糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用基礎(chǔ)段杰

1內(nèi)容提要糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的藥理作用2AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)3糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。4下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis,

HPA

軸)5

6GCs的服用時間夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產(chǎn)生8時的高峰每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規(guī)律,長期用藥損害HPA軸7代謝過程糖皮質(zhì)激素類藥物的消除主要在肝臟，最后代謝產(chǎn)物自尿中排出。通過糞便和膽汁的排泄很少8化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系1、共同的結(jié)構(gòu)特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。9O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O

C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：10內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化11內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素特點正常成人每日分泌量20mg，應(yīng)激狀態(tài)下≥100mg與血漿蛋白結(jié)合較多達90%，其中80%與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合、10%與血漿白蛋白結(jié)合，游離型較少在血漿和組織中的半衰期較短，僅為60-90min12外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性013外源性糖皮質(zhì)激素的特點與血漿CBG結(jié)合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。14藥物名稱抗炎強度（糖代謝比值）水鹽代謝比值（水鈉潴留強度）等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=18-36h)潑尼松40.65潑尼松龍40.65甲潑尼龍50.54長效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用15激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)短效可的松0.58-12氫化可的松1.68-12中效潑尼松2.6-318-36潑尼松龍2-418-36甲潑尼龍2-318-36長效地塞米松3-636-54倍他米松3-636-54

糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)

16皮質(zhì)激素對HPA軸抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化可的松11.25–1.50潑尼松41.25–1.50潑尼松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥潑尼松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.2891718生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝，維持機體自身穩(wěn)定超生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用替代療法適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。19糖皮質(zhì)激素的允許作用兒茶酚胺類、性激素、甲狀腺激素等。20生理作用

1、糖代謝

2、蛋白質(zhì)代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響

5、對血細胞生成與破壞的影響

6、對血管反應(yīng)的影響

7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用211、糖代謝

Glucosemetabolism①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，

從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。禁忌癥：嚴重糖尿病不良反應(yīng)：加重、誘發(fā)糖尿病222、蛋白質(zhì)代謝（proteinmetabolism）

促進蛋白質(zhì)分解；

大劑量皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。233、脂肪代謝（fatmetabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。

不良反應(yīng)：脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。胰島素分泌↑→促進脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感244、水和電解質(zhì)代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質(zhì)激素也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質(zhì)激素排鈣增加，可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。不良反應(yīng)：潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒不良反應(yīng)：骨質(zhì)疏松25其他5.對血細胞生成與破壞的影響：

增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6、對血管反應(yīng)的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：

環(huán)境中一切有害刺激，作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應(yīng)上述種種有害刺激，都稱為應(yīng)激反應(yīng)。在這一反應(yīng)中，各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)。increaseresistancetostress26

藥理作用

1：抗炎作用2：免疫抑制作用3：抗毒素作用：4：抗休克作用5：對血細胞及造血系統(tǒng)的作用6：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用7：對消化系統(tǒng)的作用27對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用在各種急性炎癥的早期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬等反應(yīng)，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀

；在炎癥后期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥但必須注意，炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合

1、抗炎作用28磷脂花生四烯酸磷脂酶A2脂氧化酶 環(huán)氧化酶白三烯 前列腺素

NSAID’sCOXICOXII保護性PG致炎癥PGGCS糖皮質(zhì)激素是最強的抗炎癥藥物29①巨嗜細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；②加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴球↓人淋巴細胞移行至組織→血中淋巴球↓；③治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；⑤消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。抗過敏作用機制

免疫反應(yīng)可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等，GC可減少過敏物的釋放。2.免疫抑制作用與抗過敏作用30

抗毒作用：提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性?？剐菘耍嚎寡住⒚庖咭种啤⒖苟咀饔玫木C合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：

①擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;②抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴管，改善微循環(huán);③穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮）3.抗毒抗休克作用31

退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

三增加：紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，凝血時間加快；提高中性白細胞數(shù)量（但其功能下降）；

三減少：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸嗜堿性粒細胞數(shù)量減少4.其他作用32中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性；可誘發(fā)精神失常。（精神病、癲癇患者慎用）消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松33

臨床應(yīng)用

1、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥:替代療法

2、嚴重感染或炎癥3.過敏性疾病和自身免疫性疾病4.抗休克:①早短大,②輔助

5、血液病:1)溶血性貧血,血小板減少,粒細胞減少,再障。

2)急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤6、治療器官移植排異反應(yīng)，與其它免疫抑制劑合用。34激素臨床應(yīng)用原則--感染性疾病適應(yīng)癥：對重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下（如流行性腦脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、長期使用糖皮質(zhì)激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用。感染性休克患者不主張大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可給予氫化可的松3～5mg?kg-1?d-1或甲潑尼龍2～3mg?kg-1?d-1，分2～3次給予，療程3～5天。35小結(jié)中效激素用于抗炎治療和免疫抑制，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合具有生理活性的是：氫化可的松沒有生理活性，是無活性代謝物的是：可的松兩者之間的關(guān)系是：在代謝中相互轉(zhuǎn)化發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是：肝臟36內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素：

氫化可的松vs可的松37具有生理活性的是：潑尼松龍（強的松龍）沒有生理活性，是無活性代謝物的是：潑尼松（強的松）兩者之間的關(guān)系是：在代謝中相互轉(zhuǎn)化發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是：肝臟潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松)藥代動力學(xué)：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學(xué)：作用完全相同，可等劑量交換使用38GCs的ADR的預(yù)防與監(jiān)測應(yīng)用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應(yīng)應(yīng)用藥理劑量時，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。采用預(yù)防GCs副作用的措施：補鉀、補鈣、護胃、合理膳食等注意監(jiān)測GCs的不良反應(yīng)：血糖、血壓、電解質(zhì)、情緒改變、消化道潰瘍、青光眼、白內(nèi)障等注意GCs與其他藥物的相互作用：不良反應(yīng)的疊加、酶代謝39GCs與其他藥物的相互作用主要考慮以下相關(guān)因素：不良反應(yīng)的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素致高眼壓藥物：阿托品酶代謝影響苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當(dāng)增加劑量紅霉素、克拉霉素、口服避孕藥等肝酶抑制劑可減慢皮質(zhì)激素代謝，同用時應(yīng)適當(dāng)減少劑量40糖皮質(zhì)激素減量方法----避免停藥綜合征原則：一般應(yīng)遵循“先快后慢”“先大后小”避免撤藥綜合癥：長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。41盡量避免使用糖皮質(zhì)激素的情況1.對糖皮質(zhì)激素類藥物過敏；2.嚴重精神病史；3.癲癇；4.活動性消化性潰瘍；5.新近胃腸吻合術(shù)后；6.骨折；7.創(chuàng)傷修復(fù)期；8.單純皰疹性角、結(jié)膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍；9.嚴重高血壓；10.嚴重糖尿??；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活動性肺結(jié)核；13.較嚴重的骨質(zhì)疏松；14.妊娠初期及產(chǎn)褥期；15.尋常型銀屑病。但是，若有必須用糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果合并上述情況，可在積極治療原發(fā)疾病、嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時，慎重使用糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則42藥物治療相關(guān)影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質(zhì)激素作用對HPA軸抑制作用小具有較強的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長期使用×潑尼松龍中等(4)較弱可長期使用√甲強龍中等(5)較弱可長期使用√長效地塞米松強效(20-30)最強不能長期使用√倍他米松強效(25-30)最強不能長期使用√合理選擇藥物43中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲強龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合44給藥劑量長期服用維持劑量：強的松>2.5~15mg/d小劑量：強的松＜0.5mg·kg-1·d-1

中劑量：強的松0.51.0mg·kg-1·d-1大劑量：強的松＞1.0mg·kg-1·d-1沖擊劑量：甲強龍7.5~30mg·kg-1·d-145呼吸科常用吸入型糖皮質(zhì)激素的每天劑量（μg）藥物低劑量中劑量高劑量二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000～2000布地奈德200～400400～800>800～1600丙酸氟替卡松100～250250～500>500～1000環(huán)索奈德80～160160～320>320～128046