境發(fā)病率相同嗎?沒有病理證據(jù)的下如何確診？非腫瘤患者肺曲菌感染臨床特點？抗曲菌經(jīng)驗治療（升階梯還是降階梯？）非腫瘤患者肺曲菌感染療程如何？肺曲霉菌感染的定位？首位？2011.9衛(wèi)生部專家培訓+++結合病原全程靶向possible-----—--probable-------—---proven-------confirm廣譜抗菌抗優(yōu)勢菌河北省306例非腫瘤患者侵襲性肺部真菌感染病原分布21.1%43.2%閻錫新、齊天杰，楊叢麗等，中華醫(yī)院感染雜志，2012，1）劉又寧報告肺曲霉菌感染影像學特點

河北省306例侵襲性肺部真菌影像學特點所入選各病例多有以下改變的2-3種，甚至達5種之多其中50例為曲霉菌感染曲霉菌形成空洞性病變70.4%，但只有4例患者形成了典型的“暈輪征”或“空氣半月征”；念珠菌有14.4%伴空洞，未見“暈輪征”。肺部曲菌病常見臨床類型腐生曲菌病(曲菌球)過敏性支氣管肺曲菌病肺侵襲性曲菌病(IPA)(acutetracheo-bronchitis,bronchiolitis(毛細支氣管炎),bronchopneumonia,obstructingbronchopulmonaryaspergillosis)血管侵襲性曲菌病2008IDSA指南引述依據(jù)之一Angioinvasiveaspergillosis42-42year-oldmanwithacutemyelogenousleukemia

髓性白血?。篽aloofground-glassattenuation暈輪征pulmonaryinfarctionvascularinvasionSaprophyticaspergillosis(aspergilloma)

腐生性曲菌病(曲霉腫)54-year-oldmanwitha54-year-oldmanwitha

historyoftuberculosis.(a)Lineartomogram(magnifiedview)showsmultiplefungusballswithinacavityintherightupperlobe.(b)Photographofthecorrespondinggrosssurgicalspecimendemonstratesmultipleirregularfungusballsvirtuallyfillingthepulmonarycavity.腐生性曲菌病(曲霉腫)aircrescentsign空氣新月征71-year-oldmanwithresidualtuberculosis.Chestcomputedtomographic(CT)scan(lungwindow)showslargecavitiesbilaterallyintheupperlobescontainingfungusballsofdifferentsizes.Allergicbronchopulmonaryaspergillosis7-14%激素依賴型哮喘為ABPA43-year-oldasthmaticman.(a,b)Thin-sectionCTscansshowmultipletubularareasofincreasedattenuation.(c)Photomicrographdemonstratemucousplugscomposedofmucin(d)PhotomicrographGrocotsilverstain)clearlyshowsmultiplefungalhyphae.菌絲ChronicNecrotizingAspergillosisSemi-invasiveaspergillosisina68-year-oldmanwithchronicbronchitisandrecurrentepisodesofmildhemoptysis.(a)Thin-sectionCTscan(lungwindow)showsbilateralroundedareasofconsolidationwithassociatedcavitationinbothupperlobes.(b)PhotographofanautopsyspecimenfromtheleftupperlobeshowsanirregularcavitarylesionwithregularmarginsandadarkbrownappearancecausedbynecroticmaterialandAspergillusinfection.Necrotizingbronchialaspergillosis

54-year-oldmanwhopresentedwithcoughandsputumproduction.(a)ChestCTscan(mediastinalwindow)obtainedatthelevelofthecarinashowsathickened,narrowedrightmainbronchuswithassociatedrightupperlobecollapse.(b)Bronchoscopicimageshowselevated,whitishmucosallesionsintherightmainbronchus(arrow).(c)High-powerphotomicrograph(originalmagnification,400;hematoxylineosinstain)ofabiopsyspecimenfromtherightupperloberevealsmassiveAspergillushyphaeinvadingthebronchialepithelium。Airway-invasiveAspergillosisInvasivebronchiolaraspergillosisinapatientwhohadundergonebonemarrowtransplantation.(a)Thin-sectionCTscan(lungwindow)showsperipheralbranchingstructuresassociatedwithfocalareasofconsolidationintherightlowerlobe.(b)Photographofthecorrespondingautopsyspecimenshowsmultipleyellowishacinarnodules.(c)High-powerphotomicrographofalungbiopsyspecimendemonstratescompletedestructionofthebronchiolarwallbyAspergillusinfection.支氣管壁被曲菌完全破壞制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬糞殼菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬凈米卡芬凈雷夫康唑阿尼芬凈藥物數(shù)量肺曲霉菌感染治療

----抗真菌藥物與治療指南AFVariableFavorableresponse%（n/N）Overall總體56.4Probableaspergillosis疑診56.3Provenaspergillosis確診56.7Combinationtherapy單藥56.3Monotherapy聯(lián)合56.5First-linetherapy一線治療60.0Salvagetherapy挽救治療55.6Neutropenicstatusatstartofcaspofungintherapy(ANC<500cells/uL)粒缺小于50052.5Activemalignancy腫瘤未緩解51.9AllogeneicHSCT異體移植56.5MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182明顯好于惡性腫瘤/血液病的有效率56%-60%根據(jù)MIC確定抗菌藥物效能

MIC=4.0μg/mL0.25

μg/mL0.5

μg/mL1.0

μg/mL2.0

μg/mL4.0

μg/mL8.0

μg/mL16

μg/mL每一試管中接種入一已知細菌抗菌素的濃度上升煙曲霉2010年中國研究者發(fā)表的一項研究檢測了常用抗真菌藥物（卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和兩性霉素B）對中國臨床常見曲霉菌的體外藥敏值。該研究顯示伏立康唑、伊曲康唑對煙曲霉、黃曲霉仍然有效；卡泊芬凈的MIC90值最低。伊曲康唑對黑曲霉niger耐藥，兩性霉素B對flavus.terrus耐藥◆◆◆伏立康唑明顯優(yōu)于兩性霉素BKobayashietal：JapaneseJournalofChemotherapy,54(4):308,2006光滑念珠菌（50）白色念珠菌（氟康唑敏感)（100）念珠菌屬

spp米卡芬凈兩性霉素

B氟康唑伊曲康唑伏立康唑

克柔念珠菌（50）光滑念珠菌（氟康唑耐藥t）（30）熱帶念珠菌（50）近平滑念珠菌（50）0.015（μg/mL）0.060.25141664>6432820.50.120.03抗真菌藥物對念珠菌MIC90值的比較米卡芬凈對念珠菌屬有很強的殺菌活性

除對近平滑念珠菌外，其MIC最低氟康唑對非白念珠菌的耐藥已很嚴重尤其對光滑與克柔新三唑類對念珠菌抗菌活性很好伏立康唑對近平滑殺菌活性最強抗真菌藥物對曲霉菌MIC90值的比較土曲霉（50）煙曲霉（100）黃曲霉（50）曲霉菌屬

spp0.015（μg/mL）0.060.25141664>6432820.50.120.03黑曲霉（50）Kobayashietal：JapaneseJournalofChemotherapy,54(4):308,2006米卡芬凈兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑

氟康唑對曲霉完全無效

其它三唑類對曲霉有廣譜活性

米卡芬凈對曲霉MIC最小體外研究念珠菌、曲霉菌抗菌活性比較

研究共檢測了各抗真菌藥物對全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的體外抗菌活性[MIC90值(μg/ml)]米卡芬凈卡泊芬凈AmB氟康唑伊曲康唑伏立康唑白念0.01-0.25

0.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->80.01-4克柔念0.12-0.250.5-20.5-216-≥640.5->80.25-1.0熱帶念

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->80.12-4都柏林念0.03-0.50.50.12-1.00.5-≥640.06->80.03-0.12黃曲霉0.010.12-0.51.0-40.06-1.0煙曲霉

≤0.010.12-0.51.0-20.12-0.5黑曲霉<0.010.50.5-1.00.12-2土曲霉

<0.010.50.5-81.0RevIberoamMicol.2003;20(4):121-36.《中國真菌學雜志》2009;2:78-81.

棘白菌素對氟康唑耐藥的念珠菌體外藥物敏感性的研究結果顯示：米卡芬凈對59株耐藥白念珠菌的MIC均值為0.06μg/mL對8株耐藥光滑念珠菌的MIC均值為0.063μg/mL下列真菌可能天然耐藥氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B棘白霉素5-氟胞嘧啶克柔念珠菌毛霉菌土曲霉隱球菌聯(lián)合用藥,單獨用無作用光滑念珠菌卡氏肺孢子菌帚霉菌毛霉菌杜伯林念珠菌鐮孢菌屬葡萄牙念珠菌S.Apiospermum(尖端賽多孢)挪威念珠菌曲霉菌毛霉菌卡氏肺孢子菌

重癥患者，存在IFI高危因素，臨床擬診，真菌感染而先期使用氟康唑的結果：不能降低IFI發(fā)生率（是預防還是安慰？）非白念感染比例增加（是搶先還是誘導？）

藥物毒副作用“預防使用”的分寸如何把握？弊利氟康唑與安慰劑的區(qū)別？26個醫(yī)學中心參加的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床試驗270例持續(xù)發(fā)熱（>38.3℃），廣譜抗生素治療4天仍無效的成年患者重癥患者治療組：氟康唑800mg/天(iv)，n=133；對照組：安慰劑，n=137；平均治療12天AnnInternMed.2008;149:83-90.P=0.78治療成功率（體溫下降）性價比不同深部抗真菌藥物的價格比（以北京地區(qū)價格為例）藥物名稱劑型/劑量/單價（元）用法用量平均日治療費用14天治療費用斯皮仁諾注射劑：250mg/987.00200mgQ12h1-2天987.0015,79