糖尿病分型研究進展

關于糖尿病分型研究進展第1頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五隨著對糖尿病病因及預后認識的加深，糖尿病分型方法也在逐步改進。WHO在1980年將糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）及非胰島素依賴型糖尿?。╪on－insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM），并與1型糖尿病及Ⅱ型糖尿病名稱相互通用；1985年WHO刪去1型和Ⅱ型糖尿病稱謂保留IDDM和NIDDM名稱，并增加營養(yǎng)不良相關糖尿病類型。直到1999年WHO提出了統一的病因學糖尿病分型標準，即1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿?。═2DM）、妊娠期糖尿病及特殊類型糖尿病。該分型沿用至今，并被世界各國采用。第2頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五21世紀以來，隨著現代生物技術如基因組學蛋白組學、代謝組學等的發(fā)展，許多新的糖尿病亞型正在逐步被發(fā)現，如混合型糖尿病、暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminanttype1diabetesmellitus，FT1DM），這些亞型的提出使得目前糖尿病的分型界限變得越來越模糊；此外，目前的糖尿病分型雖在一定程度上提升了人們對疾病的認識，但在指導治療及評估預后方面存在缺陷，例如特殊類型糖尿病，這一分型概念寬泛，不能有效預測患者的臨床轉歸、并發(fā)癥發(fā)生情況及藥物治療的傾向性等，隨著人們對糖尿病病因學及其預后認識的加深，特殊類型糖尿病已經細化為不同的遺傳學和病因學亞型，如單基因糖尿病、3c型糖尿等。為了適應臨床需要，內分泌領城呼吁新的糖尿病分型，近年來學者們正在積極嘗試，如拓撲分析及聚類分析探索新的糖尿病分型等。本文就糖尿病新亞型及新分型作以下介紹。第3頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五一、糖尿病新亞型1．混合型糖尿?。夯旌闲吞悄虿∈?991年由Tempe和Beg首次提出，既住曾被劃分為IC型糖尿病，是指T1DM患者同時合并肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等T2DM相關臨床表現。眾所周知，T1DM的治療主要著眼于應用胰島素進行血糖控制，而胰島素的廣泛應用在一定程度上導致了體重的增加；增加的脂肪與許多心血管疾病的風險因素和標志物關系密切，包括脂肪因子、脂肪肝、脂肪異位存儲、氧化應激等，繼而導致代謝異常和胰島素抵抗，混合型糖尿病由此產生，該亞型根據現有分型標準無法歸類，但其發(fā)病率并不低，1991年的研究發(fā)現大約4％的T1DM可診斷為混合型糖尿病而2016年Mergers等在一項包含31119例自身免疫性T1DM患者的研究中報道，約25．5％的T1DM患者可診斷為混合型糖尿病。第4頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五體重較輕的T1DM患者通過平穩(wěn)的血糖控制，可使得心血管疾病的風險降低；而混合型糖尿病患者因同時存在高血糖和代謝譜的紊亂，其發(fā)生心血管疾病的風險顯著升高。大型的有關TIDM死亡率的前瞻性研究（Finndiane研究）發(fā)現：T1DM患者血糖控制不佳和脂代謝異常與死亡率增加相關；當脂代謝異常與高糖毒性同時存在時，會加速微血管并發(fā)癥的發(fā)生和動脈粥樣硬化的進程，使得死亡風險大大增加。大型橫斷面研究發(fā)現，相比于TIDM，混合型糖尿病患者大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)病率均顯著增加，混合型糖尿病與TDM患者出現冠心病的比例分別為8．0％和3．0％，卒中發(fā)病率分別為3．6％和1．6％，糖尿病足發(fā)病率分別為5.5％和2％，糖尿病視網膜病變發(fā)病率分別為32.4％和21.7％，糖尿病腎病發(fā)病率分別為28.3％和17．8％,而且這些并發(fā)癥的發(fā)生獨立于血糖水平，因此從TDM患者中鑒別出混合型糖尿病對于降糖方案的制定及預后的評估具有重要意義。第5頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五TIDM患者若出現以下特征需考慮混合型糖尿?。海?）為控制血糖達標，每日所需胰島素劑量相對較高（70－120U／d）；（2）具有T2DM家族史；（3）在接受胰島素治療的同時出現進行性的體重增加，特別是出現中心性肥胖；（4）出現高血壓；（5）高密度脂蛋白固醇水平降低等。第6頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五對于混合型糖尿病的治療，首先應加強生活方式的干預。T1DM患者通過加強運動可顯著改善島素敏感性。藥物治療方面：二甲雙胍對于混合型糖尿病患者具有良好的應用前景，既往一項系統綜述報道，TIDM患者經二甲雙胍治療后可使得島素劑量減少5～10U／d，糖化血紅蛋白（HbA）低0．6％－0．9％，體重減少1．7－6．0kg，總膽固醇下0．30－0．41mmol／L。也有研究發(fā)現胰島素増敏劑對于具有嚴重胰島素抵抗的T1DM患者具有減少胰島素用量和降低血壓的作用。其他降糖藥物如－葡萄糖苷酶抑制劑、胰高糖素樣肽－1（GLP－1）受體激動劑、二肽基肽酶Ⅳ（DP－4）抑制劑、鈉－葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑等在混合型糖尿病患者中的應用效果仍缺乏大樣本的縱向研究依據。另外，對于混合型糖尿病患者應綜合考慮多種心血管疾病風險，包括肥胖、胰島素抵抗標志物、血脂、血壓等，以制定個體化治療方案，如生活方式改進、他訂類藥物和降壓藥的應用、平衡胰島素用量與體重增長間的關系等。第7頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五2、FTIDM：FTIDM的概念在2000年由Ikagawa等首次提出，因缺乏糖尿病相關抗體，被歸入1B型糖尿病范疇。但近年來越來越多的證據表明胰島β細胞的自身免疫性破壞參與FTIDM的發(fā)生發(fā)展，但其具體發(fā)病機制尚不明確，目前認為與遺傳易感性、自身免疫、病毒感染和妊娠等相關。因其臨床表現、疾病進展及發(fā)病規(guī)律等與T1DM存在明顯差異，故也應納入新的糖尿病分型考慮范圍。該病在日本人群中發(fā)病率最高，占以糖尿病酮癥起病的TDM患者的19．4％，我國發(fā)病率稍低（約占TIDM的1．5％～5．4％）。該病在每年5和6月份發(fā)病率最高，妊娠是該病的危險因素，常于分娩后3個月內發(fā)病。與1A型糖尿病相比，FTIDM發(fā)病時胰島功能即完全破壞且極少恢復，需終身依賴胰島素治療。第8頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五該疾病的臨床特點包括：（1）高血糖癥狀出現后迅速（7d內）出現糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒：（2）首診時血糖顯著升高（≧16．0mmol／L）且IBbA相對較低（＜8．5％）；（3）起病時空腹C肽極低（＜0.3ng／ml），且靜脈胰高糖素或進餐負荷后C肽水平仍低（＜O．5ngml）；（4）還包括其他臨床表現如：T1DM相關抗體陰性、胰酶水平升高、上呼吸道感染或胃腸道不適等前驅癥狀等。第9頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五日本學者比較FTIDN和自身免疫型1A型糖尿病微血管并發(fā)癥情況，發(fā)現隨訪5年后，FTIDN和1A型糖尿病患者微血管病變的發(fā)病率分別為24．4％和2．6％，其中糖尿病視網膜病變分別為9．8％和0，糖尿病腎病分別為12．2％和2．6％，糖尿病神經病變分別為12．2％和1.3％，均有顯著差異，提示FTIDV患者糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率更高，預后更差，在臨床診療中應迅速鑒別并積極治療。第10頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五3．單基因糖尿病：隨著分子遺傳學技術的發(fā)展和普及，單基因糖尿病新亞型正被逐步發(fā)掘。單基因糖尿病與TIDM和T2DM在臨床表型上存在一定的交叉，使得許多單基因糖尿病患者未能得到正確診斷。另外，不同單基因糖尿病亞型的治療方案及臨床預后存在很大差異。根據目前的分型標準，將所有單基因糖尿病歸為一類，對指導治療并無裨益。因此將單基因糖尿病進行更為細致的亞型分析，是目前待解決的問題。單基因糖尿病中以青少年的成人起病型糖尿?。∕ODY）最為常見。MODY是由胰島β細胞發(fā)育、功能或胰島素信號通路中起關鍵作用的單個基因突變造成胰島β細胞缺失或功能喪失導致，臨床表現為：（1）連續(xù)三代或以上的糖尿病家族史，呈現常染色體顯性遺傳；（2）家族中至少ー人發(fā)病年＜25歲；（3）至少5年不依賴胰島素治療，無酮癥傾向。迄今已發(fā)現14種MODY亞型，具體突變基因、發(fā)病機制、臨床表現及推薦治療方法見表1。第11頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五另一種常見的單基因糖尿病為新生兒糖尿病(neonataldiabetesmellitus，NDM），NDM患者常在出生后6個月內發(fā)病，發(fā)生率約為1／100000可進一步細分為永久性NDM（permanentNDM,PNDM，45％）、暫時性NDM（transientNDM，TNDM45％）和以NDM為主要臨床表現的綜合征（10％）。如Wolcott－Rallison綜合征等明。其中，TNDM最常見的致病原因是6q24區(qū)印跡異常，該類患兒常在出生后1周內發(fā)病，12周左右可緩解。但TNDM復發(fā)率高（約50％－60％在青春期前后復發(fā)），復發(fā)患者臨床表現及治療類似于T2DM。PNDM最常見的病因為編碼ATP敏感性鉀離子通道（Km）Kir6．2亞單位的KCNJ1基因和磺脲類受體1亞單位的ABCC8基因激活突變，該激活突變可阻止鉀離子通道關閉，抑制胰島素分泌導致高血糖。約90％的Km通道基因突變患者可應用高劑量磺脲類藥物治療。目前已發(fā)現NDM致病基因23種。具體突變基因、發(fā)病機制、臨床表現及推薦治療方法見表2。單基因糖尿病的準確診斷和個體化的治療是目前精準醫(yī)療的典型范例。第12頁，共14頁，2022年，5月20日，15點54分，星期五4．3c型糖尿?。?c型糖尿病也叫胰源性糖尿病，該命名于2014年由美國糖尿病學會提出。相較于T1DM和T2DM，首先，3c型糖尿病具有不同的病理生理學特征；其次，該病在治療藥物的選擇上存在一定的傾向性，故而應被納入新的糖尿病分型考慮之列。3c型糖尿病由胰腺疾病所致，其病因包括慢性胰腺炎（76％）、胰腺腫瘤（9％）、血色素沉著癥（8％）、囊性纖維化（4％）和胰腺術后（3％）等。其流行情況尚不清楚，根據胰腺疾病的患病率佔算，美國大約有150000例3c型糖尿病患者，約占所有糖尿病患者的0.5％～1％。小樣本研究報道3e型糖尿病的患病率大約占所有糖尿病患者的4％～5％，然而約半數3c型糖尿病患者被誤診為T2DMP，只有約2．7％的患者得到了準確診斷。目