《動(dòng)物毒理學(xué)》課件：第四章-毒性作用機(jī)理和影響毒作用的因素

第四章毒性作用機(jī)理

及影響毒性作用的因素第四章毒性作用機(jī)理

及影響毒性作用的因素1第一節(jié)毒性作用機(jī)理一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾第二節(jié)影響毒作用的因素一、毒物方面的因素二、機(jī)體方面的因素三、環(huán)境和管理因素四、聯(lián)合作用本章提綱第一節(jié)毒性作用機(jī)理本章提綱2第一節(jié)毒性作用機(jī)理對(duì)生物膜的損害作用與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響對(duì)酶系統(tǒng)的干擾第一節(jié)毒性作用機(jī)理對(duì)生物膜的損害作用3毒性作用機(jī)理研究水平及意義研究水平：器官水平細(xì)胞和亞細(xì)胞水平分子水平基因水平研究意義：有助于確定中毒的早期診斷技術(shù)有助于開(kāi)發(fā)特效解毒藥物毒性作用機(jī)理研究水平及意義研究水平：4一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損害對(duì)生物膜功能的損害一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損害5生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)6

化學(xué)物對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損傷損傷生物膜結(jié)構(gòu)膜蛋白損傷對(duì)膜脂質(zhì)影響對(duì)膜糖的影響組成改變性質(zhì)改變脂質(zhì)過(guò)氧化化學(xué)物對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損傷損傷生物膜結(jié)構(gòu)膜蛋白損傷對(duì)膜脂7農(nóng)藥DDT對(duì)Na+-K+-ATPase的作用DDT農(nóng)藥DDT對(duì)Na+-K+-ATPase的作用DDT8乙酰膽堿、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿酯酶“點(diǎn)火鑰匙”電沖動(dòng)從大腦傳到神經(jīng)末梢，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿—“點(diǎn)火鑰匙”。“鎖孔”乙酰膽堿跨過(guò)一個(gè)狹窄的間隙，插進(jìn)了特制的“鎖孔”---肌肉細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體，通過(guò)復(fù)雜的電生理作用機(jī)制觸發(fā)肌肉收縮。“紀(jì)律檢查官”多余的乙酰膽堿被乙酰膽堿脂酶破壞—使肌肉再次放松。乙酰膽堿、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿酯酶“點(diǎn)火鑰匙”9蛇毒對(duì)乙酰膽堿受體（Ach）的作用Ach門(mén)通道：開(kāi)啟、關(guān)閉和失活。當(dāng)受體的兩個(gè)α亞單位結(jié)合Ach時(shí)，引起通道構(gòu)象改變，通道瞬間開(kāi)啟，膜外Na+內(nèi)流，膜內(nèi)K+外流，引起肌肉收縮。Ach釋放后，瞬間即被乙酰膽堿酯酶水解，通道在約1毫秒內(nèi)關(guān)閉。如果Ach存在的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（約20毫秒后），則通道會(huì)處于失活狀態(tài)。筒箭毒和α銀環(huán)蛇毒素可與乙酰膽堿受體結(jié)合，但不能開(kāi)啟通道，導(dǎo)致肌肉麻痹。蛇毒對(duì)乙酰膽堿受體（Ach）的作用Ach門(mén)通道：開(kāi)啟、關(guān)閉和10藥物干擾新斯的明（Neostigmine，用于治療重癥肌無(wú)力）、溴吡啶斯的明（Pyridostigmine）抑制乙酰膽堿酯酶，因此遞質(zhì)傳遞將持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，有了更多的觸發(fā)機(jī)會(huì)。也能刺激內(nèi)臟系統(tǒng)的非隨意肌肉活動(dòng)而導(dǎo)致腹瀉。普魯本辛（Propantheline）阻滯非隨意肌上受體，避免腹瀉。藥物干擾新斯的明（Neostigmine，用于治療重癥肌無(wú)力11乙酰膽堿酯酶模型乙酰膽堿酯酶：放電魚(yú)類電鰩中發(fā)現(xiàn)。電鰩：有大量類似神經(jīng)的結(jié)構(gòu)存在于發(fā)電器官中，乙酰膽堿酯酶特別豐富?；钚灾行模禾幵谝粋€(gè)深溝中，其大小正好可使乙酰膽堿掉入其中。溝基部：由絲氨酸-組氨酸-谷氨酸組成的三氨基酸序列，這非常類似于絲氨酸蛋白酶類中的一段序列，如胰蛋白酶和糜蛋白酶。

乙酰膽堿酯酶模型乙酰膽堿酯酶：放電魚(yú)類電鰩中發(fā)現(xiàn)。12對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用紅色的是絲氨酸綠色的是東曼巴蛇毒毒素患Alzheimer病的病人隨著病情的惡化將喪失許多神經(jīng)細(xì)胞，乙酰膽堿量會(huì)大量減少。通過(guò)服用一種部份阻塞乙酰膽堿酯酶的藥物，神經(jīng)遞質(zhì)的水平可能被提升，以加強(qiáng)神經(jīng)信號(hào)的滯留。一種藥物，插入于活躍部位溝處，暫時(shí)地阻擋乙酰膽堿進(jìn)入。

對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用紅色的是絲氨酸綠色的是東曼巴蛇毒毒素患A13沙林對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用神經(jīng)毒素沙林和一些殺蟲(chóng)劑如馬拉息昂：直接攻擊乙酰膽堿酯酶活性位點(diǎn)。

正常反應(yīng)：絲氨酸與乙酰膽堿的乙酰基基團(tuán)結(jié)合，降解該分子。然后大約一微秒，水分子分解結(jié)合，釋放乙酸并恢復(fù)絲氨酸的初始形態(tài)。

沙林：向絲氨酸轉(zhuǎn)移上一個(gè)甲基磷酸酯基團(tuán)(圖片中為MeP)。磷酸酯異常穩(wěn)定可使酶幾個(gè)小時(shí)或幾天失去活力。

沙林對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用神經(jīng)毒素沙林和一些殺蟲(chóng)劑如馬拉息昂：14化學(xué)物對(duì)生物膜功能的損傷損傷生物膜功能通透性流動(dòng)性膜電荷調(diào)節(jié)原有通透途徑建立新的通透途徑脂溶性化學(xué)物對(duì)生物膜功能的損傷損傷生物膜功能通透性流動(dòng)性膜電荷調(diào)節(jié)15二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合與核酸共價(jià)結(jié)合與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合與核酸共價(jià)結(jié)合161.與核酸共價(jià)結(jié)合直接與核酸共價(jià)結(jié)合

如烷化劑、烷基硫酸酯類、N-亞硝基化合物、鹵代亞硝基脲類代謝產(chǎn)物與核酸共價(jià)結(jié)合

如多環(huán)芳烴、黃曲霉素、芳香胺

DNA加合物的生物效應(yīng)

細(xì)胞毒性、改變蛋白質(zhì)-DNA相互作用、致突變、致癌1.與核酸共價(jià)結(jié)合直接與核酸共價(jià)結(jié)合17機(jī)制親電子活性代謝物(最常見(jiàn))親核活性代謝物自由基攻擊堿基、核糖、脫氧核糖、磷酸酯親電：鳥(niǎo)嘌呤的7N、8C、6O，腺嘌呤的1N、2N，胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤的氨基親核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的6C機(jī)制親電子活性代謝物(最常見(jiàn))18烷化劑能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。所含烷基能與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團(tuán)起烷化作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時(shí)，又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴(yán)重時(shí)可致細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。常用的烷化劑有烯烴、鹵烷、硫酸烷酯等。

烷化劑能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。192.與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合組織細(xì)胞毒性與壞死免疫反應(yīng)致癌作用其他作用血紅蛋白“自殺毀滅”酶抑制2.與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合組織細(xì)胞毒性與壞死20與蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物的化合物類型與蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物的化合物類型213.與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合脂質(zhì)最易產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合的部位有：磷脂酰絲氨酸膽堿乙醇胺3.與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合脂質(zhì)最易產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合的部位有：22三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(calciumhomeostasis)

指在生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化維持在一定濃度范圍內(nèi)的狀態(tài)。（0.05-0.2μM）細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持鈣泵質(zhì)膜上的Ca2+-ATP酶（鈣泵）將細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Ca2+泵出鈣隔離體系線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜上三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(calciumho23細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)細(xì)胞損傷與胞內(nèi)鈣濃度升高有關(guān)影響鈣穩(wěn)態(tài)的化學(xué)物鉛-劑量依賴雙效應(yīng)低濃度鉛降低Ca2＋濃度，與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合，激活Ca-CaM依賴酶系高濃度鉛與細(xì)胞內(nèi)巰基結(jié)合，抑制Ca-CaM依賴酶系擬除蟲(chóng)菊酯

增高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度四氯化碳抑制肝細(xì)胞微粒體Ca2＋-ATP酶的活性細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)細(xì)胞損傷與胞內(nèi)鈣濃度升高有關(guān)24四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾誘導(dǎo)酶的活性藥酶活性增高細(xì)胞色素P-450氧化酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶血清酶活性增高四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾誘導(dǎo)酶的活性25例：啤酒在體內(nèi)對(duì)血清酶活性的影響ALT、GCT、CK、LDH、AMY和LIPA活性：飲酒后均有不同程度的增高；AST活性：飲酒后首先降低，至第45-60min時(shí)最低(P<0.01)，120min后逐漸恢復(fù)至飲酒前水平；ALP活性首先升高，至60-90min時(shí)達(dá)到最高(P<0.01)，隨后下降。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶ALP：堿性磷酸酶CK：肌酸激酶LDH：乳酸脫氫酶、AMY：淀粉酶LIPA：脂肪酶例：啤酒在體內(nèi)對(duì)血清酶活性的影響ALT、GCT、CK、LDH26抑制酶的活性非特異性抑制特異性抑制與酶蛋白活性中心的功能基團(tuán)結(jié)合代謝抑制與酶的輔助因子競(jìng)爭(zhēng)酶的作用部位四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾抑制酶的活性四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾27第二節(jié)影響毒作用的因素毒物方面的因素機(jī)體方面的因素環(huán)境和管理因素聯(lián)合作用第二節(jié)影響毒作用的因素毒物方面的因素28影響毒作用的主要四類因素毒物因素機(jī)體因素聯(lián)合作用環(huán)境（管理）因素影響毒作用的主要四類因素毒物因素機(jī)體因素聯(lián)合作用環(huán)境29了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制和避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好；當(dāng)人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能控制，因此，由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人時(shí)，應(yīng)注意，尤其是在制訂預(yù)防措施時(shí)。了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制和30一、毒物方面的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)脂水分配系數(shù)、溶解度、電離度、揮發(fā)性、分散度、分子量

水溶性高的化學(xué)毒物毒性大，作用部位也不一樣。弱酸性化學(xué)毒物在堿性環(huán)境中或弱堿性的在酸性環(huán)境下不易吸收，毒性小。揮發(fā)性高的化學(xué)毒物毒性大，如苯比苯乙烯的毒性大，苯的揮發(fā)度大些。一、毒物方面的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系31純度樣品中的同分異構(gòu)體或雜質(zhì)（如：二噁英）會(huì)影響毒物的毒性。溶劑及濃度毒物的濃度不同，表現(xiàn)出不同的毒性。有的稀釋后毒性大，有的相反。接觸（染毒）途經(jīng)靜脈注射>吸入>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮純度32化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性狀碳原子數(shù)越多，毒性越大鹵素取代分子飽和度功能團(tuán)性質(zhì)和位置脂/水分配系數(shù)揮發(fā)度和蒸汽壓分散度純度化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性狀碳原子33（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)

每一種外源化學(xué)物的毒性是其固有的性質(zhì)，它是由化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物34（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小A、取代基的影響（a）苯及苯的衍生物苯具有麻醉和抑制造血功能;苯環(huán)中的氫被甲基取代后(甲苯或二甲苯)：抑制造血不明顯但麻醉大于苯；被氨基取代：形成高鐵血紅蛋白的作用；被硝基(硝基苯)或鹵素取代(鹵代苯)后：具有肝毒性（b）鹵代烷烴類鹵素?cái)?shù)

此類化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl原因是鹵素取代后，可使分子非極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加。（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小A、取代基的影響35（a）基團(tuán)的位置如帶兩個(gè)基團(tuán)苯環(huán)的毒性，大多數(shù)情況下是：?對(duì)位﹥鄰位﹥間位，如對(duì)-氨基酚﹥鄰-氨基酚﹥間-氨基酚?對(duì)稱﹥非對(duì)稱B、異構(gòu)體和立體構(gòu)型（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大?。╝）基團(tuán)的位置B、異構(gòu)體和立體構(gòu)型（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小36（b）手性化學(xué)物同分異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一定影響，從而影響毒性。（b）手性化學(xué)物同分異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R37?

如反應(yīng)停的R體有鎮(zhèn)靜作用，但是S對(duì)映體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸作用

。反應(yīng)停?如反應(yīng)停的R體有鎮(zhèn)靜作用，但是S對(duì)映體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸38（C）順?lè)串悩?gòu)體順?lè)串悩?gòu)體：物理性質(zhì)不同，化學(xué)性質(zhì)也有差異，生理活性會(huì)不同。可能是生理活性強(qiáng)度不同，也可能是類型不同。辛辣甜有毒無(wú)毒治療貧血的藥物──富馬酸亞鐵（富馬鐵）就是反-丁烯二酸鐵。（C）順?lè)串悩?gòu)體順?lè)串悩?gòu)體：物理性質(zhì)不同，化學(xué)性質(zhì)也有差異，39異構(gòu)體的作用差異分析分子藥物學(xué)的研究：藥物中某些基團(tuán)間的距離對(duì)藥物受體（生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)都具有一定的立體形象）之間的最佳作用能產(chǎn)生特殊的影響。

異構(gòu)體的作用差異分析分子藥物學(xué)的研究：藥物中某些基團(tuán)間的距離40?

同系物的碳原子數(shù)：烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锇赐滴锵啾?，碳原子?shù)愈多，則毒性愈大。?直鏈飽和烴類隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)。但達(dá)到9個(gè)碳原子之后，卻又隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用反而減弱。C、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小?同系物的碳原子數(shù)：烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锇赐滴锵啾龋?1由于這類非電解化合物伴隨碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，水溶性相應(yīng)減小，即脂水分配系數(shù)增大。極親脂性化合物，由于不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，其在機(jī)體內(nèi)易被阻滯于脂肪組織中，反而不易穿透生物膜到達(dá)靶器官。

同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響由于這類非電解化合物伴隨碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，水溶性相應(yīng)42?毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能與不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物有關(guān)

D、分子飽和度?

外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物如營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)類似，即可通過(guò)這些特異的載體系統(tǒng)吸收E、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小?毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能與不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物有43?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義（3）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系通過(guò)比較，預(yù)測(cè)新化學(xué)物同系物生物活性推測(cè)化學(xué)物的毒作用機(jī)理按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個(gè)重要分支?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義（3）化學(xué)44溶解度電離度揮發(fā)度分散度純度等2.理化性質(zhì)均與其毒性或毒作用大小有關(guān)溶解度2.理化性質(zhì)均與其毒性或毒作用大小有關(guān)45?脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。?一種化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化學(xué)物的親脂性或親水性（疏脂性）。?化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化學(xué)物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄（1）溶解度?脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率46?有毒化學(xué)物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大：As2S3溶解度較As2O3小3萬(wàn)倍，其毒性亦小；

?影響毒作用部位，某些有害氣體由于水溶性不同，其作用部位與速度不同：刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。

?脂溶性物質(zhì)易在脂肪中蓄積：如DDT和神經(jīng)毒性（四乙基鉛和甲基汞）。（1）溶解度?有毒化學(xué)物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大：A47分散度：是指物質(zhì)被分散的程度，即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越?。?）分散度?影響進(jìn)入呼吸道的深度：分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。?大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留?5μm以下的顆?？傻竭_(dá)呼吸道深部?小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出?小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁分散度：是指物質(zhì)被分散的程度，即顆粒越小分散度越大，反之，顆48?影響溶解度：一般來(lái)說(shuō)顆粒越大，越難溶解?影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性也越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵（鋅塵和銅塵）則無(wú)此作用。（2）分散度?影響溶解度：一般來(lái)說(shuō)顆粒越大，越難溶解（2）分散度49?

常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性相差較大。（3）揮發(fā)性

?如苯與苯乙烯的半數(shù)致死濃度LC50值均為45mg/L，即其絕對(duì)毒性相同；?但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實(shí)際上比苯的危害性則低得多。?常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼50?在密閉，長(zhǎng)期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。（4）比重?在密閉，長(zhǎng)期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)51煙霧殺手火災(zāi)中被煙熏嗆死的，多于燒死的4倍至5倍。1995年唐山林西百貨大樓正在裝修時(shí)發(fā)生火災(zāi)，死亡83人，許多人被濃煙窒息死在二樓半的樓梯上。1995年12月8日，廣州“廣濤閣浴池”發(fā)生火災(zāi)，大火撲滅后，消防隊(duì)員從浴室抬出18具尸體，衣著整齊，無(wú)燒傷痕跡，有的只是鼻孔發(fā)黑或有血跡，有的嘴唇或面部紅潤(rùn)。2008年9月20日23時(shí)，深圳市舞王俱樂(lè)部發(fā)生一起特大火災(zāi)，44人死亡88人受傷?；馂?zāi)中，明火不大，毒煙卻非常濃烈。59名傷員中，48名均為吸入性損傷。俱樂(lè)部裝修材料燃放排出毒性氣體，可能是導(dǎo)致人員傷亡的最大原因。

煙霧殺手火災(zāi)中被煙熏嗆死的，多于燒死的4倍至5倍。52誰(shuí)是兇手？濃煙中致人死亡的“隱形殺手”：一氧化碳，在一氧化碳濃度達(dá)1.3%的空氣里，人吸兩三口氣就會(huì)失去知覺(jué)，呼吸2分鐘至3分鐘就可能導(dǎo)致死亡。近年來(lái)火災(zāi)中，因?yàn)闈鉄熤滤赖娜嗽絹?lái)越多，濃煙中更厲害的殺手是一種比一氧化碳還厲害的氫氰酸氣體，它與人們居住條件現(xiàn)代化有關(guān)。誰(shuí)是兇手？濃煙中致人死亡的“隱形殺手”：一氧化碳，在一氧化碳53氫氰酸來(lái)源氫氰酸及其鹽類：廣泛用于化纖、電鍍、合成橡膠、有機(jī)玻璃、制藥、肥料、冶金、滅鼠及殺蟲(chóng)等。種子：如杏、李、桃仁。氫氰酸：具有氰化物的高毒性低濃度具有強(qiáng)烈催淚作用急性及遲發(fā)性肺部刺激作用導(dǎo)致肺水腫，與窒息性毒劑非常相似。不易被活性炭吸附而易穿透防毒面具。氫氰酸來(lái)源氫氰酸及其鹽類：廣泛用于化纖、電鍍、合成橡膠、有機(jī)54厲害的殺手毒煙：蔓延速度比火快5倍能量超過(guò)火的5倍至6倍煙氣的流動(dòng)方向就是火勢(shì)蔓延途徑美國(guó)：一次大樓火災(zāi)中，大火只燒到5層，由于濃煙升騰遙遙21層樓上已有人窒息喪命。厲害的殺手毒煙：蔓延速度比火快5倍55防護(hù)噴水：有效地降低濃煙溫度抑制濃煙蔓延的速度用濕毛巾或口罩蒙住口鼻頭罩：頭上套一個(gè)比較大的透明塑料口袋，防止煙霧刺激眼睛和呼吸道，盡量減少煙氣吸入關(guān)閉與房間相通的門(mén)窗從煙處出逃，如煙不太濃，可俯身行走

煙較濃，須匍匐爬行撲救火災(zāi)時(shí)，應(yīng)盡量站在上風(fēng)方向。防護(hù)噴水：有效地降低濃煙溫度56高樓著火，……？火場(chǎng)逃生要迅速：千萬(wàn)不要輕易乘坐普通電梯斷電而造成電梯“卡殼”煙氣涌入電梯井極易形成“煙囪效應(yīng)”關(guān)閉與房間相通的門(mén)窗，能減少濃煙的侵入；從煙處出逃，如煙不太濃，可俯身行走；如煙較濃，須匍匐爬行，在貼近地面的空氣層中煙害往往比較輕。不可鉆床底、衣櫥、閣樓。

…

高樓著火，……？火場(chǎng)逃生要迅速：千萬(wàn)不要輕易乘坐普通電梯57?

電離度：是指化學(xué)物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型時(shí)的pH值，即為該外源化學(xué)物的pKa值；?化學(xué)物主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：如pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；?

荷電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻留率。

（5）電離度與荷電性?電離度：是指化學(xué)物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型583、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性■工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應(yīng)的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等；■商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變?cè)瘜W(xué)物的毒性或毒性效應(yīng)。3、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性■工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應(yīng)59舉例1除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬(wàn)分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。舉例1除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)60毒物在使用情況下不穩(wěn)定可能影響毒性：有機(jī)磷酸酯殺蟲(chóng)劑庫(kù)馬福司在儲(chǔ)存中形成的分解產(chǎn)物對(duì)牛的毒性增加。所以在進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)研究之前，應(yīng)獲得使用情況下的穩(wěn)定性資料。舉例2毒物在使用情況下不穩(wěn)定可能影響毒性：舉例261二、機(jī)體方面的因素種屬和品種差異個(gè)體差異年齡臟器和組織器官發(fā)育、酶系統(tǒng)性別激素、酶活性體重營(yíng)養(yǎng)狀況

脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素生理和病理狀況

妊娠、肝腎功能二、機(jī)體方面的因素種屬和品種差異62環(huán)境因素機(jī)體防御基因損傷蛋白損傷細(xì)胞功能紊亂器官功能紊亂

防御交互作用人類、動(dòng)物的大部分疾病都是環(huán)境與機(jī)體交互作用的結(jié)果損傷代謝解毒修復(fù)核查控制免疫環(huán)境因素機(jī)體防御基因損傷防御交互作用人類、動(dòng)物的大部分疾病都63主要包括

?物種間遺傳學(xué)差異?個(gè)體遺傳學(xué)差異?機(jī)體其他因素機(jī)體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用主要包括機(jī)體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用64物種間遺傳學(xué)的差異?不同物種(species)、品系(strain)的動(dòng)物其遺傳因素決定了對(duì)外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異。

?解剖、生理差異?代謝差異

?遺傳因素

物種間遺傳學(xué)的差異?不同物種(species)、品系(s65各種動(dòng)物對(duì)同一毒物的反應(yīng)不一動(dòng)物對(duì)于不同毒物的敏感性有明顯差異。

154種化合物的毒性試驗(yàn)所用動(dòng)物有3～6種小鼠敏感者有38種家兔敏感者28種狗敏感者44種人對(duì)毒物的作用一般比動(dòng)物敏感

260種化合物人與動(dòng)物致死量的比較大多數(shù)毒物對(duì)動(dòng)物的致死量要比人高l～10倍，約有3％高出25～450倍，僅有8％左右人的致死量要比動(dòng)物高多數(shù)情況人對(duì)毒物的敏感性要比動(dòng)物高，少數(shù)情況動(dòng)物敏感性高于人。

各種動(dòng)物對(duì)同一毒物的反應(yīng)不一66雞是使人免遭化學(xué)武器傷害的哨兵90年代初的海灣戰(zhàn)爭(zhēng)為防備伊拉克軍隊(duì)可能使用化學(xué)武器，多國(guó)部隊(duì)除了大量裝備化學(xué)偵測(cè)和報(bào)警器材以外，還有相當(dāng)數(shù)量的雞。對(duì)于有害氣體，雞比人或其他動(dòng)物要敏感的多，甚至有人說(shuō)，雞是使人免遭化學(xué)武器傷害的哨兵。

雞是使人免遭化學(xué)武器傷害的哨兵90年代初的海灣戰(zhàn)爭(zhēng)67?2-乙酰氨基芴（wu）在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N－羥化，并與硫酸結(jié)合形成硫酸酯而呈現(xiàn)強(qiáng)致癌作用，而在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N－羥化，故不致癌。?stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，而NR小鼠則為40mg/kg。

例子?2-乙酰氨基芴（wu）在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N－羥化，68?是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對(duì)某種(些)生命物質(zhì)的毒性較大，而對(duì)另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象?生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞等?大多數(shù)工業(yè)毒物、農(nóng)藥及醫(yī)藥產(chǎn)品都具有選擇毒性，如麻醉藥、化學(xué)治療藥選擇毒性?是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對(duì)某種(些)生命物質(zhì)的69?給毒理學(xué)中用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來(lái)預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時(shí)，造成一定困難或障礙?人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開(kāi)發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對(duì)期望型生命物質(zhì)無(wú)損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、抗生素選擇毒性的意義?給毒理學(xué)中用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來(lái)預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人70個(gè)體間遺傳學(xué)的差異?同一物種，同一品系的不同群體動(dòng)物，在相同條件下，接觸相同外源化學(xué)物均存在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在個(gè)體差異

?個(gè)體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異個(gè)體間遺傳學(xué)的差異?同一物種，同一品系的不同群體動(dòng)物，在相71環(huán)境化學(xué)污染物基因多態(tài)性疾病易感基因？易感人群？環(huán)境化學(xué)污染物基因多態(tài)性疾病易感基因？易感人群？72高敏感性是指對(duì)一般人不引起毒作用的劑量，對(duì)某些人卻發(fā)生極為嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。耐受是指機(jī)體反復(fù)接觸某一化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導(dǎo)解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達(dá)靶部位的化學(xué)物或其活性代謝物量減少。即長(zhǎng)期接觸某一化學(xué)物的個(gè)體（群體）對(duì)其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。高敏感性和耐受高敏感性是指對(duì)一般人不引起毒作用的劑量，對(duì)某些人卻發(fā)生極為嚴(yán)73基因多態(tài)性基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）指一個(gè)基因座位最常見(jiàn)的等位基因頻率不超過(guò)99%，該基因即具有多態(tài)性；群體中有大于1%的個(gè)體存在不同的等位基因形式，其基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性可能不同；遺傳因素表現(xiàn)為基因多態(tài)性，是個(gè)體易感性差異的決定因素。基因多態(tài)性基因多態(tài)性（geneticpolymorphis74基因多態(tài)性分類（1）單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNPs)指基因組中散在的單個(gè)堿基的不同，包括置換、缺失、插入。單個(gè)堿基置換：較普遍和較重要，即單核苷酸多態(tài)性，單堿基變異的頻率在0.1%-0.2%，絕大多數(shù)位于非編碼區(qū)?；蚨鄳B(tài)性分類（1）單核苷酸多態(tài)性(singlenucl75SNPs的廣泛性最常見(jiàn)的形式，約占所有多態(tài)性的90%；廣泛分布于人類基因組中穩(wěn)定的多態(tài)性位點(diǎn)；在人群中發(fā)生的頻率大于或等于1%。...CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG...SNPs的廣泛性最常見(jiàn)的形式，約占所有多態(tài)性的90%；...76基因多態(tài)性分類（2）小衛(wèi)星DNA重復(fù)序列(minisatellite)由15-65bp的基本單位串聯(lián)組成的重復(fù)序列，總長(zhǎng)度不超過(guò)20kb，表現(xiàn)出重復(fù)次數(shù)在人群中的高度變異。這種數(shù)目變異的串聯(lián)重復(fù)決定了小衛(wèi)星DNA長(zhǎng)度的多態(tài)性。微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列（microsatellite）由重復(fù)序列串聯(lián)構(gòu)成，但基本序列只有1-8bp，重復(fù)10-60次，重復(fù)次數(shù)在個(gè)體間高度變異。現(xiàn)已知并定位的微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列位點(diǎn)多達(dá)8000多個(gè)?；蚨鄳B(tài)性分類（2）小衛(wèi)星DNA重復(fù)序列(minisate77微衛(wèi)星三種標(biāo)準(zhǔn)類型重復(fù)GTATATATATACCTCATATATATATGGAGTCGTCGTCGCCTCAGCAGCAGCGGAGTAGCTAGCTAGCTCATCGATCGATCGA2個(gè)堿基的重復(fù)3個(gè)堿基的重復(fù)4個(gè)堿基的重復(fù)微衛(wèi)星三種標(biāo)準(zhǔn)類型重復(fù)GTATATATATACCT2個(gè)堿基的78與1945年日本廣島、長(zhǎng)崎的原子彈爆炸有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系

原子彈爆炸、強(qiáng)烈輻射

人群（DNA損傷）

死亡

誘發(fā)病癥

幸存者無(wú)明顯病癥

白血病

但基因發(fā)生了突變可遺傳給后代

人類基因組計(jì)劃的緣起與1945年日本廣島、長(zhǎng)崎的原子彈爆炸有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系人類79科學(xué)家在討論中提出一個(gè)問(wèn)題1984年12月9-13日美國(guó)猶他州阿爾他（Alta）美國(guó)能源部環(huán)境誘變物和致癌物防護(hù)國(guó)際會(huì)議科學(xué)家在討論中提出一個(gè)問(wèn)題：有什么新方法可以非常有效地、直接檢出人類基因的突變？有沒(méi)有新方法可在日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸的幸存者及其子女的群體中直接測(cè)定基因突變的增加？科學(xué)家在討論中提出一個(gè)問(wèn)題1984年12月9-13日80從理論上計(jì)算

幸存者后代的基因突變頻率比對(duì)照人群高3倍實(shí)際調(diào)查

同正常的對(duì)照人群中的基因突變頻率相差無(wú)幾

于是有科學(xué)家提出：只有測(cè)定人基因的全序列，通過(guò)比較分析以檢出所有突變，才能精確地測(cè)定突變頻率。美國(guó)科學(xué)家Dulbecco

1986年3月

《Science》

科學(xué)家在討論中提出一個(gè)問(wèn)題從理論上計(jì)算幸存者后代的基因突變頻率比對(duì)科學(xué)家在討論81人類基因組計(jì)劃的開(kāi)始HumanGenomeProject,HGP1990年首先在美國(guó)開(kāi)始實(shí)施。中國(guó)：1994年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的重大項(xiàng)目“中華民族基因組若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究”1999年9月：中國(guó)科學(xué)院遺傳研究所人類基因組中心獲準(zhǔn)參加HGP，負(fù)責(zé)測(cè)定人類基因組全部序列的1%－－3號(hào)染色體上的3000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。夏家輝教授：神經(jīng)性耳聾的致病基因GJB3克隆，定位于11號(hào)染色體人類基因組計(jì)劃的開(kāi)始HumanGenomeProject821990年10月，國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。1999年9月，中國(guó)獲準(zhǔn)加入人類基因組計(jì)劃。1999年12月1日，人類首次成功地完成人體染色體基因完整序列的測(cè)定。2000年4月底，中國(guó)科學(xué)家完成1％人類基因組的工作框架圖。2000年5月8日，由德國(guó)和日本等國(guó)科學(xué)家組成的國(guó)際科研小組宣布，他們已基本完成了人體第21對(duì)染色體的測(cè)序工作。2000年6月26日，六國(guó)科學(xué)家公布人類基因組工作框架圖。2001年2月12日，人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果首次公布。2001年8月26日，中國(guó)提前兩年完成1％人類基因組測(cè)序任務(wù)。2003年4月15日，六個(gè)國(guó)家共同宣布人類基因組序列圖完成。(美、英、德、日、法、中)人類基因組計(jì)劃大事記

1990年10月，國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。人類基因組83返回返回84《動(dòng)物毒理學(xué)》課件：第四章-毒性作用機(jī)理和影響毒作用的因素85過(guò)敏樂(lè)樂(lè)為過(guò)敏體質(zhì)，可樂(lè)中的某些成分經(jīng)過(guò)日光照射后，會(huì)在皮膚上引起“光敏反應(yīng)”，導(dǎo)致皮膚顏色改變，即“黑變病”。醫(yī)生提醒過(guò)敏體質(zhì)者，不要過(guò)量喝可樂(lè)類飲料，夏日也要避免陽(yáng)光直接暴曬。奶牛青霉素過(guò)敏：向乳區(qū)注入青霉素80萬(wàn)單位，1分鐘后，奶牛出現(xiàn)吼叫，呼吸粗厲，口吐白沫，倒地，四肢強(qiáng)直，眼球突起，直腸外翻，汗出如雨等癥狀。

過(guò)敏樂(lè)樂(lè)為過(guò)敏體質(zhì)，可樂(lè)中的某些成分經(jīng)過(guò)日光照射后，會(huì)在皮膚86機(jī)體其他因素對(duì)毒作用易感性的影響■遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)?著色性干皮?。╔P）

?共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張（AP）

?先天性全血細(xì)胞減少癥（FA）均系常染色體隱性遺傳病，存在DNA損傷的修復(fù)缺陷（一）健康狀況機(jī)體其他因素對(duì)毒作用易感性的影響■遺傳缺陷或遺傳病與毒作用87■當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時(shí)，接觸這種化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用出現(xiàn)例如肝炎病人對(duì)許多藥物或毒物的損傷更敏感

■免疫過(guò)高或過(guò)低■不利的環(huán)境條件或刺激作用：如過(guò)度噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香烴的羥基化作用■妊娠與哺乳期的雌性動(dòng)物（一）健康狀況■當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方88■新生動(dòng)物對(duì)毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng)物敏感，敏感性平均高3倍

原因可能是不同年齡動(dòng)物的酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等方面的差別造成的■新生動(dòng)物血腦屏障未發(fā)育完善，因此對(duì)某些神經(jīng)毒物較敏感■幼齡鼠對(duì)DDT由于受體敏感性低，故相對(duì)不敏感（二）年齡■新生動(dòng)物對(duì)毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng)物敏感，敏感性平均高389?品系相同的動(dòng)物對(duì)某些外源化學(xué)物在毒性反應(yīng)上表現(xiàn)出性別差異。■成年雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對(duì)化學(xué)物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對(duì)硫磷對(duì)雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠■性別差異可能主要與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)（三）性別?品系相同的動(dòng)物對(duì)某些外源化學(xué)物在毒性反應(yīng)上表現(xiàn)出性別差異90男性基礎(chǔ)代謝速度快，更易成為癌癥易感人群

2008年4月13日，最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)字：中國(guó)每年癌癥新發(fā)病例為220萬(wàn)人，死亡160萬(wàn)。每4個(gè)人就有1個(gè)罹患癌癥。20年來(lái)，中國(guó)癌癥發(fā)病率上升30%；20年后，這個(gè)數(shù)字將翻一番。男性死于癌癥的比率高出女性56%。美國(guó)密西根州立大學(xué)研究者：男性基礎(chǔ)代謝的速度比女性高57%，吃得太多，因此器官衰老的速度更快；男性吸煙、喝酒、從不防曬，因此胃癌、直腸癌和皮膚癌的患病率遠(yuǎn)高于女性；最主要的是，女性承受的社會(huì)壓力更小。男性基礎(chǔ)代謝速度快，更易成為癌癥易感人群

2008年4月1391?營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，而且也將影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)，如：動(dòng)物飼喂含蛋白量為5％與20％相比，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌減少，但巴比妥酸鹽睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，撲熱息痛的肝毒性增加。此外，脂類（亞油酸）、維生素、金屬離子等（四）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)?營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，而且也將影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生92（五）健康狀況肝、腎功能狀態(tài)可明顯影響化學(xué)毒物的代謝轉(zhuǎn)化。肝臟是化學(xué)毒物轉(zhuǎn)化的主要器官細(xì)胞色素P450氨基比林N-脫甲基酶對(duì)硝基茴香醚O－脫甲基酶葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合力活力肝功能損害（五）健康狀況肝、腎功能狀態(tài)可明顯影響化學(xué)毒物的代謝93腎臟是化學(xué)毒物的主要排泄器官腎功能不良時(shí)，排泄水溶性代謝產(chǎn)物的速度減慢，導(dǎo)致化學(xué)毒物在體內(nèi)淤留：如：硫噴妥、環(huán)己巴比妥和氯霉素的半衰期延長(zhǎng)，毒性增加。心肺疾病嚴(yán)重的可影響肌體對(duì)大氣污染的反應(yīng)，它們減弱肝、腎的循環(huán)，影響其功能，使毒性增強(qiáng)。

（五）健康狀況腎臟是化學(xué)毒物的主要排泄器官（五）健康狀況94機(jī)體因素與毒性的關(guān)系年齡幼齡組織器官的未發(fā)育成熟機(jī)體因素種屬、品系和敏感性遺傳因素先天性代謝異常、特異性體質(zhì)營(yíng)養(yǎng)抵抗力、代謝酶活性代謝差異結(jié)構(gòu)差異性別體內(nèi)性激素水平影響代謝酶活性老齡代謝解毒能力和排泄降低健康狀況肝臟疾病-毒性增強(qiáng)腎臟疾病-毒物排泄能力下降精神心理因素機(jī)體因素與毒性的關(guān)系年齡幼齡組織器官的未發(fā)育成熟機(jī)體因95三、環(huán)境和管理因素光照晝夜節(jié)律、光敏季節(jié)如苯巴比妥溫度如五氯酚、氯丙嗪濕度出汗管理單養(yǎng)與群養(yǎng)三、環(huán)境和管理因素光照晝夜節(jié)律、光敏96季節(jié)或晝夜節(jié)律■一般動(dòng)物（包括人）24小時(shí)內(nèi)的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律■外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時(shí)間或給藥的季節(jié)不同而有差異■時(shí)間毒理學(xué)(Chronotoxicology)死亡率農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物各種生物節(jié)律的影響原因：氣溫、氣濕、氣壓和光照等季節(jié)或晝夜節(jié)律■一般動(dòng)物（包括人）24小時(shí)內(nèi)的生理狀況不完97?在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快

?如對(duì)硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上?高溫時(shí)多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)物經(jīng)胃腸吸收?同時(shí)排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時(shí)間延長(zhǎng)（一）溫度?在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加98?高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快

?因?yàn)楦邭鉂癍h(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強(qiáng)，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收?此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長(zhǎng)接觸時(shí)間（二）氣濕?高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收99?高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變?例如在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強(qiáng)（三）氣壓?高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變100管理因素動(dòng)物的管理如抓捉、籠養(yǎng)、墊料等均可影響毒物的毒性。單獨(dú)籠養(yǎng)的大鼠，異丙腎上腺素的LD50<50mg/kg；10只為一組籠養(yǎng)，LD50約800mg/kg。環(huán)境污染物2,3,7,8-四氯二苯二噁英（TCDD）誘導(dǎo)多環(huán)芳烴類的生物轉(zhuǎn)化及UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶等。管理因素動(dòng)物的管理環(huán)境污染物101?

外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)往往呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用?或彼此影響代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程，或引起毒性效應(yīng)變化，最終可以影響各自的毒性或綜合毒性■

聯(lián)合作用：是指同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒作用四、聯(lián)合作用?外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)往往呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用四、聯(lián)合作用102聯(lián)合作用的類型相加作用聯(lián)合作用等于各單獨(dú)毒物作用之和。協(xié)同作用聯(lián)合作用大于各毒物作用之和。拮抗作用聯(lián)合作用小于各毒物作用之和?；瘜W(xué)性拮抗功能性拮抗轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗受體拮抗獨(dú)立作用聯(lián)合作用的類型相加作用聯(lián)合作用等于各單獨(dú)毒物作用之和。103?是指各種化學(xué)物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官相同，則其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的總和■如大部分刺激性氣體的刺激作用一般呈相加作用■具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用（一）相加作用?是指各種化學(xué)物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官相104?是指化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)?多個(gè)化學(xué)物之間發(fā)生協(xié)同作用的機(jī)理復(fù)雜而多樣?？赡芘c化學(xué)物之間影響吸收速率、促使吸收加快、排出延緩、干擾體內(nèi)降解過(guò)程和在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程的改變等有關(guān)（二）協(xié)同作用?是指化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體105?如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機(jī)理是由于苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶之故?一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性增強(qiáng)如異丙醇本身并無(wú)肝臟毒性效應(yīng)，但若同時(shí)給予四氯化碳，就會(huì)使四氯化碳的肝毒性大大增強(qiáng)。（二）協(xié)同作用?如馬拉硫磷與苯硫磷的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機(jī)理是由于苯硫106

?是指化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)?。ǖ停┯诟鱾€(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和?化學(xué)物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理基礎(chǔ)（三）拮抗作用?是指化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)?。ǖ停┯诟鱾€(gè)化學(xué)物單107?化學(xué)拮抗：兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)而使兩者的毒性下降。

如二巰基丙醇絡(luò)合鉛、砷和汞等毒物?功能拮抗：是指兩種化學(xué)物作用于機(jī)體同一生理功能，但產(chǎn)生截然相反的作用，結(jié)果使該生理功能仍可維持平衡

如一些中毒治療藥物，阿托品對(duì)抗有機(jī)磷化合物引起的毒覃堿癥狀

（三）拮抗作用?化學(xué)拮抗：兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)而使兩者的毒性下降。（三）108?受體拮抗：當(dāng)兩種化學(xué)物與體內(nèi)同一受體結(jié)合時(shí)，如果給予兩化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)低于分別給予時(shí)，即受體拮抗如肟類化合物和有機(jī)磷化合物競(jìng)爭(zhēng)與膽堿酯酶結(jié)合，致使有機(jī)磷化合物毒性效應(yīng)減弱?轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗：一種化學(xué)物干擾或改變另一化學(xué)物的吸收、代謝、分布和排泄，使其到達(dá)靶器官（部位）的濃度降低或排泄增加，從而使毒性作用減弱

如1,2,4-三溴苯和1,2,4-三氯苯等一些鹵代苯類化合物能明顯地引起某些有機(jī)磷化合物的代謝誘導(dǎo)，使其毒性減弱功能拮抗?受體拮抗：當(dāng)兩種化學(xué)物與體內(nèi)同一受體結(jié)合時(shí)，如果給予兩化學(xué)109■當(dāng)化學(xué)物的聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨(dú)立作用時(shí)，如以LD50為觀察指標(biāo)，則往往不易與相加作用區(qū)別，必須深入探討才能確定其獨(dú)立作用?酒精與氯乙烯的聯(lián)合作用，當(dāng)大鼠接觸上述兩種化學(xué)物之后的一定時(shí)間，肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化增加，且呈明確的相加作用?但在亞細(xì)胞水平研究，就顯現(xiàn)出酒精引起的是線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，而氯乙烯引起的是微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化（四）獨(dú)立作用■當(dāng)化學(xué)物的聯(lián)合作用表現(xiàn)為獨(dú)立作用時(shí)，如以LD50為觀110聯(lián)合作用的機(jī)理化學(xué)毒物間發(fā)生的生理生化反應(yīng)亞硝酸鹽+胺->亞硝胺（致癌）硫代硫酸鈉+氰化物->硫氰酸鹽（低毒）NaHCO3改變尿液pH促進(jìn)苯巴比妥與水楊酸類的排泄與特定受體結(jié)合受體拮抗劑阻斷受體激動(dòng)劑一種化學(xué)毒物改變另一種化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化代謝酶的誘導(dǎo)和抑制聯(lián)合作用的機(jī)理化學(xué)毒物間發(fā)生的生理生化反應(yīng)111聯(lián)合作用的評(píng)定K0.4~2.5相加K＜0.4拮抗K＞2.5協(xié)同聯(lián)合作用系數(shù)法混合物預(yù)期LD50A的LD50B的LD50N的LD501abn=++…+(a+b+…+n=1)聯(lián)合作用的評(píng)定K0.4~2.5相加聯(lián)合作用系數(shù)112等效應(yīng)線圖法s協(xié)同作用a相加作用at拮抗作用聯(lián)合作用的評(píng)定求混合后的LD50等效應(yīng)線圖法s協(xié)同作用a相加作用at113影響外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的結(jié)構(gòu)理化性狀環(huán)境因素機(jī)體因素種屬、品系和個(gè)體差異年齡、性別營(yíng)養(yǎng)和健康狀況遺傳和精神心理因素聯(lián)合作用物理因素溫度、濕度、氣壓、噪聲管理因素相加作用協(xié)同作用拮抗作用影響外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的結(jié)構(gòu)理化性狀環(huán)境114?總之，影響毒作用的因素是多方面的，這些因素之間相互影響，最后形成一個(gè)綜合的機(jī)體敏感性?加深對(duì)外源化學(xué)物所致毒作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)?控制毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)混雜因素的干擾，使毒理學(xué)試驗(yàn)更準(zhǔn)確?控制毒作用影響因素，減輕或消除化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的危害作用毒理學(xué)意義?總之，影響毒作用的因素是多方面的，這些因素之間相互影響，最115本章目的、要求掌握外源化學(xué)物的作用機(jī)制，了解作用機(jī)制研究進(jìn)展掌握影響毒作用的因素本章目的、要求掌握外源化學(xué)物的作用機(jī)制，了解作用機(jī)制研究進(jìn)展116本章重點(diǎn)、難點(diǎn)重點(diǎn)

影響外源化學(xué)物毒作用的因素難點(diǎn)

外源化學(xué)物毒作用的機(jī)制本章重點(diǎn)、難點(diǎn)重點(diǎn)117第四章毒性作用機(jī)理

及影響毒性作用的因素第四章毒性作用機(jī)理

及影響毒性作用的因素118第一節(jié)毒性作用機(jī)理一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾第二節(jié)影響毒作用的因素一、毒物方面的因素二、機(jī)體方面的因素三、環(huán)境和管理因素四、聯(lián)合作用本章提綱第一節(jié)毒性作用機(jī)理本章提綱119第一節(jié)毒性作用機(jī)理對(duì)生物膜的損害作用與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響對(duì)酶系統(tǒng)的干擾第一節(jié)毒性作用機(jī)理對(duì)生物膜的損害作用120毒性作用機(jī)理研究水平及意義研究水平：器官水平細(xì)胞和亞細(xì)胞水平分子水平基因水平研究意義：有助于確定中毒的早期診斷技術(shù)有助于開(kāi)發(fā)特效解毒藥物毒性作用機(jī)理研究水平及意義研究水平：121一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損害對(duì)生物膜功能的損害一、化學(xué)物對(duì)生物膜的損害作用對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損害122生物膜結(jié)構(gòu)生物膜結(jié)構(gòu)123

化學(xué)物對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損傷損傷生物膜結(jié)構(gòu)膜蛋白損傷對(duì)膜脂質(zhì)影響對(duì)膜糖的影響組成改變性質(zhì)改變脂質(zhì)過(guò)氧化化學(xué)物對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的損傷損傷生物膜結(jié)構(gòu)膜蛋白損傷對(duì)膜脂124農(nóng)藥DDT對(duì)Na+-K+-ATPase的作用DDT農(nóng)藥DDT對(duì)Na+-K+-ATPase的作用DDT125乙酰膽堿、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿酯酶“點(diǎn)火鑰匙”電沖動(dòng)從大腦傳到神經(jīng)末梢，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿—“點(diǎn)火鑰匙”。“鎖孔”乙酰膽堿跨過(guò)一個(gè)狹窄的間隙，插進(jìn)了特制的“鎖孔”---肌肉細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體，通過(guò)復(fù)雜的電生理作用機(jī)制觸發(fā)肌肉收縮?！凹o(jì)律檢查官”多余的乙酰膽堿被乙酰膽堿脂酶破壞—使肌肉再次放松。乙酰膽堿、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿酯酶“點(diǎn)火鑰匙”126蛇毒對(duì)乙酰膽堿受體（Ach）的作用Ach門(mén)通道：開(kāi)啟、關(guān)閉和失活。當(dāng)受體的兩個(gè)α亞單位結(jié)合Ach時(shí)，引起通道構(gòu)象改變，通道瞬間開(kāi)啟，膜外Na+內(nèi)流，膜內(nèi)K+外流，引起肌肉收縮。Ach釋放后，瞬間即被乙酰膽堿酯酶水解，通道在約1毫秒內(nèi)關(guān)閉。如果Ach存在的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（約20毫秒后），則通道會(huì)處于失活狀態(tài)。筒箭毒和α銀環(huán)蛇毒素可與乙酰膽堿受體結(jié)合，但不能開(kāi)啟通道，導(dǎo)致肌肉麻痹。蛇毒對(duì)乙酰膽堿受體（Ach）的作用Ach門(mén)通道：開(kāi)啟、關(guān)閉和127藥物干擾新斯的明（Neostigmine，用于治療重癥肌無(wú)力）、溴吡啶斯的明（Pyridostigmine）抑制乙酰膽堿酯酶，因此遞質(zhì)傳遞將持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，有了更多的觸發(fā)機(jī)會(huì)。也能刺激內(nèi)臟系統(tǒng)的非隨意肌肉活動(dòng)而導(dǎo)致腹瀉。普魯本辛（Propantheline）阻滯非隨意肌上受體，避免腹瀉。藥物干擾新斯的明（Neostigmine，用于治療重癥肌無(wú)力128乙酰膽堿酯酶模型乙酰膽堿酯酶：放電魚(yú)類電鰩中發(fā)現(xiàn)。電鰩：有大量類似神經(jīng)的結(jié)構(gòu)存在于發(fā)電器官中，乙酰膽堿酯酶特別豐富。活性中心：處在一個(gè)深溝中，其大小正好可使乙酰膽堿掉入其中。溝基部：由絲氨酸-組氨酸-谷氨酸組成的三氨基酸序列，這非常類似于絲氨酸蛋白酶類中的一段序列，如胰蛋白酶和糜蛋白酶。

乙酰膽堿酯酶模型乙酰膽堿酯酶：放電魚(yú)類電鰩中發(fā)現(xiàn)。129對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用紅色的是絲氨酸綠色的是東曼巴蛇毒毒素患Alzheimer病的病人隨著病情的惡化將喪失許多神經(jīng)細(xì)胞，乙酰膽堿量會(huì)大量減少。通過(guò)服用一種部份阻塞乙酰膽堿酯酶的藥物，神經(jīng)遞質(zhì)的水平可能被提升，以加強(qiáng)神經(jīng)信號(hào)的滯留。一種藥物，插入于活躍部位溝處，暫時(shí)地阻擋乙酰膽堿進(jìn)入。

對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用紅色的是絲氨酸綠色的是東曼巴蛇毒毒素患A130沙林對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用神經(jīng)毒素沙林和一些殺蟲(chóng)劑如馬拉息昂：直接攻擊乙酰膽堿酯酶活性位點(diǎn)。

正常反應(yīng)：絲氨酸與乙酰膽堿的乙酰基基團(tuán)結(jié)合，降解該分子。然后大約一微秒，水分子分解結(jié)合，釋放乙酸并恢復(fù)絲氨酸的初始形態(tài)。

沙林：向絲氨酸轉(zhuǎn)移上一個(gè)甲基磷酸酯基團(tuán)(圖片中為MeP)。磷酸酯異常穩(wěn)定可使酶幾個(gè)小時(shí)或幾天失去活力。

沙林對(duì)乙酰膽堿酯酶的作用神經(jīng)毒素沙林和一些殺蟲(chóng)劑如馬拉息昂：131化學(xué)物對(duì)生物膜功能的損傷損傷生物膜功能通透性流動(dòng)性膜電荷調(diào)節(jié)原有通透途徑建立新的通透途徑脂溶性化學(xué)物對(duì)生物膜功能的損傷損傷生物膜功能通透性流動(dòng)性膜電荷調(diào)節(jié)132二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合與核酸共價(jià)結(jié)合與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合二、化學(xué)物與細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合與核酸共價(jià)結(jié)合1331.與核酸共價(jià)結(jié)合直接與核酸共價(jià)結(jié)合

如烷化劑、烷基硫酸酯類、N-亞硝基化合物、鹵代亞硝基脲類代謝產(chǎn)物與核酸共價(jià)結(jié)合

如多環(huán)芳烴、黃曲霉素、芳香胺

DNA加合物的生物效應(yīng)

細(xì)胞毒性、改變蛋白質(zhì)-DNA相互作用、致突變、致癌1.與核酸共價(jià)結(jié)合直接與核酸共價(jià)結(jié)合134機(jī)制親電子活性代謝物(最常見(jiàn))親核活性代謝物自由基攻擊堿基、核糖、脫氧核糖、磷酸酯親電：鳥(niǎo)嘌呤的7N、8C、6O，腺嘌呤的1N、2N，胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤的氨基親核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的6C機(jī)制親電子活性代謝物(最常見(jiàn))135烷化劑能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。所含烷基能與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團(tuán)起烷化作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時(shí)，又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴(yán)重時(shí)可致細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。常用的烷化劑有烯烴、鹵烷、硫酸烷酯等。

烷化劑能改變脫氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。1362.與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合組織細(xì)胞毒性與壞死免疫反應(yīng)致癌作用其他作用血紅蛋白“自殺毀滅”酶抑制2.與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合組織細(xì)胞毒性與壞死137與蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物的化合物類型與蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物的化合物類型1383.與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合脂質(zhì)最易產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合的部位有：磷脂酰絲氨酸膽堿乙醇胺3.與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合脂質(zhì)最易產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合的部位有：139三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(calciumhomeostasis)

指在生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化維持在一定濃度范圍內(nèi)的狀態(tài)。（0.05-0.2μM）細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持鈣泵質(zhì)膜上的Ca2+-ATP酶（鈣泵）將細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Ca2+泵出鈣隔離體系線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜上三、對(duì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(calciumho140細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)細(xì)胞損傷與胞內(nèi)鈣濃度升高有關(guān)影響鈣穩(wěn)態(tài)的化學(xué)物鉛-劑量依賴雙效應(yīng)低濃度鉛降低Ca2＋濃度，與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合，激活Ca-CaM依賴酶系高濃度鉛與細(xì)胞內(nèi)巰基結(jié)合，抑制Ca-CaM依賴酶系擬除蟲(chóng)菊酯

增高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度四氯化碳抑制肝細(xì)胞微粒體Ca2＋-ATP酶的活性細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō)細(xì)胞損傷與胞內(nèi)鈣濃度升高有關(guān)141四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾誘導(dǎo)酶的活性藥酶活性增高細(xì)胞色素P-450氧化酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶血清酶活性增高四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾誘導(dǎo)酶的活性142例：啤酒在體內(nèi)對(duì)血清酶活性的影響ALT、GCT、CK、LDH、AMY和LIPA活性：飲酒后均有不同程度的增高；AST活性：飲酒后首先降低，至第45-60min時(shí)最低(P<0.01)，120min后逐漸恢復(fù)至飲酒前水平；ALP活性首先升高，至60-90min時(shí)達(dá)到最高(P<0.01)，隨后下降。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶ALP：堿性磷酸酶CK：肌酸激酶LDH：乳酸脫氫酶、AMY：淀粉酶LIPA：脂肪酶例：啤酒在體內(nèi)對(duì)血清酶活性的影響ALT、GCT、CK、LDH143抑制酶的活性非特異性抑制特異性抑制與酶蛋白活性中心的功能基團(tuán)結(jié)合代謝抑制與酶的輔助因子競(jìng)爭(zhēng)酶的作用部位四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾抑制酶的活性四、對(duì)酶系統(tǒng)的干擾144第二節(jié)影響毒作用的因素毒物方面的因素機(jī)體方面的因素環(huán)境和管理因素聯(lián)合作用第二節(jié)影響毒作用的因素毒物方面的因素145影響毒作用的主要四類因素毒物因素機(jī)體因素聯(lián)合作用環(huán)境（管理）因素影響毒作用的主要四類因素毒物因素機(jī)體因素聯(lián)合作用環(huán)境146了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制和避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好；當(dāng)人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能控制，因此，由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人時(shí)，應(yīng)注意，尤其是在制訂預(yù)防措施時(shí)。了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制和147一、毒物方面的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)脂水分配系數(shù)、溶解度、電離度、揮發(fā)性、分散度、分子量

水溶性高的化學(xué)毒物毒性大，作用部位也不一樣。弱酸性化學(xué)毒物在堿性環(huán)境中或弱堿性的在酸性環(huán)境下不易吸收，毒性小。揮發(fā)性高的化學(xué)毒物毒性大，如苯比苯乙烯的毒性大，苯的揮發(fā)度大些。一、毒物方面的因素化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系148純度樣品中的同分異構(gòu)體或雜質(zhì)（如：二噁英）會(huì)影響毒物的毒性。溶劑及濃度毒物的濃度不同，表現(xiàn)出不同的毒性。有的稀釋后毒性大，有的相反。接觸（染毒）途經(jīng)靜脈注射>吸入>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮純度149化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性狀碳原子數(shù)越多，毒性越大鹵素取代分子飽和度功能團(tuán)性質(zhì)和位置脂/水分配系數(shù)揮發(fā)度和蒸汽壓分散度純度化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性狀碳原子150（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)

每一種外源化學(xué)物的毒性是其固有的性質(zhì)，它是由化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物151（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小A、取代基的影響（a）苯及苯的衍生物苯具有麻醉和抑制造血功能;苯環(huán)中的氫被甲基取代后(甲苯或二甲苯)：抑制造血不明顯但麻醉大于苯；被氨基取代：形成高鐵血紅蛋白的作用；被硝基(硝基苯)或鹵素取代(鹵代苯)后：具有肝毒性（b）鹵代烷烴類鹵素?cái)?shù)

此類化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl原因是鹵素取代后，可使分子非極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加。（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小A、取代基的影響152（a）基團(tuán)的位置如帶兩個(gè)基團(tuán)苯環(huán)的毒性，大多數(shù)情況下是：?對(duì)位﹥鄰位﹥間位，如對(duì)-氨基酚﹥鄰-氨基酚﹥間-氨基酚?對(duì)稱﹥非對(duì)稱B、異構(gòu)體和立體構(gòu)型（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大?。╝）基團(tuán)的位置B、異構(gòu)體和立體構(gòu)型（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小153（b）手性化學(xué)物同分異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一定影響，從而影響毒性。（b）手性化學(xué)物同分異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R154?

如反應(yīng)停的R體有鎮(zhèn)靜作用，但是S對(duì)映體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸作用

。反應(yīng)停?如反應(yīng)停的R體有鎮(zhèn)靜作用，但是S對(duì)映體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸155（C）順?lè)串悩?gòu)體順?lè)串悩?gòu)體：物理性質(zhì)不同，化學(xué)性質(zhì)也有差異，生理活性會(huì)不同?？赡苁巧砘钚詮?qiáng)度不同，也可能是類型不同。辛辣甜有毒無(wú)毒治療貧血的藥物──富馬酸亞鐵（富馬鐵）就是反-丁烯二酸鐵。（C）順?lè)串悩?gòu)體順?lè)串悩?gòu)體：物理性質(zhì)不同，化學(xué)性質(zhì)也有差異，156異構(gòu)體的作用差異分析分子藥物學(xué)的研究：藥物中某些基團(tuán)間的距離對(duì)藥物受體（生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)都具有一定的立體形象）之間的最佳作用能產(chǎn)生特殊的影響。

異構(gòu)體的作用差異分析分子藥物學(xué)的研究：藥物中某些基團(tuán)間的距離157?

同系物的碳原子數(shù)：烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锇赐滴锵啾?，碳原子?shù)愈多，則毒性愈大。?直鏈飽和烴類隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)。但達(dá)到9個(gè)碳原子之后，卻又隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用反而減弱。C、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小?同系物的碳原子數(shù)：烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锇赐滴锵啾龋?58由于這類非電解化合物伴隨碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，水溶性相應(yīng)減小，即脂水分配系數(shù)增大。極親脂性化合物，由于不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，其在機(jī)體內(nèi)易被阻滯于脂肪組織中，反而不易穿透生物膜到達(dá)靶器官。

同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響由于這類非電解化合物伴隨碳原子數(shù)增加而脂溶性增大，水溶性相應(yīng)159?毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能與不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物有關(guān)

D、分子飽和度?

外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物如營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)類似，即可通過(guò)這些特異的載體系統(tǒng)吸收E、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小?毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能與不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物有160?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義（3）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系通過(guò)比較，預(yù)測(cè)新化學(xué)物同系物生物活性推測(cè)化學(xué)物的毒作用機(jī)理按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個(gè)重要分支?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義（3）化學(xué)161溶解度電離度揮發(fā)度分散度純度等2.理化性質(zhì)均與其毒性或毒作用大小有關(guān)溶解度2.理化性質(zhì)均與其毒性或毒作用大小有關(guān)162?脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。?一種化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化學(xué)物的親脂性或親水性（疏脂性）。?化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化學(xué)物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄（1）溶解度?脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率163?有毒化學(xué)物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大：As2S3溶解度較As2O3小3萬(wàn)倍，其毒性亦??；

?影響毒作用部位，某些有害氣體由于水溶性不同，其作用部位與速度不同：刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。

?脂溶性物質(zhì)易在脂肪中蓄積：如DDT和神經(jīng)毒性（四乙基鉛和甲基汞）。（1）溶解度?有毒化學(xué)物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大：A164分散度：是指物質(zhì)被分散的程度，即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越?。?）分散度?影響進(jìn)入呼吸道的深度：分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。?大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留?5μm以下的顆粒可到達(dá)呼吸道深部?小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出?小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁分散度：是指物質(zhì)被分散的程度，即顆粒越小分散度越大，反之，顆165?影響溶解度：一般來(lái)說(shuō)顆粒越大，越難溶解?影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性也越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵（鋅塵和銅塵）則無(wú)此作用。（2）分散度?影響溶解度：一般來(lái)說(shuō)顆粒越大，越難溶解（2）分散度166?

常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性相差較大。（3）揮發(fā)性

?如苯與苯乙烯的半數(shù)致死濃度LC50值均為45mg/L，即其絕對(duì)毒性相同；?但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實(shí)際上比苯的危害性則低得多。?常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼167?在密閉，長(zhǎng)期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。（4）比重?在密閉，長(zhǎng)期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)168煙霧殺手火災(zāi)中被煙熏嗆死的，多于燒死的4倍至5倍。1995年唐山林西百貨大樓正在裝修時(shí)發(fā)生火災(zāi)，死亡83人，許多人被