輔助生殖技術中的黃體支持課件

輔助生殖技術中的

黃體支持南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院生殖醫(yī)學國家重點實驗室臨床生殖醫(yī)學中心冒韻東輔助生殖技術中的

黃體支持南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/2血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml2血清中的孕酮水平排卵前1ng/ml3小黃體細胞（卵泡膜黃體細胞）

孕酮雄烯二酮睪酮大黃體細胞（顆粒黃體細胞）

孕酮雌激素3小黃體細胞大黃體細胞4

自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良黃體功能缺陷其它各種臨床問題高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)消瘦精神壓力過度運動發(fā)生率約8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

4自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良5ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減少幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足5ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期6正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡

黃體生成因子

人絨毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小劑量雌激素

溶黃體因子前列腺素催產(chǎn)素大劑量雌激素6正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡黃體7Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”227Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”228在刺激周期黃體期的孕酮水平

Macklonetal,20068在刺激周期黃體期的孕酮水平Mackloneta9Cochrane:2011,ART&黃體支持9Cochrane:2011,ART&黃體支持10Cochrane:2011,ART&黃體支持10Cochrane:2011,ART&黃體支持11黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型11黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮12針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導致的急性嗜伊紅細胞型肺炎12針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切13陰道應用黃體酮無肝首過效應減少副反應子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效13陰道應用黃體酮無肝首過效應14陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時

陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（8%)90mg，每天1次。微?；型苿?00mg，每天3次。14陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettie15肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.15肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutski16陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微?；疨，200-300mg/d黃體酮油劑，100mg/d16陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyet17肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血漿濃度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微粒化黃體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮100mg200mg300mg最高血濃度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時17肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達18對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便依從性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右?？梢院痛萍に睾?或HCG聯(lián)用；但是有數(shù)個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（達芙通）18對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便地屈孕酮（達芙通）19口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮19口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮20達芙通治療流產(chǎn)的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥20達芙通治療流產(chǎn)的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言21達芙通治療流產(chǎn)的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細胞因子類型不同分為兩個亞群Thl/Th2：作用不同的細胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡Th1:參與細胞介導免疫、巨噬細胞活化、NK細胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介導體液免疫反應(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)21達芙通治療流產(chǎn)的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（T22達芙通治療流產(chǎn)的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，導致流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生Th2型細胞因子：抑制Thl型細胞因子介導的免疫應答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細胞因子是Th2型細胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化22達芙通治療流產(chǎn)的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑

在復發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中Th1反應性增加23Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復發(fā)性自然流產(chǎn)n=26試管受精失敗但沒有反復自然流產(chǎn)的病史n=14Th1/Th2細胞因子比率在復發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中23Kwak-Ki24達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子24達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF達芙通治療流產(chǎn)的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細胞(%)501225501000dose-dependent達芙通治療流產(chǎn)的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szeke達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵Prog連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&達芙通治療流產(chǎn)的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)DHD—NO—增加胎兒-胎盤血流達芙通治療流產(chǎn)的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO達芙通治療流產(chǎn)的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細胞因子(損傷性細胞因子)超過Th2細胞因子(保護性細胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療流產(chǎn)的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產(chǎn):100名孕婦均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達芙通40

mg/day，93例妊娠成功流產(chǎn)率7%阻止出血血管重建作用血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術)地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降15.9%達芙通治療流產(chǎn)的機理

-治療絨毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產(chǎn):100名孕婦達芙通治療流31Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途徑比較31Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給32Cochrane:2011,ART&黃體支持32Cochrane:2011,ART&黃體支持33Cochrane:2011,ART&黃體支持33Cochrane:2011,ART&黃體支持34地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）34地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RC353536地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）亞組分組方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.36地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RC3737江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達芙通20mg安琪坦300mg+達芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎數(shù)1.8±0.41.8±0.4NS種植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期數(shù)17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流產(chǎn)周期數(shù)104

流產(chǎn)率(%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-41

有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更有效。每3天給2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黃體支持組的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人絨毛膜促性腺激素HCG41有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更42Cochrane:2011,ART&黃體支持42Cochrane:2011,ART&黃體支持43孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流產(chǎn)率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮優(yōu)孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持43孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.0444雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血E2高于100pg/L者。補充E2有明顯的改善。應用劑量可以在黃體期補充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

44雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中45Cochrane:2011,ART&黃體支持45Cochrane:2011,ART&黃體支持46Cochrane:2011,ART&黃體支持46Cochrane:2011,ART&黃體支持47孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流產(chǎn)率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持47孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率OR48P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011，RCT，F(xiàn)&S）Group1：2mgmicronizedE2,(Estrofem;NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）

Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.48P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011494950505151525253IVF黃體支持的開始時間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率黃體支持開始于取卵后6天，比較取卵后3天，降低

24%的妊娠率黃體支持開始于取卵日還是移植日(D3)，其臨床指標無差異Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,200353IVF黃體支持的開始時間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊54IVF黃體支持停止的時間Stovall等188個IVF和GIFT周期，在停經(jīng)4周時測定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，這些婦女的血清孕酮值會持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持組。Stelling等評估了1322個HCG陽性的IVF和GIFT周期，其中1056個周期在HCG陽性后持續(xù)使用黃體酮，另外266個周期在HCG測定陽性后停止使用，兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產(chǎn)率、和異位妊娠率等方面無差異。Anderson等證實孕早期延長黃體酮支持的時間對流產(chǎn)率和分娩率無影響。在HCG陽性日停用黃體酮是安全的。54IVF黃體支持停止的時間Stovall等188個IVF55Cochrane:2011,ART&黃體支持55Cochrane:2011,ART&黃體支持56Cochrane:2011,ART&黃體支持56Cochrane:2011,ART&黃體支持57Cochrane:2011,ART&黃體支持57Cochrane:2011,ART&黃體支持58GnRH-A周期采用GnRH-a觸發(fā)排卵在GnRH-A周期可以采用GnRH-a觸發(fā)排卵。GnRH-a置換GnRH-A在垂體的受體結(jié)合，觸發(fā)LH和FSH峰值，有效促進排卵和卵母細胞的成熟。減少OHSS的發(fā)生（LH半衰期20min，HCG33hr)。獲得的M-II卵增多。但是妊娠率增加，流產(chǎn)率也增加。58GnRH-A周期采用GnRH-a觸發(fā)排卵在GnRH-59為什么？GnRH-a所激發(fā)的LH峰持續(xù)時間短在黃體中期注射GnRH-a可引起溶黃體作用，月經(jīng)提前內(nèi)源性或外源性的HCG可預防GnRH–a誘導的溶黃體

Humaidan，HRU，2011CasperandYen,Science.1979Casperetal,Contraception.198059為什么？GnRH-a所激發(fā)的LH峰持續(xù)時間短60Humaidan，HRU，2011Total：24-36h60Humaidan，HRU，2011Total：24-3661持續(xù)妊娠率分娩率61持續(xù)妊娠率分娩率62新鮮周期62新鮮周期63供卵周期排除妊娠63供卵周期64hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidanetal.2006HCG補救GnRH-A周期GnRH-a觸發(fā)排卵的溶黃體作用64hCGhCG4h020hHumaidanetal.結(jié)論ART時幾乎所有患者都存在黃體功能不足，應予以黃體支持現(xiàn)有的各種黃體酮、各種用藥途徑行黃體支持均有效，各有特點黃體酮在黃體支持方面的作用與hCG類似，但OHSS及多胎風險明顯低黃體支持時加用雌二醇可能有益，但應注意OHSS風險黃體支持自取卵日至移植日開始，如孕，ET后14日確認妊娠至孕10-12周停用均可，測孕酮有指導作用GnRH拮抗劑方案，加少量hCG有益65結(jié)論ART時幾乎所有患者都存在黃體功能不足，應予以黃體支持666謝謝！66謝謝！輔助生殖技術中的

黃體支持南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院生殖醫(yī)學國家重點實驗室臨床生殖醫(yī)學中心冒韻東輔助生殖技術中的

黃體支持南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/68血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml2血清中的孕酮水平排卵前1ng/ml69小黃體細胞（卵泡膜黃體細胞）

孕酮雄烯二酮睪酮大黃體細胞（顆粒黃體細胞）

孕酮雌激素3小黃體細胞大黃體細胞70

自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良黃體功能缺陷其它各種臨床問題高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)消瘦精神壓力過度運動發(fā)生率約8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

4自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良71ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時間ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減少幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足5ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期72正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡

黃體生成因子

人絨毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小劑量雌激素

溶黃體因子前列腺素催產(chǎn)素大劑量雌激素6正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡黃體73Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”227Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”2274在刺激周期黃體期的孕酮水平

Macklonetal,20068在刺激周期黃體期的孕酮水平Mackloneta75Cochrane:2011,ART&黃體支持9Cochrane:2011,ART&黃體支持76Cochrane:2011,ART&黃體支持10Cochrane:2011,ART&黃體支持77黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型11黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮78針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導致的急性嗜伊紅細胞型肺炎12針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切79陰道應用黃體酮無肝首過效應減少副反應子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效13陰道應用黃體酮無肝首過效應80陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時

陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（8%)90mg，每天1次。微?；型苿?00mg，每天3次。14陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettie81肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.15肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutski82陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微?；疨，200-300mg/d黃體酮油劑，100mg/d16陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyet83肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血漿濃度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微?；S體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮100mg200mg300mg最高血濃度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時17肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內(nèi)濃度達84對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便依從性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右?？梢院痛萍に睾?或HCG聯(lián)用；但是有數(shù)個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（達芙通）18對垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便地屈孕酮（達芙通）85口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮19口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮86達芙通治療流產(chǎn)的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥20達芙通治療流產(chǎn)的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言87達芙通治療流產(chǎn)的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細胞因子類型不同分為兩個亞群Thl/Th2：作用不同的細胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡Th1:參與細胞介導免疫、巨噬細胞活化、NK細胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介導體液免疫反應(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)21達芙通治療流產(chǎn)的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（T88達芙通治療流產(chǎn)的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，導致流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生Th2型細胞因子：抑制Thl型細胞因子介導的免疫應答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細胞因子是Th2型細胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化22達芙通治療流產(chǎn)的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑

在復發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中Th1反應性增加89Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復發(fā)性自然流產(chǎn)n=26試管受精失敗但沒有反復自然流產(chǎn)的病史n=14Th1/Th2細胞因子比率在復發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中23Kwak-Ki90達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子24達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF達芙通治療流產(chǎn)的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細胞(%)501225501000dose-dependent達芙通治療流產(chǎn)的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szeke達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

達芙通治療流產(chǎn)的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵Prog連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&達芙通治療流產(chǎn)的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)DHD—NO—增加胎兒-胎盤血流達芙通治療流產(chǎn)的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO達芙通治療流產(chǎn)的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細胞因子(損傷性細胞因子)超過Th2細胞因子(保護性細胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療流產(chǎn)的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產(chǎn):100名孕婦均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達芙通40

mg/day，93例妊娠成功流產(chǎn)率7%阻止出血血管重建作用血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術)地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降15.9%達芙通治療流產(chǎn)的機理

-治療絨毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產(chǎn):100名孕婦達芙通治療流97Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途徑比較31Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給98Cochrane:2011,ART&黃體支持32Cochrane:2011,ART&黃體支持99Cochrane:2011,ART&黃體支持33Cochrane:2011,ART&黃體支持100地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）34地屈孕酮/黃體酮凝膠/微粒化黃體酮比較

（2011，RC10135102地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）亞組分組方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.36地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RC10337江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達芙通20mg安琪坦300mg+達芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎數(shù)1.8±0.41.8±0.4NS種植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期數(shù)17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流產(chǎn)周期數(shù)104

流產(chǎn)率(%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-107

有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更有效。每3天給2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黃體支持組的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人絨毛膜促性腺激素HCG41有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更108Cochrane:2011,ART&黃體支持42Cochrane:2011,ART&黃體支持109孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流產(chǎn)率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮優(yōu)孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持43孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04110雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血E2高于100pg/L者。補充E2有明顯的改善。應用劑量可以在黃體期補充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

44雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中111Cochrane:2011,ART&黃體支持45Cochrane:2011,ART&黃體支持112Cochrane:2011,ART&黃體支持46Cochrane:2011,ART&黃體支持113孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流產(chǎn)率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持