達(dá)芙通在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用課件

地屈孕酮在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用紹興市人民醫(yī)院婦科孟曉華1主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法

2妊娠是一種同種移植3復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因免疫因素：藥物遺傳因素：產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢和診斷內(nèi)分泌因素：藥物解剖因素：手術(shù)感染因素：藥物其它因素：其他5主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法6孕激素對(duì)妊娠重要性的作用環(huán)節(jié)子宮內(nèi)膜為植入而做準(zhǔn)備（分泌的變化）子宮內(nèi)膜蛻膜化子宮平滑肌弛緩調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫從Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)換合成孕酮誘導(dǎo)阻斷因子(PIBF)7主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法8孕激素各不相同+有效–無效±不確定/模棱兩可equivocal*標(biāo)準(zhǔn)劑量性質(zhì)地屈孕酮孕酮睪酮和19去甲睪酮衍生物孕酮衍生物抑制排卵–*+++雌激素的–±+–雄激素的––++胎兒男性化––++子宮組織松弛++–±腎上腺萎縮––++發(fā)熱–+++凝血––++血脂––+–10地屈孕酮和黃體酮比較OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮黃體酮SchindleretalMaturitas46,Suppl.1,87,200312地屈孕酮和黃體酮比較黃體酮針劑：最有效的給藥方式，血液濃度穩(wěn)定；價(jià)格便宜。注射局部過敏、局部硬結(jié)、嚴(yán)重者發(fā)生感染、需要每日注射。黃體酮軟膠囊：口服使用方便。肝臟的“首過效應(yīng)”，生物利用率僅10%，必須大量的服用，副作用較大，耐受性較差；作用不穩(wěn)定，種植率和妊娠率均低。黃體酮陰道栓劑：微?；苿┛沙霈F(xiàn)陰道排液現(xiàn)象或脫出，發(fā)生率10.5%。有出血者、陰道炎、宮頸炎不能用。陰道用藥可能直接刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1），該因子可使胚胎著床延遲。

14地屈孕酮和黃體酮比較地屈孕酮：口服低劑量生效；吸收快且完全,生物利用度高；單純的孕激素作用（沒有雌激素、雄激素和鹽皮質(zhì)激素的活性，不會(huì)生成有雌激素或雄激素活性的代謝物）；對(duì)肝臟無影響；不導(dǎo)致嗜睡；服用方便，患者依從性好。15主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法16地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制補(bǔ)充黃體功能不足鎮(zhèn)靜子宮平滑肌，使子宮平滑肌松弛促發(fā)PIBF誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成，增加子宮&胎兒-胎盤血流17

地屈孕酮能誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)的產(chǎn)生

PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵

PIBF，ProgesteroneInducedBlockingFactor

18妊娠期淋巴細(xì)胞表面P-受體Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.dNK激活dNKPR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白質(zhì))滋養(yǎng)層蛻膜細(xì)胞20孕酮PIBFTh2正常妊娠孕酮誘導(dǎo)的封閉因子（PIBF）是聯(lián)系

內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁孕酮PIBFTh1流產(chǎn)Ru486孕酮PIBF+PIBF抗體Th1流產(chǎn)J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.21地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn)ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組15mg/kg達(dá)芙通?應(yīng)激組50mg/kg達(dá)芙通?應(yīng)激組200mg/kg達(dá)芙通?**p<0,05*23血漿PIBF(ng/ml)對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060*地屈孕酮上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBF水平240369對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組%TNF-α

細(xì)胞*******7.59.510.5妊娠天數(shù)**0246%IL-4

細(xì)胞*****

****地屈孕酮降調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)的Th1

升調(diào)Th2細(xì)胞因子水平

7.59.510.5妊娠天數(shù)26地屈孕酮對(duì)Th1細(xì)胞因子水平的影響Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.PHAPHA+黃體酮PHA+地屈孕酮地屈孕酮

濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)27地屈孕酮對(duì)Th2細(xì)胞因子水平的影響IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.地屈孕酮

濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黃體酮分裂素+地屈孕酮28一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管增加子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)30地屈孕酮對(duì)NO合成的影響Simoncini

等的研究.評(píng)價(jià)地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的影響20α雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產(chǎn)物DHD,促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成.SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-4231主要內(nèi)容復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的使用方法32地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性約旦一項(xiàng)研究方法：前瞻性的隨機(jī)、對(duì)照研究孕婦(＜35歲)：與同一配偶有過至少3次連續(xù)發(fā)生的流產(chǎn)史僅納入不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女

El-Zibdeh200533地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性治療：納入婦女被隨機(jī)分為:–口服地屈孕酮

10mgb.i.d.–肌肉注射的人絨毛膜促性腺激素(hCG)

5000IU每4天–除支持護(hù)理外無其他的治療根據(jù)一周內(nèi)就診的日期數(shù)進(jìn)行隨機(jī)分組一旦確認(rèn)妊娠，就盡早開始治療并持續(xù)至妊娠第12周所有的婦女都接受標(biāo)準(zhǔn)的支持護(hù)理：復(fù)合維生素和建議臥床休息El-Zibdeh200534地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性治療：180名婦女:–82名接受地屈孕酮治療–50名接受人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療–48名未接受除支持護(hù)理以外的治療(對(duì)照組)大多數(shù)婦女(＞90%)接受了7或8周的治療El-Zibdeh200535El-Zibdeh2005人口學(xué)特征地屈孕酮（n=82）人絨毛膜促性腺激素（n=50）未治療的對(duì)照組（n=48）年齡變化范圍（n）20-24歲18131025-29歲30182330-34歲341915先前的流產(chǎn)次數(shù)（n）34328284301614≥5966平均值地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性人口學(xué)特征36地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性13.4%11/8218.0%9/5029.2%14/4837El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人絨毛膜促性腺激素（n=41）未治療的對(duì)照組（n=34）P值子癇前癥5(7%)2(4.8%)2(5.8%)NS宮內(nèi)發(fā)育遲緩3(4.2%)2(4.8%)3(8.8%)NS產(chǎn)前出血4(5.6%)4(9.7%)3(8.8%)NS早產(chǎn)5(7.0%)4(9.7%)3(8.8%)NS先天性異常2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NSt檢驗(yàn)地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性產(chǎn)科并發(fā)癥38El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人絨毛膜促性腺激素（n=41）未治療的對(duì)照組（n=34）P值胎兒窘迫3(4.2%)2(4.8%)2(5.8%)NS剖腹產(chǎn)10(14%)7(17%)6(15%)NS產(chǎn)后出血2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NS圍產(chǎn)期死亡2(2.8%)2(4.8%)1(2.9%)NSt檢驗(yàn)地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性分娩特征39地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性結(jié)論：地屈孕酮降低有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的婦女自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率地屈孕酮耐受性良好，并對(duì)分娩或妊娠結(jié)局沒有不良影響El-Zibdeh200540地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性自1977年以來報(bào)道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-LuftA）方法：通過隨訪孕期使用地屈孕酮的母親，系統(tǒng)性的收集關(guān)于先天缺陷的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)收集的時(shí)間段:1977-2005年數(shù)據(jù)來源:–醫(yī)務(wù)人員的報(bào)告，自愿報(bào)告系統(tǒng)的報(bào)告–臨床研究–通過Medline?,Embase?andReactions?進(jìn)行搜索，根據(jù)制藥質(zhì)量體系（ICH）臨床安全數(shù)據(jù)管理指南:E2A（速報(bào)制度的定義和標(biāo)準(zhǔn)）和E2C（已上市藥品的周期性安全數(shù)據(jù)更新報(bào)告）進(jìn)行處理41地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性1977年以來報(bào)道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-LuftA）藥物接觸記錄1977-2005年間大約38,000,000名用地屈孕酮治療的婦女超過10,000,000名孕婦使用，胎兒在子宮內(nèi)有地屈孕酮接觸史42地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性1977年以來報(bào)道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-LuftA）結(jié)果28例報(bào)道有先天缺陷–19例畸形：骨骼系統(tǒng)（4），神經(jīng)管畸形（2），多種缺陷（4），心臟，面部裂，眼睛（2），腸胃系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)的畸形（3）–4例異常：近視/弱視/折射障礙，聽覺障礙，卵巢囊腫，非免疫性水腫–3例女性男性化：雌雄同體，陰蒂增大（2）–1例胚胎腫瘤：腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤–1例行為偏差：邊緣性人格障礙使用地屈孕酮治療的最常見適應(yīng)癥為：先兆流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)其中79%的患者使用地屈孕酮是在懷孕的前三個(gè)月43地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性1977年