新藥研究課件

第十二章新藥研究概述1的過程：

新藥研究開發(fā)2可以治愈和控制的疾病霍亂(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性腦脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小兒麻痹癥(poliomyelitis)風(fēng)濕熱(rheumaticfever)猩紅熱(scarletfever)天花(smallpos)葡萄球菌敗血病(staphylococcalsepticaemia)亞急性細(xì)菌心內(nèi)膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺結(jié)核(tuberculosis)傷寒(typhoidfever)維生素缺乏(vitamindeficiency)沒有根本解決方案的疾病3創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀5醫(yī)藥：全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)2200億美元1997年3300億美元2000年6000億美元2010年世界醫(yī)藥市場(chǎng)的總銷售額6我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀7我國(guó)目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約97%是仿制外國(guó)的品種;中藥出口額僅占國(guó)際中草藥市場(chǎng)的3%左右;醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)烈沖擊。造成這種狀況的一個(gè)關(guān)鍵原因，是缺少具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”式的創(chuàng)新藥物（一般以年銷售額大于5億美元為標(biāo)準(zhǔn)）。要想真正成為制藥強(qiáng)國(guó)，必須加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐8I、新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程(藥物設(shè)計(jì)、定向合成、對(duì)收集的化合物、組合化學(xué)庫天然產(chǎn)物)篩選初步生物活性評(píng)價(jià)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)類似物的合成生物活性評(píng)價(jià)體外代謝研究CADD研究先導(dǎo)化合物From

Hit

to

Lead(2～4years)10I期臨床II期臨床III期臨床慢性毒性研究注冊(cè)備案新藥管理ClinicStudy(3－6years)新藥研究檔案建立12我國(guó)幾乎缺乏具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)并擁有藥物新靶標(biāo)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物候選物化合物篩選I期試驗(yàn)II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶標(biāo)14NewDrugs

新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)15新藥研發(fā)過程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例16制藥的研發(fā)是一個(gè)耗資巨大而高風(fēng)險(xiǎn)的過程

5000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物研制/臨床前研究5-61-21-2I期臨床試驗(yàn)II期III期注冊(cè)總計(jì)31-212-155,000-10,00051138318802197519872000藥物研發(fā)時(shí)間每個(gè)處方藥的花費(fèi)（百萬美元）資料來源：PhRMA年報(bào)2003年17新藥平均研發(fā)時(shí)間升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL18新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈203Me21藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相23Moleculardrugdesign藥物的基本屬性（安全性、有效性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。24Drugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)CADD26一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物：又稱原型物，是指可以用來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造從而獲得預(yù)期藥理作用的化合物。并不要求先導(dǎo)化合物本身具有很強(qiáng)的生理活性。（Leaddiscovery）27先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的主要途徑：從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)由藥物臨床副作用發(fā)展或老藥新用由藥物合成中間體發(fā)現(xiàn)用藥理模型篩選（普篩）根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)，即合理藥物設(shè)計(jì)從現(xiàn)有藥物改進(jìn)幸運(yùn)（偶然）發(fā)現(xiàn)通過組合化學(xué)的方法得到28天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同30天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高31天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大32天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere33天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine34天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素35天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin36天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物37研究?jī)?nèi)源活性物質(zhì)5－羥色胺受體激動(dòng)劑COX抑制劑天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物38腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)5-HT1受體選擇性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛5－羥色胺受體激動(dòng)劑39COX抑制劑吲哚美辛類非甾體抗炎藥實(shí)際上抑制前列腺素的合成色氨酸5-羥色胺（5-HT)40COX抑制劑吲哚美辛類非甾體抗炎藥41（1）單胺氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)利用藥物的副作用

異丙煙肼42（2）促毛發(fā)生長(zhǎng)的米諾地爾

米諾地爾降壓藥開發(fā)的治療脫發(fā)43利用藥物合成的中間體阿糖胞苷環(huán)胞苷44用藥理模型篩選作用靶點(diǎn)選定后，需要建立對(duì)其作用可評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)測(cè)定的生物模型。一般開始是用離體方法，在分子水平、細(xì)胞水平或離體器官進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，在此基礎(chǔ)上用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理模型進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。45二戰(zhàn)期間，17個(gè)大學(xué)及商業(yè)實(shí)驗(yàn)室參加尋找代替奎寧的抗瘧藥。用15000多個(gè)化合物進(jìn)行了篩選，用小雞作為動(dòng)物模型，每個(gè)化合物的評(píng)價(jià)需用50-120只小雞。最后得到了兩個(gè)優(yōu)秀的抗瘧藥：氯喹和伯胺喹。氯喹伯氨喹46根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)隨著人們對(duì)生理病理的深入了解，人們可能在更多的生理病理知識(shí)的基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，從而設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。直接以酶、受體、離子通道、核酸、功能蛋白、糖及信號(hào)分子等作為靶標(biāo)（target）471）二氫葉酸還原酶抑制劑如：甲氧芐啶（抗菌增效劑）2）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如：克拉維酸、舒巴坦（抗菌增效劑）3）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），如：卡托普利、依納普利（抗高血壓）4）羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,如：辛伐他汀、洛伐他?。ㄑ{(diào)節(jié)藥）1、以酶作為藥物作用靶標(biāo)485）單胺氧化酶（MAO）抑制劑如：?jiǎn)崧蓉惏罚挂钟簦?）花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑如：阿司匹林（解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎）49從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能將AngiotensinI從羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII將Bradykinin從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++50HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA51HypotheticalbindingofinhibitorstoACE52ACE抑制劑ACE的功能以羧肽酶A為模型肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等532、以受體作為藥物作用靶1）腎上腺能受體α1、α2、β1、β2等；2）多巴胺受體；3）苯二氮卓受體；4）血管緊張素Ⅱ受體（AⅡ受體）拮抗劑如：氯沙坦（抗高血壓藥）受體激動(dòng)劑、受體拮抗劑54由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物55作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象56H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化57H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?8H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?9H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?01）鈣拮抗劑（Ca-A）二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平苯烷基胺類：維拉帕米、甲氧維拉帕米2）鈉通道阻斷劑膜穩(wěn)定劑：普魯卡因胺、利多卡因3）鉀通道阻斷劑：胺碘酮3、以離子通道作為藥物作用靶61抗腫瘤藥物中的生物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺4、以核酸作為藥物作用靶

62幸運(yùn)（偶然）發(fā)現(xiàn)

Fleming幸運(yùn)地、適時(shí)地抓住了數(shù)個(gè)湊在一起的機(jī)遇，發(fā)現(xiàn)了青霉素。1、青霉素的發(fā)現(xiàn)632、苯二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)

Sternbanch在從事安定藥研究中，原計(jì)劃合成苯并庚氧二嗪，未得到目的物，得到的化合物無安定作用。

兩年后，在清洗儀器時(shí)，發(fā)現(xiàn)瓶中結(jié)晶，藥理試驗(yàn)表明，有明顯安定作用，結(jié)構(gòu)推斷為苯二氮卓。64

將一些基本的小分子（構(gòu)造磚塊）通過化學(xué)或生物合成的程序系統(tǒng)地裝配成不同的組合，得到大量具有多樣性特征的分子，不進(jìn)行混合物的分離通過高通量篩選,找出具有生物活性的化合物，再確定活性化合物結(jié)構(gòu)的一種新藥研究方法。組合化學(xué)技術(shù)：通過組合化學(xué)的方法得到65組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度66組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成七學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”67反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。68反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)69反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)70反義核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反義核酸71反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）72反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides73篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening74Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。

75Virtualscreening76類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個(gè)；氫鍵的接受體不超過10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。

77藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來預(yù)測(cè)未知物的代謝模式78毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預(yù)測(cè)未知物的毒性?；谥R(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。79知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫和組合庫時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。

80合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)生物大分子（受體或酶）的三維空間結(jié)構(gòu)來模擬與其相嵌合互補(bǔ)的天然配體或底物的結(jié)構(gòu)片段來設(shè)計(jì)活性化合物分子的方法。分為：

基于配體的藥物設(shè)計(jì)（Ligand-baseddrugdesign）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（Structure-baseddrugdesign）81蛋白三維結(jié)構(gòu)、配體未知組合化學(xué)、高通量篩選(HTS)、虛擬篩選（VS）蛋白三維結(jié)構(gòu)已知、配體未知全新設(shè)計(jì)（蛋白柔性?。┑鞍兹S結(jié)構(gòu)未知、配體已知藥效團(tuán)、三維相似性、3D-QSAR蛋白三維結(jié)構(gòu)已知、配體已知基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)基于配體的藥物設(shè)計(jì)（LBDD）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）82Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建83Ligand-baseddrugdesign定量構(gòu)效方法(QSAR)2D-QSAR3D-QSAR：CoMFA，CoMSIA藥效團(tuán)模型方法(Pharmacophore)84InterpretationofCoMFAresultsThegraphicalsignalsallowstheidentificationofregionsinthe3Dspacewherethevariationofmolecularfieldsexplainthevariationofthebiologicalactivity.利用等勢(shì)圖能夠在三維空間中識(shí)別一些區(qū)域，用分子力場(chǎng)（立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)）的改變解釋生物活性的變化。綠色:大取代基有利黃色:大取代基不利藍(lán)色:正電荷有利紅色:負(fù)電荷有利紫紅:疏水有利藍(lán)綠:疏水不利853D-Pharmacophore由5-羥色胺（5-HT3）受體的配體產(chǎn)生藥效團(tuán)模型，再利用該藥效團(tuán)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索86

設(shè)計(jì)方法有定性方法和定量方法。定性方法如生物電子等排代換，采用集合論和統(tǒng)計(jì)圖像識(shí)別等；定量方法如定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）。二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化87先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

Leadoptimization先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法經(jīng)典方法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)前藥軟藥88先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法剖裂物類似物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥89剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)90剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)91類似物－局部結(jié)構(gòu)變化同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性92同系物變換

Homologyprinciple

A-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion93活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H99394活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C795引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。96引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。97引入烯鍵98引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短99合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥100合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)101合環(huán)和開環(huán)102合環(huán)和開環(huán)103合環(huán)和開環(huán)氯胍前藥環(huán)氯胍104大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布105引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化106引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化107在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位108在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位109在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位110將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚111將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用112引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布113限制藥物分布可改變藥物的作用范圍114限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用115改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)116誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-117共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR118

1919年，物理學(xué)家Langmuir提出電子等排的概念：電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基、基團(tuán)和分子具有相似的理化性質(zhì)。如周期表同一列的原子性質(zhì)相似。

生物電子等排(Bioisosterism)原理119

生物電子等排所述及的基團(tuán)和分子稱生物電子等排體，指具有相似理化性質(zhì)并產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團(tuán)和分子。這些效應(yīng)表明它們的作用具有相同的生理過程或作用于同一個(gè)受體。

生物電子等排：經(jīng)典生物電子等排非經(jīng)典生物電子等排

120Hydridedisplacementtheory121一價(jià)原子或基團(tuán)包括：F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH；二價(jià)原子或基團(tuán)包括：

-O-、-S-、-NH-、-CH2-如：抗癲癇藥物中乙內(nèi)酰脲類、噁唑酮類及丁二酰亞胺類；1、經(jīng)典生物電子等排122三價(jià)原子或基團(tuán)包括：

主要在環(huán)內(nèi)出現(xiàn)，如抗菌藥萘啶酸類和喹啉羧酸類；四價(jià)原子或基團(tuán)包括：環(huán)等價(jià)體：環(huán)中基團(tuán)有、-O-、-S-、-NH-、-CH2-如：1232、非經(jīng)典生物電子等排

非經(jīng)典生物電子等排不需要有相同數(shù)目的原子，也不必遵循經(jīng)典生物電子等排的立體和電子的規(guī)則，但是必須要產(chǎn)生相似的生物活性。（1）可交換基團(tuán)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦結(jié)構(gòu)中四氮唑鉀與羧基是可交換基團(tuán)。（2）環(huán)與非環(huán)的替代

己烯雌酚和雌二醇124孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。125雙分子孿藥尼群地平126協(xié)同孿藥β-受體阻斷劑127雙效作用孿藥抗?jié)儯委熑殳?28通過間隔基相連129藥效結(jié)構(gòu)的拼合130前藥指一些無藥理活性的化合物，這些化合物在體內(nèi)可以經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化或者化學(xué)的途徑轉(zhuǎn)化為活性的藥物。前藥修飾通常是以有活性的藥物作為修飾對(duì)象，通過結(jié)果改變使其變?yōu)闊o活性的化合物，再在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬铩?31（2）前藥修飾的主要用途

增加藥物的溶解度改善藥物的吸收和發(fā)布增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性減低毒性和不良反應(yīng)延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間消除藥物不適宜的性質(zhì)，使病人容易接受（二）前藥（Prodrug）原理（1）前藥修飾的方法形成酯基形成酰胺形成亞胺或其它活性基團(tuán)132前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。133制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟134前藥修飾的方法藥物+暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)化學(xué)合成體內(nèi)再生共價(jià)鍵前藥藥物暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)135增加藥物的溶解度青蒿素青蒿琥酯136改善藥物的吸收和分布氨芐西林匹氨西林137增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性前列腺素138降低毒性減少不良反應(yīng)139延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間雌二醇雌二醇3-苯甲酸酯140消除藥物不適宜的性質(zhì)氯潔霉素氯潔霉素棕櫚酸酯141（三）硬藥(Harddrug)和軟藥(Softdrug)硬藥：具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，但該化合物不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，從而增加藥物的活性。軟藥：本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。142軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥143軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡(jiǎn)單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程144硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg145硬藥的軟性類似物146以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥147第十五章麻醉藥第一節(jié)全身麻醉藥一、吸入性麻醉藥乙醚（Ether，1842年）、氟烷（Halothane）二、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉（ThiopentalSodium）、硫戊妥鈉（ThiamytalSodium）、羥丁酸鈉（SodiumHydroxybutyrate）、氯胺酮（Ketamine）148第二節(jié)局部麻醉藥一、芳酸酯類可卡因、苯佐卡因（Benzocaine）、普魯卡因（Procaine）、氯普魯卡因（Chloroprocaine）、羥普魯卡因（Hydroxyprocaine）、丁卡因（Tetracaine）二、酰胺類利多卡因（Lidocaine）三、氨基酮類及氨基醚類達(dá)克羅寧（Dyclonine）149第十六章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和

抗精神失常藥第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥一、巴比妥類藥物巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、速可巴比妥、硫噴妥鈉、美解眠二、苯二氮類藥物氯氮（Chlordiazepoxide）、地西泮（Diazepam，安定）、奧沙西泮（Oxazepam，去甲羥安定）、阿普唑侖（Alprazolam）、三唑侖（Triazolam）150第二節(jié)抗癲癇藥苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平（Carbamazepine）、奧卡西平（Oxcarbazepine）第三節(jié)抗精神失常藥一、抗精神病藥1．吩噻嗪類氯丙嗪（Chlorpromazine）、奮乃靜（Perphenazine）、氟奮乃靜（Fluphenazine）2．噻噸（硫雜蒽）類氯普噻噸（Chlorprothixene，泰爾登）其它氯氮平（Clozapine）、洛沙平、阿莫沙平二、抗抑郁藥及抗焦慮藥阿米替林、馬普替林、嗎氯貝胺、氟西汀151第十七章解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥NSAIDS一、水楊酸類乙酰水楊酸（AcetylsalicylicAcid）、貝諾酯（Benorilate，撲炎痛）二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）、非那西?。≒henacetin）、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛，Paracetamol）三、吡唑酮類安乃近（MetamizoleSodium,Analgin）152非甾體抗炎藥一、鄰氨基苯甲酸類氯苯扎利鈉（LobenzaritSodium）二、吲哚乙酸類吲哚美辛（Indometacin）、依托度酸（Etodolac）三、芳基烷酸類布洛芬（Ibuprofen）、萘普生（Naproxen）、酮洛芬（Ketoprofen）、雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛，DiclofenacSodium）、芬布芬（Fenbufen）四、1，2-苯并噻嗪類吡羅昔康（Piroxicam）、美洛昔康(Meloxicam)153鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡及其衍生物可待因（Codeine）、海洛因（Heroin）、苯乙基嗎啡、烯丙嗎啡（Nalorphine）、納洛酮（Naloxone）二、合成鎮(zhèn)痛藥1.哌啶類哌替啶（Pethidine）、芬太尼（Fentanyl）2.嗎啡喃類和苯嗎喃類左啡諾（Levorphanol）、噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新）3.其它類美沙酮（Methadone）154第十九章擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥第一節(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素（Epinephrine）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine）、麻黃堿（Ephedrine）、異丙腎上腺素（Isoprenaline）、多巴酚丁胺（Dobutamine）、沙丁胺醇（Salbutamol）、克倫特羅（Clenbuterol）、L-多巴、甲基多巴（Methyldopa）155第二節(jié)抗腎上腺素藥α受體阻斷藥特拉唑嗪（Terazosin）β受體阻斷藥索他洛爾（Sotalol）、普萘洛爾（Propranolol）、阿替洛爾（Atenolol）、噻嗎洛爾（Timolol）、比索洛爾（Bisoprolol）、吲哚洛爾、156第二十一章心血管系統(tǒng)藥物

第一節(jié)強(qiáng)心藥抗心絞痛藥一、硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸甘油（Nitroglycerol）、硝酸異山梨酯（IsosorbideDinitrate）二、鈣拮抗劑1．二氫吡啶類硝苯地平（硝苯啶，Nifedipine）、尼群地平（Nitrendipine）、尼卡地平（Nicardipine）、尼莫地平（Nimodipine）、2．芳烷基胺類維拉帕米（Verapamil）3.苯并硫氮雜類地爾硫（Diltiazem）三、b-受體阻斷劑157第三節(jié)抗心律失常藥一、鈉通道阻滯劑普魯卡因胺（Procainamide）、利多卡因（Lidocaine）、美西律（Mexiletin）二、鉀通道阻斷劑胺碘酮（Amiodarone）三、鈣通道阻滯劑四、b-受體阻斷劑158第四節(jié)抗高血壓藥用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物甲基多巴（Methyldopa）二、作用于神經(jīng)末梢的藥物三、干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）、雷米普利（Ramipril）2.血管緊張素受體拮抗劑及腎素抑制劑氯沙坦（Losartan）四、腎上腺素受體拮抗劑1．α1-受體拮抗劑特拉唑嗪（Terazosin）2．β-受體拮抗劑五、外周性降壓藥六、鈣拮抗劑159第五節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥一、煙酸類二、苯氧乙酸類氯貝丁酯（安妥明，Clofibrate）、吉非貝齊（Gemfibrozil）三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatinsodium）160第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的發(fā)展對(duì)氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide，又稱磺胺）、磺胺噻唑（Sulfathiazole,ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ）二、磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系三、磺胺類藥物的作用機(jī)制四、抗菌增效劑甲氧芐啶（Trimethoprim,TMP）、四氧普林161第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展概況二、喹諾酮類藥物的分類萘啶酸（NalidixicAcid）、吡哌酸（PipemidicAcid）、諾氟沙星（Norfloxacin）、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）、氧氟沙星（Ofloxacin）、洛美沙星（Lomefloxacin）異喹啉類及硝基呋喃類抗菌藥黃連素、、呋喃唑酮抗血吸蟲的呋喃丙胺162第四節(jié)抗結(jié)核病藥一、抗生素類抗結(jié)核病藥二、合成抗結(jié)核病藥異煙肼（Isoniazid）、鹽酸乙胺丁醇（EthambutolHydrochloride）第五節(jié)抗真菌藥一、抗生素類抗真菌藥二、合成抗真菌藥克霉唑（Clotrinazole）、益